Jurnal Review

Spesifikasi dan Ekspresi dari CIITA,

Master Pengatur dari Gen MHC Kelas II

Disusun Oleh:
Nama

: 1. Mia Riska Rahmawati (PO.71.39.0.14.065)

Kelas
Kelompok
Sub Kelompok

2. Nely Elliana
(PO.71.39.0.14.067)
3. Nuraini Putri Hamdan (PO.71.39.0.14.069)
4. Repin Triana
(PO.71.39.0.14.071)
: Reguler II B
: Genap
:4

Dosen Pembimbing

: Dr. Sonlimar Mangunsong., Apt, M.Kes

JURUSAN FARMASI
POLITEKNIK KESEHATAN PALEMBANG
2016
European. Journal. Immunology. 2004.34:15131525
Mini-review:
Specificity and expression of CIITA, the master regulator of MHC class II genes

(Spesifikasi dan ekspresi dari CIITA, master pengatur dari gen MHC kelas II)
Salom e LeibundGut-Landmann1, Jean-Marc Waldburger1, Michal Krawczyk1, Luc A. Otten2, TobiasSuter3,
Adriano Fontana3, Hans Acha-Orbea2 and Walter Reith1
1

Department of Pathology, University of Geneva Medical School, Geneva, Switzerland

Department of Biochemistry, Faculty of Biology and Medicine, University of Lausanne, Epalinges, Switzerland

Section of Clinical Immunology, University Hospital, Zrich, Switzerland

Kelas II transaktivator (CIITA) telah disebut sebagai "faktor kontrol master" untuk ekspresi kelas
II (MHC II) dari gen MHC. Pertama, melalui penelitian ekstensif, gen sasaran utama dari CIITA tetap
terlibat dalam penyajian peptida antigenik oleh molekul MHC II. Meskipun diduga gen target lainnya
ada, namun kontribusi dari CIITA untuk ekspresinya tetap tidak langsung dan relatif kecil.
Kedua, parameter paling penting yang mendikte ekspresi MHC II adalah pola ekspresi CIITA pada gen
penyandian (MHC2TA). Sebagian besar sinyal yang mengaktifkan ekspresi MHC II dibawah situasi
fisiologis dan patologis, berkumpul di satu atau lebih dari tiga promotor alternatif yang mendorong
transkripsi gen MHC2TA. Singkatnya, sehubungan dengan kekhususan dan mengontrol pola dari
ekspresi, CIITA adalah faktor transkripsi yang paling penting, panjang merentang dan tunggal untuk
regulasi gen yang diperlukan untuk MHCII-pembatasan antigen-presentasi.
1. Perkenalan
MHC kelas II (MHCII) sebagai molekul yang memainkan peran penting dalam induksi dan
regulasi respon imun adaptif patogen. Mereka juga pusat pemeliharaan diri toleransi dan melanggar
toleransi ini selama inisiasi dan pengembangan autoimun penyakit. Molekul MHCII ditampilkan di
permukaan APC mana mereka hadir peptida ke TCR dari CD4 + sel T. Hal ini memicu aktivasi dan
proliferasi sel T dan dengan demikian memunculkan respon imun diarahkan terhadap antigen dari mana
peptida MHCII-terikat berasal. Molekul MHCII juga penting untuk seleksi dan pematangan CD4 + sel T
dalam timus. Temuan positif yang menjamin kelangsungan hidup sel T yang membawa TCR mampu
mengenali molekul MHC, didorong oleh MHCII+ timus kortikal sel epitel (CTEC). Di sisi lain,
penghapusan sel T autoreaktif oleh seleksi negatif didorong oleh MHCII+ thymus DC dan / atau epitel
timus medula sel (MTEC).
Ekspresi konstitutif molekul MHCII sebagian besar dibatasi untuk APC, yaitu sel dendritik, sel B
dan makrofag. Selain itu, sel-sel epitel thymus (TEC) dan sel manusia T diaktifkan untuk MHCII. Pada
banyak jenis sel MHCII, ekspresinya dapat diinduksi oleh berbagai rangsangan jauh yang paling ampuh
dari IFN- . Kedua konstitutif dan induksi MHCII ekspresi dapat lebih dipengaruhi oleh sinyal tambahan.
Ekspresi konstitutif dalam sel B dan sel dendritik adalah untuk misalnya diatur sebagai fungsi dari tahap

perkembangan dan dapat dipengaruhi oleh berbagai sitokin. IFN - ekspresi induksi juga dapat dihambat
oleh berbagai rangsangan seperti TGF-g, IFN- dan IL-4.
Ekspresi MHCII diatur terutama pada tingkat transkripsi. Promotor MHCII dan terkait gen yang
ditandai dengan kehadirannya dijaga. Urutan elemen disebut sebagai W (atau S), X, X2 dan kotak Y
(Gambar. 1). Kotak X terikat oleh RFX (peraturan faktor X), sebuah kompleks trimerik terdiri dari
RFX5 (anggota dari keluarga RFX protein DNA-binding), RFXANK (Juga disebut RFX-B) dan
RFXAP. Kotak X2 diakui oleh X2BP, sebuah kompleks yang mencakup CREB. Akhirnya, trimerik NFY kompleks, terdiri dari NF-YA, NF-YB dan NF-YC, mengikat kotak Y. Sejumlah protein dapat
mengikat W Boxin vitro, termasuk RFX, namun tidak satupun dari mereka telah secara resmi terbukti
menjadi fungsional yang relevan dalam W yang dapat mengikat protein in vivo.
Semua faktor ini mengikat elemen peraturan tesis dari MHCII promotor diperlukan untuk
ekspresi gen MHCII. Mereka mengikat kooperatif promotor untuk membentuk kompleks nukleoprotein
makromolekul yang sangat stabil disebut sebagai enhanceosome MHCII (Gambar. 1). Enhanceosome
berfungsi sebagai tempat pendaratan untuk kelas II transaktivator (CIITA). CIITA adalah koaktivator
non-DNA yang berfungsi sebagai kontrol master faktor untuk ekspresi MHCII. Komponen
enhanceosome disajikan lebih atau kurang menyebabkan kegagalan untuk memperhitungkan sel dengan
kekhususan atau IFN- dari ekspresi MHCII. Sebaliknya, CIITA menunjukkan sel dengan tipe spesifik,
pola sitokin diinduksi dan diferensiasi ekspresi yang tepat sejajar yang dari gen MHCII (Gambar. 1).
Dengan demikian, MHCII+ sel seperti sel dendritik, sel B, makrofag dan TEC mengekspresikan CIITA.
Selain itu, ekspresi CIITA diatur oleh IFN - di sebagian besar jenis sel lain dan ekspresi induksi ini
diatur oleh berbagai rangsangan lain. Dalam semua situasi ini, telah ditetapkan bahwa memang ekspresi
CIITA yang bertanggung jawab untuk mengemudi aktivasi gen MHCII. Pengaturan dari ekspresi CIITA
terjadi terutama pada tingkat transkripsi dari sel MHCII. Banyak artikel asli telah membahas struktur
dan modus aksi CIITA dan hal ini telah dibahas dalam ulasan baru-baru ini. Di sini kita akan
berkonsentrasi pada kekhususan CIITA, aktivasi ekspresinya dalam jenis sel yang berbeda dan yang
mengehentikan dalam kondisi fisiologis dan patologis.
2. Kekhasan CIITA
MHCII dan gen terkait yang paling penting adalah CIITA. Selain gen pengkodean molekul
MHCII klasik (HLA-DR, -dP dan -DQ), CIITA mengaktifkan ekspresi beberapa penyandian aksesori
gen protein diperlukan untuk MHCII. Pembatasan presentasi antigen, yaitu invarian rantai (Ii), HLADM dan HLA-DO. Hal ini juga berkontribusi, meskipun pada tingkat yang lebih rendah, untuk MHCI
ekspresi klasik dan non-klasik. Ekspresi dari beberapa gen yang terlibat dalam presentasi antigen
demikian dikendalikan baik sepenuhnya atau sebagian oleh CIITA. Ini jelas masih fungsi utama dari
CIITA. Namun, serangkaian tulisan terbaru menunjukkan bahwa CIITA mungkin juga terlibat dalam

fungsi lain di dalam dan di luar sistem kekebalan tubuh (Tabel 1). IL-4, sebuah Th2-jenis sitokin, yang
ditemukan, diregulasi dalam sel Th1 berasal dari CIITA tikus ko. Selain itu, CIITA dilaporkan
dinyatakan dalam -Tipe liar CD4+ T persiapan sel bawah Th1 tetapi tidak kondisi Th2. Akhirnya,
percobaan transfeksi menyarankan bahwa CIITA mungkin menekan IL-4 ekspresi di Sel Th1 dengan
bersaing dengan NF-AT, kunci IL-4 gen faktor transkripsi, untuk mengikat ke koaktivator umum CBP.
Hasil ini menyebabkan model CIITA bisa menjadi faktor Th1 khusus yang berfungsi sebagai represor
untuk IL-4 ekspresi. Namun, penelitian kami sendiri tidak mendukung model ini. Kami menemukan
bahwa endogen ekspresi CIITA tidak diatur secara berbeda selama Th1 dan diferensiasi Th2 dalam sel
tikus T humanor. Selanjutnya, ekspresi ektopik dari CIITA dalam sel T tidak menekan ekspresi IL-4
dalam sel Th2, tapi hasil sebaliknya di Th2 bisa kuat selama aktivasi sel T. Penjelasan untuk perbedaan
antara hasil kami dan studi sebelumnya tetap menjadi bahan perdebatan.
Seperti dengan IL-4 gen, ekspresi FasL itu terbukti meningkat di CIITA tikus ko. Ekspresi dari
CIITA dalam sel T juga ditemukan menyebabkan represi gen FasL. Seperti dalam kasus IL-4 gen, yang
mekanismenya diusulkan untuk melibatkan kompetisi antara CIITA dan NF-AT untuk mengikat CBP.
Kolagen-2 (I) telah dilaporkan ditekan oleh CIITA. Salah satu mekanisme yang diusulkan untuk
ekspresi ini melibatkan penyerapan CBP oleh CIITA. Mekanisme yang sama mungkin juga terlibat
dalam pengaturan penurunan kinase timidin dan gen siklin D1.
Promotor dalam pengulangan terminal panjang (LTR) dari HIV provirus telah menarik perhatian sebagai
target regulasi transkripsi oleh CIITA. Ekspresi CIITA dilaporkan untuk meningkatkan aktivitas
promotor LTR dan replikasi HIV di fibroblast dan baris sel T. Ini berspekulasi untuk menjadi relevan
karena CIITA dinyatakan diaktifkan dalam sel T manusia dan makrofag, keduanya merupakan target
utama dari infeksi HIV. Namun, meskipun TGF-gis dikenal untuk menghambat ekspresi CIITA, itu
bukan merangsang replikasi HIV. Selanjutnya, pada penelitian infeksi lain HIV dan aktivitas LTR yang
ditemukan berkurang CIITA+ di baris sel. Mengingat temuan yang saling bertentangan itu, saat ini tidak
jelas bagaimana CIITA mempengaruhi transkripsi didorong oleh HIV promoter in vivo dalam kondisi
fisiologis.
Baru-baru ini dilaporkan bahwa reseptor semaphorin plexin-A1 dinyatakan berlimpah pada tikus
dewasa DC dan bahwa ungkapan ini tergantung pada CIITA. Pengamatan ini sangat menarik karena
ekspresi plexin-A1 ditemukan untuk meningkatkan kemampuan APC untuk mempromosikan stimulasi
sel T. Mekanisme melalui mana CIITA mendorong ekspresi plexin-A1 tetap jelas. Promotor ofPlxna1,
gen yang Plexin-A1, tidak mengandung karakteristik W-X-X2-Y modul, menunjukkan bahwa CIITA
mungkin direkrut oleh mekanisme yang berbeda dari yang beroperasi pada gen MHCII. Atau, belum
dikecualikan bahwa aktivasi thePlxna1promoter oleh CIITA bisa langsung terjadi. Yang terakhir ini bisa
menjelaskan mengapa Plxna1expression sangat meningkat setelah pematangan sel dendritik.Sedangkan
gen CIITA yang sebenarnya dimatikan selama proses ini.

Sebuah studi microarray terbaru telah membandingkan gen profil ekspresi dari CIITA+ dari garis
sel B dengan CIITA-. Lebih dari 40 gen, yang berekspresi tampaknya dipengaruhi oleh CIITA saat
diidentifikasi dalam studi ini. Gen ini memiliki fungsi beragam, beberapa di antaranya bisa berdampak
pada proses antigen, sinyal intraseluler atau proliferasi sel. Namun, dibandingkan dengan gen MHCII,
perubahan di tingkat ekspresi mereka antara Raji dan RJ2.2.5 yang cukup sederhana. Selain itu, tak satu
pun dari gen ini ditemukan mengandung W X-X2-Y-modul karakteristik dan perekrutan fisik CIITA ke
daerah gen ini belum terbukti. Sehingga masih harus menunjukkan bahwa mereka memang benar dari
CIITA. Untuk menentukan apakah potensi gen target baru CIITA yang relevan in vivo, kita harus
mengujinya dari tikus yang mengekspresikan CIITA dan pada tikus kurang CIITA di jenis sel
didefinisikan (Data tidak dipublikasikan). Tikus mengungkapkan CIITA tidak menampilkan perubahan
yang signifikan dalam ekspresi.
Salah satu gen target baru diduga diuji, sedangkan yang MHCII dan terkait gen yang sangat
diatur dalam organ yang berbeda termasuk hati, paru-paru dan ginjal. Selanjutnya, berbeda dengan
MHCII dan gen terkait, ekspresi gen target baru yang diusulkan, ditemukan untuk menjadi independen
dari CIITA, karena tidak ada pengurangan mereka. Ekspresi diamati pada sel B atau IFN - diinduksi
fibroblas dari tikus yang tidak ada CIITA di sel-sel ini (PIII + IV knockout tikus; Lihat di bawah).
Pentingnya CIITA untuk ekspresi gen target baru diduga demikian tidak jelas in vivo.
Kesimpulannya, MHCII dan gen terkait tetap besar target dikenal CIITA. Ada bukti yang
berkembang bahwa CIITA dapat mempengaruhi ekspresi gen tambahan di jenis sel tertentu dan di
bawah kondisi percobaan tertentu. Namun, tidak jelas apakah gen tersebut memang dari CIITA. Dalam
beberapa kasus CIITA dapat mempengaruhi mereka melalui mekanisme tidak langsung, misalnya
dengan memisahkan faktor lain seperti CBP. Di lain kasus, mekanisme molekuler yang terlibat tetap
tidak diketahui. Akhirnya kedua analisis microarray dan ourin vivoexperiments di transgenik dan
knockout model menunjukkan bahwa kontribusi CIITA untuk ekspresi pada gen ini relatif kecil.
3. Aktivasi ekspresi CIITA
3.1 MHC2TAgene dikendalikan oleh kegiatan promotor diferensial
Ekspresi gen penyandian CIITA (MHC2TA) diawasi oleh empat promotor yang berbeda (pI ke
PIV)(Gambar. 2). Tiga dari promotor ini sangat kekal antara manusia dan tikus (pI, PIII dan PIV).
Namun, PII hanya ditemukan dalam gen manusia. Ini menampilkan hanya aktivitas transkripsi yang
sangat rendah dan signifikansinya masih belum diketahui. Promotor yang berbeda tidak berbagi setiap
urutan homologi dan tidak diatur. Mereka didistribusikan ke (G12 kb) wilayah genomik besar. Setiap
promotor yang mendahului berbeda, pertama ekson yang disambung alternatif untuk ekson hilir
bersama. Hal ini menyebabkan produksi tiga jenis transkrip (Tipe I, tipe III dan tipe IV) yang memiliki
berbagai 5 'ujungnya (Gambar. 2)

Ekson kedua bersama berisi inisiasi terjemahan kodon yang dapat digunakan di semua tiga jenis
transkrip untuk menimbulkan protein asam amino 1106. Namun, yang pertama ekson dari tipe I dan tipe
III transkrip masing-masing berisi tambahan di-frame inisiasi penerjemahan kodon. Pemakaian ini
kodon inisiasi alternatif mengarah pada sintesis isoform protein dari 1207 dan 1130 asam amino,
masing-masing. Tiga isoform CIITA memiliki jelas berat molekul 132 kDa, 124 kDa dan 121 kDa
(Gambar. 2). Ketiga varian protein ada di vivo. Sel tipe-spesifik dan ekspresi termodulasi dari
MHC2TAgene dikendalikan oleh kegiatan diferensial dari tiga promotor. Dengan demikian kontrol
transkripsi canggih dari MHC2TAgene yang menentukan sel tipe-spesifik dan ekspresi diinduksi dari
MHCII gen. Kekhususan theMHC2TApromoters yang awalnya ditentukan dengan memeriksa
penggunaan dan aktivitas mereka di baris sel dan sel primer in vitro. Baru-baru ini, dua strain tikus baru
(PIV dan PIII + IV knockout tikus) memiliki memungkinkan kita untuk mendefinisikan lebih tepatnya
fungsi masing-masing promoterin vivo. Dalam PIV tikus knockout, PIV dihapus tapi transkripsi dari pI
dan PIII tidak terpengaruh [40]. Dalam PIII + IV tikus KO, PIII dan PIV telah dipotong dan hanya pIdriven ekspresi CIITA tetap utuh (tidak dipublikasikan data). Pada bagian berikut, kita akan membahas
pandangan kami saat ini penggunaan diferensial dari promotor CIITA (Gambar. 2).
3.2 penggunaan CIITA antara populasi sel yang berbeda
3.2.1 sel IFN-q-dirangsang
CIITA PIV diinduksi oleh IFN- di sebagian besar jenis sel. Sebuah daerah promotor 300 bp
proksimal cukup untuk respon IFN-. Wilayah ini mengandung elemen GAS, kotak E dan situs IRF-1mengikat, semua tiga dari yang diperlukan untuk induksi di sebagian besar sel jenis. Dua yang pertama
terikat kooperatif oleh STAT-1 dan hulu peraturan faktor-1 (USF-1). STAT-1 diaktifkan dan translokasi
untuk inti oleh IFN- klasik sinyal + transduksi jalan. USF-1 adalah anggota konstitutif dari dasar helixloop-helix / leusin ritsleting keluarga. Itu situs IRF-1- mengikat PIV ditempati oleh IRF-1. Sintesis IRF1 itu sendiri disebabkan oleh IFN-. Hal ini menjelaskan di IRF-1, kinetika tertunda CIITA induksi
dengan IFN-.
PIV KO tikus memperlihatkan pembatalan sangat selektif IFN- diinduksi MHCII ekspresi pada
berbagai sel asal non-hematopoietik, termasuk endotel, epitel, astrosit dan fibroblas. Ini memberikan
bukti formal yang PIV sangat diperlukan untuk IFN- ekspresi MHCII diinduksi di APC nonprofesional. Dalam fibrosarcoma dan sel glioblastoma garis manusia, 5' mengapit urut situasi 5 kb hulu
dari transkripsi situs inisiasi PIII telah dilaporkan untuk memberikan tanggapan IFN-. Relevansi urutan
ini didukung oleh kehadiran Fungsional situs hipersensitif DNase deposisi in vivo.
Wilayah peraturan diduga bertindak sebagai STAT-1-dependent dan IRF-1-independen
penambah. Di kontras dengan temuan ini dalam sel manusia, PIII tidak tampaknya diinduksi oleh IFN-
di astrosit tikus primer atau dalam makrofag tikus. Selain itu, PIII adalah tidak cukup untuk mengemudi

IFN- diinduksi CIITA dan MHCII ekspresi dalam sel non-BM yang diturunkan dari sistem gugur PIV
tikus. sehingga mungkin ada perbedaan spesifik spesies di IFN- respon dari PIII.
3.2.2 Makrofag
Analisis pertama dari penggunaan promotor CIITA di makrofag didasarkan pada pemeriksaan
monosit/baris sel makrofag. IFN-

diinduksi manusia THP-1 sel misalnya ditemukan untuk

mengekspresikan jenis CIITA IV transkrip. Namun, sekarang jelas bahwa PIV tidak promotor diinduksi
paling penting dalam makrofag. IFN- imbas makrofag dari kedua PIV dan PIII + IV tikus
mengekspresikan molekul MHCII pada tingkat normal, menunjukkan bahwa PIV sebenarnya tidak
penting di sel ini (data tidak dipublikasikan).
Sebaliknya, promotor kunci untuk mempertahankan CIITA dan MHCII ekspresi di IFN-
imbas makrofag adalah pI agak dari PIV. Hal ini kontras dengan non-BM yang diturunkan sel, yang
tetap MHCII- di PIV dan PIII + IV tikus (lihat di atas), menunjukkan bahwa mereka secara ketat
tergantung pada PIV. Dalam tipe liar makrofag, baik CIITA tipe I dan tipe IV transkrip diinduksi oleh
IFN- diawal waktu poin. Namun, pada titik waktu kemudian, jenis IV mRNA menurun dan ekspresi
CIITA didominasi oleh tipe I mRNA, yang tetap tinggi untuk jangka waktu yang lalu. Induksi PIV
demikian hanya sementara bahwa dari pI berkelanjutan. Masih belum jelas bagaimana IFN-
mengaktifkan pI. Tidak ada IFN- responsif urutan telah di identifikasi di sekitar pI. Dengan demikian
mungkin bahwa IFN- mempengaruhi pI secara tidak langsung sebagai konsekuensi dari pengaktifan
makrofag. Jawaban atas pertanyaan ini menanti lanjut diseksi dari mekanisme pengaturan pengendalian
pI.
3.2.3 TEC
Molekul MHCII yang konstitutif diekspresikan pada CTEC dan mendorong seleksi positif dari
sel CD4 + T. Tiba-tiba, CTEC dari PIV mengalahkan tikus yang MHCII-. Ini kehilangan hasil ekspresi
MHCII di pencabutan. Temuan positif dari sel CD4 + T di timus. jumlah CD4 + T di timus dan di
pinggiran PIV tikus lemah berkurang sekuat di MHCII tikus lemah. Jadi PIV sangat penting bagi
konstitutif ekspresi CIITA di CTEC. Hal ini juga diperlukan dalam Mtec. Molekul PIV mekanisme
mediasi aktivasi di TEC tidak diketahui. Ini harus independen yang IFN- jalur sinyal, karena tikus
lemah kurang komponen kunci dari jalur ini, seperti IFN- reseptor, STAT-1 dan IRF-1, memiliki yang
normal MHCII Ekspresi CTEC dan seleksi positif gentar CD4 + T sel.

3.2.4 Sel B
Transkripsi gen MHC2TA di sel B dimulai dari PIII. Ini sudah terbukti dari penelitian awal
menggunakan jalur sel B. Analisis kami baru-baru ini PIII + IV tikus percobaan telah memberikan bukti

akhir yang PIII memang penting untuk ekspresi gen MHC2TA dalam semua sel B in vivo, termasuk B-1
dan B-2 sel di limpa, timus, darah dan peritoneum (data tidak dipublikasikan). Sebuah peraturan daerah
320 bp promotor-proksimal PIII cukup untuk aktivitas sel B-spesifik-dari PIII. Wilayah ini mengandung
lima unsur urutan yang telah ditunjukkan oleh percobaan foot printing genomik untuk ditempati in vivo
pada sel B. Setidaknya dua ini elemen - respon aktivasi elemen 1 dan 2 sangat penting untuk kegiatan
yang tepat. Sebagai tambahan, wilayah dari PIII tampaknya berfungsi sebagai wilayah penting peraturan
di sel B.
3.2.5 Sel T
sel T manusia diaktifkan untuk mengekspresikan molekul MHCII. Ungkapan ini diatur oleh
CIITA diinduksi dari PIII. Sel T tikus juga telah terbukti mengungkapkan rendahnya tingkat CIITA
setelah aktivasi, tapi ungkapan ini tidak cukup untuk menginduksi kehadiran molekul MHCII di
permukaan sel. Sebagai dibahas sebelumnya, di bagian atas kekhususan CIITA, ada kontroversi
mengenai diferensial yang ekspresi CIITA dalam sel Th1 dan Th2. meskipun orang lain telah
mengusulkan bahwa CIITA dinyatakan dalam Th1 tetapi tidak Sel-sel Th2, kami telah menemukan tidak
ada perbedaan dalam CIITA Ekspresi antara sel Th1 dan Th2 baik pada manusia atau tikus. Perbedaan
tertentu telah diamati antara regulasi molekul PIII di sel B dan sel T manusia. Ini mencerminkan
perbedaan antara jalur yang mengarah ke ekspresi konstitutif dalam sel B dan ekspresi diinduksi dalam
sel T diaktifkan.
3.2.6 Sel Melanoma
Beberapa sel melanoma menampilkan konstitutif yang tidak biasa ekspresi molekul MHCII.
Pola ini menyimpang dari Ekspresi. Ini disebabkan aktivasi konstitutif MHC2TA PIII. Telah diusulkan
bahwa mengapit urut berunding IFN- tanggap terhadap PIII di fibrosarcoma dan glioblastoma garis sel
manusia yang terlibat dalam ekspresi konstitutif PIII di sel melanoma ini.
3.2.7 DC (Sel Dendritik)
Di DC, pI adalah promotor digunakan terutama untuk ekspresi CIITA. CIITA tipe I transkrip
selalu mewakili fraksi lebih besar di berbagai persiapan DC termasuk ex vivo limpa tikus dan timus DC,
BM tikus berasal dari DC, jangka panjang tikus budaya DC dan manusia DC monosit yang diturunkan
(data tidak dipublikasikan). Namun, jenis CIITA III transkrip juga ditemukan dalam jumlah yang
signifikan pada manusia monosit yang diturunkan DC. Anehnya, plasmasitoid baru ditemukan DC
(PDC) atau interferon-memproduksi sel yang benar-benar tanpa CIITA, dan dengan demikian ekspresi
MHCII, pada tikus kurang PIII (data tidak dipublikasikan). Dalam perjanjian dengan pengamatan ini
kami telah menemukan bahwa ekspresi CIITA di PDC, tidak seperti semua himpunan bagian DC
konvensional lainnya, adalah dikendalikan oleh PIII daripada pI. Dengan demikian, PDC dapat tidak

berpasangan dari DC konvensional dalam hal molekul mereka regulasi CIITA dan MHCII ekspresi. Ini
adalah konsisten dengan gagasan bahwa PDC mungkin lebih dekat terkait dengan garis keturunan sel
limfoid.
Singkatnya, PIV dan PIII + IV tikus percobaan telah tersedia bukti definitif bahwa diferensial
CIITA promotor penggunaan memang memainkan peran fisiologis penting (Gambar. 2). Sel asal
myeloid (DC konvensional dan makrofag) mengandalkan terutama pada pI untuk konstitutif atau IFN-
diinduksi CIITA ekspresi. Dalam sel asal limfoid (B sel, sel T dan PDC) ekspresi CIITA didorong
hampir eksklusif oleh PIII. Akhirnya, PIV sangat diperlukan untuk IFN- ekspresi diaktifkan di APC
non-profesional dan untuk ekspresi di TEC. Tiga promotor MHC2TA adalah independen satu sama lain
dan ada tampaknya tidak ada cross-talk antara mereka. Hal ini ditunjukkan oleh fakta bahwa promotor
individu dapat dikeluarkan dari genom tanpa mempengaruhi kekhususan atau aktivitas mereka yang
ditahan.
4. Peredam ekspresi CIITA
4.1 Represi gen MHC2A Penting dalam situasi fisiologis dan patologis
Hal ini telah menjadi semakin jelas selama beberapa tahun terakhir yang represi dari gen
CIITA memainkan peran kunci dalam down-regulasi ekspresi MHCII di berbagai fisiologis dan
patologis situasi. Pertama, down-regulasi ekspresi MHCII diamati di yang sel normal dan jaringan dan
ini mungkin menjadi penting untuk homeostasis dari sistem kekebalan tubuh, untuk pengaturan respon
imun dan untuk menghindari autoimunitas. Kedua, ada bukti yang berkembang bahwa sel-sel tumor
mungkin melarikan diri pengakuan dan eliminasi oleh kekebalan tubuh inang. Tanggapan membungkam
ekspresi MHCII. Akhirnya, beberapa patogen telah memperoleh mekanisme untuk menghindari
kekebalan tubuh dengan menghambat ekspresi MHCII. Sebagai umum memerintah, penghambatan
ekspresi MHCII dalam situasi ini dimediasi oleh represi dari gen MHC2TA (Gambar. 1).
4.2 Down-regulasi ekspresi MHCII di sel normal
4.2.1 CIITA berhenti selama pematangan sel dendritik
Menanggapi berbagai rangsangan, seperti infeksi oleh bakteri atau virus, dewasa DC diinduksi
untuk menjalani perubahan besar dalam morfologi dan fungsi mereka. Perubahan dalam sintesis,
peptida-bongkar seluler lokalisasi molekul MHCII merupakan aspek kunci dari proses pematangan ini.
Kepadatan molekul MHCII diekspresikan pada permukaan sel meningkat sebagai akibat dari perubahan
dalam lokalisasi intraseluler dan stabilitas sudah ada MHCII protein. Sebaliknya, de novo sintesis
molekul MHCII dimatikan. Penurunan sintesis ini MHCII selama DC pematangan adalah konsekuensi
dari inaktivasi transkripsi cepat dari MHC2TA gen. Ini dimediasi oleh mekanisme represi global yang
melibatkan histone deasetilasi lebih besar domain yang mencakup seluruh wilayah peraturan MHC2TA.

4.2.2 CIITA berhenti dalam sel plasma

Ekspresi gen MHC2TA secara aktif dibungkam selama diferensiasi terminal sel B menjadi sel
plasma. Urutan unsur PIII yang diduduki di normal B sel benar-benar telanjang di sel plasma. Manusia
domain peraturan positif yang saya mengikat Faktor-1 (PRDI-BF1) dan tikus homolog yang
Blymphocyte- diinduksi pematangan protein-1 (Blimp-1) telah diusulkan untuk memainkan peran
penting dalam represi dari PIII di sel plasma. PRDI-BF1 / Blimp-1 diatur ketika sel-sel B berdiferensiasi
menjadi sel plasma. Hal ini juga telah ditunjukkan untuk mendorong, setidaknya sebagian, yang
diferensiasi akhir dari sel B menjadi sel plasma jika menyatakan ektopik dalam sel BCL1 limfoma.
PRDI-BF1 / Blimp-1 dapat mengikat in vitro untuk urutan terletak di wilayah promotor-proksimal dari
PIII. Namun, tidak ada pendudukan situs ini terlihat dalam in vivo percobaan jejak dilakukan dengan sel
plasma. Mekanisme yang PRDI-BF1 / Blimp-1 keheningan sehingga gen MHC2TA masih harus
diklarifikasi.
4.2.3 Penghambatan IFN- - diinduksi CIITA
IFN- ekspresi -activated dari CIITA bisa ditekan oleh sejumlah rangsangan yang berbeda
termasuk TGF- g, IL-1, IL-4 dan IL-10. TGF- g nyata melemahkan IFN- ekspresi CIITA. Mekanisme
penghambatan melibatkan penghambatan MHC2TA transkripsi. Heran, TGF- g tidak mempengaruhi
IFN- fosforilasi imbas dari JAK-1, JAK-2 atau STAT-1. Juga tidak mengganggu dengan pengikatan
STAT-1, USF-1 atau IRF-1 untuk PIV dari gen MHC2TA. Selain itu, TGF- g bahkan menghambat basal
tingkat non-induksi ekspresi PIV. Akhirnya, aktivitas elemen respon diduga IFN- Terletak hulu PIII juga
dihambat oleh TGF- g Dong dll, telah melaporkan bahwa Smad-3 sangat penting untuk efek
penghambatan TGF- g pada ekspresi CIITA. IL-1, IL-4 dan IL-10 juga telah ditunjukkan untuk
mengerahkan efek penghambatan pada CIITA transkripsi di astrosit manusia (IL-1) dan di mikroglia
tikus (IL-4 dan IL-10) . Peran IL-4-dimediasi inhibisi CIITA tampaknya menjadi sel-jenis tergantung.
IFN- + aktivasi gen imbas umumnya transien peristiwa. Penekan sitokin signaling-1 (SOCS-1)
telah terbukti diinduksi oleh IFN- dan protein ini negatif mengatur IFN- transduksi sinyal jalur
dengan mengikat JAK-2 dan menghambat aktivitas kinase yang SOCS-1 dengan demikian juga
menekan IFN- diaktivasi oleh ekspresi PIV gen MHC2TA. Mirip dengan SOCS-1, nitrat oksida - yang
diproduksi oleh makrofag pada IFN- stimulasi-dapat bertindak sebagai umpan balik inhibitor sintesis
MHCII dengan menghambat IFN- imbas ekspresi CIITA.
Statin (penghambat HMG-CoA), yang juga dikenal untuk efek penurun kolesterol mereka,
telah ditunjukkan untuk menunjukkan sejumlah sifat anti-inflamasi. Di antara efek lain, mereka
menekan IFN- imbas ekspresi MHCII dengan menghambat aktivasi MHC2TA gen. Statin sehingga
mungkin menarik potensi sebagai perawatan dalam situasi klinis di mana represi aktivasi sel T MHCII
tergantung yang diinginkan. situasi seperti ini termasuk imunosupresi organ berikut transplantasi atau
autoimun penyakit seperti multiple sclerosis dan rheumatoid arthritis.

4.2.4 CIITA berhenti di Trofoblas

Trofoblas janin kekurangan ekspresi molekul MHCII, baik konstitutif dan setelah terpapar
IFN-. Itu karena tidak adanya molekul MHCII pada trofoblas diperkirakan memainkan peran penting
dalam mencegah penolakan janin oleh sistem kekebalan tubuh ibu. Ketidakmampuan trofoblas untuk
mengekspresikan gen MHCII terutama disebabkan oleh kurangnya ekspresi CIITA. Telah terbukti
bahwa PIV adalah hypermethylated di dinukleotida CpG di trofoblas baris sel dan trofoblas primer. Ini
telah ditunjukkan untuk memblokir aktivasi PIV dengan menghambat pengikatan STAT-1 dan IRF-1
serta berikutnya kromatin renovasi. Baru-baru ini, tambahan Mekanisme menarik telah diusulkan untuk
terlibat di MHCII membungkam di trofoblas. Ini melibatkan trofoblas yang diturunkan non-coding RNA
yang mampu menekan IFN- imbas ekspresi CIITA melalui domain penghambatan di PIV.
4.3 CIITA berhenti dalam sel tumor
Molekul MHC memainkan peran penting dalam menyajikan tumor yang berasal dari antigen
dan karenanya dalam mengaktifkan dan mengatur antitumor respon imun. Karena itu, satu strategi yang
digunakan oleh sel-sel ganas untuk menghindari pengakuan dan eliminasi oleh sistem kekebalan tubuh
melibatkan kehilangan atau down-regulasi ekspresi MHC. Hilangnya sebagian atau lengkap dari
ekspresi MHCI sering diamati karena sel-sel CD8 + T sitotoksik, yang mengakui peptida antigenik yang
disajikan oleh MHCI molekul, merupakan sel efektor utama mediasi tumor penolakan. Namun, efisien
dan longlasting imunitas antitumor membutuhkan bantuan yang diberikan oleh CD4 + sel selama kedua
priming dan efektor fase dari respon antitumor. Hilangnya MHCII ekspresi sel-sel ganas demikian juga
biasa strategi melarikan diri diamati.
Hilangnya ekspresi MHCII konstitutif diamati di sel tumor asal hematopoietik, khususnya di
sel B dan keganasan sel T. Selain itu, ketidakmampuan untuk menginduksi ekspresi MHCII dalam
menanggapi IFN- sering terkait dengan sel-sel tumor asal non-hematopoietik. Ada bukti yang
berkembang bahwa ketidakmampuan ini untuk mengekspresikan hasil MHCII dari pembungkaman
epigenetik dari gen MHC2TA. Daerah peraturan dari gen MHC2TA telah ditemukan hypermethylated di
CpG dinukleotida di leukemia sel MHCII- T, sel B limfoma dan berbagai sel tumor yang tidak dapat
mengungkapkan MHCII setelah terpapar IFN-, termasuk teratokarsinoma, koriokarsinoma,
neuroblastoma, erythroleukemia dan kanker paru-paru sel kecil. Deasetilasi histon daripada
hypermethylation DNA telah terlibat dalam pembungkaman ekspresi MHC2TA dalam beberapa baris sel
karsinoma sel skuamosa.

4.4 Penindasan ekspresi CIITA oleh patogen

Patogen telah mengembangkan berbagai strategi untuk melarikan diri surveilans kekebalan
tubuh dengan tuan rumah mereka. Dalam rangka untuk menghambat pembentukan pelindung respon

imun, beberapa bakteri dan virus downregulate ekspresi MHCII dan dengan demikian mencegah
aktivasi sel CD4 + T spesifik. Mereka mencapai ini dengan campur dengan fungsi atau ekspresi CIITA.
Bakteri Chlamydia intraseluler down-mengatur ekspresi CIITA dengan menginduksi degradasi USF-1,
sebuah Faktor yang diperlukan untuk aktivasi PIV gen MHC2TA. Infeksi Mycobacterium bovis bacillus
Calmette-Gue' rin (BCG), Mycobacterium tuberculosis (MTB) atau Toxoplasma gondii juga
downregulate ekspresi CIITA, tetapi mekanisme yang tepat yang terlibat tetap kurang didefinisikan. Itu
MTB 19-kDa lipoprotein menghambat IFN- imbas MHCII ekspresi dalam makrofag dengan mencegah
induksi CIITA tipe I dan tipe IV mRNA. Menariknya, tampaknya mengerahkan efek negatif pada IFN-
sinyal dengan menghambat IRF-1, secara independen dari SOCS-1 dan STAT-1.
Virus Varizella zoster, cytomegalovirus manusia (CMV) dan manusia virus parainfluenza tipe
3 (HPIV3) juga menghambat IFN- imbas CIITA ekspresi. Varizella zoster virus melakukannya dengan
mengganggu IFN- jalan masuknya. Ini blok STAT-1 dan ekspresi JAK2 dan Oleh karena itu
transkripsi hilir IRF-1 dan gen CIITA. Infeksi CMV dapat langsung JAK-1 dengan proteasome
degradasi atau mempengaruhi IFN- jalur masuk hilir STAT fosforilasi dan translokasi nuklir. Efek
penghambatan dari HPIV3 pada IFN- imbas ekspresi CIITA adalah karena cacat hilir STAT-1 aktivasi,
tapi tepat Mekanisme masih belum jelas. Akhirnya, seperti yang disebutkan sebelumnya, protein HIV
Tat dapat menghambat ekspresi MHCII dengan mengganggu fungsi dari CIITA di terinfeksi HIV atau
fibroblas tat-transfected dan baris sel T. Merenda melakukan hal ini dengan bersaing dengan CIITA
untuk mengikat cyclin T1, komponen dari kompleks elongasi transkripsi P-TEFb. Secara bersama-sama,
temuan ini menunjukkan bahwa banyak patogen telah memperoleh sarana untuk menargetkan IFN-
yang transduksi sinyal jalur. Di antara konsekuensi lainnya, hasil ini dalam penghambatan IFN- imbas
CIITA dan MHCII ekspresi, yang dapat mendukung melarikan diri dari pengawasan kekebalan dan
dengan demikian memfasilitasi pembentukan ketekunan. Ini akan sangat menarik untuk membedah
secara lebih rinci strategi yang digunakan oleh patogen mengganggu CIITA dan MHCII ekspresi. Ini
dapat berkontribusi pada desain pendekatan baru untuk memerangi patogen ini.