BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Uterus
2.1.1. Anatomi dan Histologi Uterus
Uterus berbentuk seperti buah pir dan berdinding tebal. Yang terdiri dari
fundus uteri, korpus uteri, cavum uteri. Ukuran dari fundus uteri ke serviks adalah
8 cm, ukuran cornu ke cornulebih dari 5 cm, dan ukuran anterior ke posterior
adalah 2,5 cm (Paulsen and Waschke, 2013). Secara histopatologi struktur uterus
dari dalam ke luar terdiri atas: lapisan endometrium di korpus uteri dan lapisan
endoserviks di serviks uteri, otot-otot polos atau miometrium, dan lapisan serosa.
Endometrium dilapisi oleh sel epitel kolumnar bersilia dengan kelenjar sekresi
mukosa yang membentuk invaginasi ke dalam stroma selular, dan jaringan yang
banyak mengandung pembuluh darah. Endometrium melapisi seluruh kavum uteri
dan berperan penting dalam siklus menstruasi selama masa reproduksi (Snell,
2012).
Kelenjar dan stroma mengalami perubahan siklik, terjadi pergantian fase
pengelupasan dan fase pertumbuhan baru yang berlangsung sekitar 28 hari.
Endometrium mempunyai dua lapisan yaitu: (1). lapisan fungsional, yang akan
mengelupas pada saat menstruasi; dan (2). lapisan basal yang tidak ikut
mengelupas. Epitel lapisan fungsional mengalami poliferasi aktif setelah periode
menstruasi sampai terjadi ovulasi, kemudian kelenjar endometrium mengalami
fase sekresi. Perubahan histologi endometrium normal selama siklus menstruasi di
pengaruhi oleh perubahan sekresi hormon steroid ovarium. Jika endometrium
terus-menerus terpapar oleh stimulasi estrogen baik endogen, maupun eksogen
akan menyebabkan hiperplasia endometrium (Sofoewan, 2012).

2.1.2. Fisiologi menstruasi

Manusia merupakan salah satu spesies yang mempunyai siklus reproduksi
bulanansetiap 28 hari. Siklus menstruasi terjadi akibat pertumbuhan dan
pengelupasan lapisan endometrium uterus. Setelah fase akhir menstruasi,
endometrium akan memulai fase poliferasi dan lapisan endometrium akan
menebal kembali. Perubahan endometrium dikontrol oleh siklus ovarium yang
terdiri atas: fase folikular, ovulasi, dan pasca ovulasi (fase luteal). Sedangkan
siklus uterus yang terdiri atas: fase proliferasi, fase sekresi, dan fase
menstruasi(haid). Hormon-hormon yang mengatur siklus menstruasi adalah:
hypothalamus pituitary ovarian endocrine axis, gonadotropin releasing hormone
(GnRH), follicle stimulating hormone(FSH), luteinizing hormone (LH) (Drife and
Magowan, 2004).
2.1.2.1.Siklus ovarium
Siklus ovarium dimulai dengan fase folikular. Pada fase folikular, terjadi
peningkatan kadar FSH dan LH (hari pertama sampai hari ke-8) yang akan
memacu perkembangan 10-20 folikel, namun hanya terdapat satu folikel yang
dominan. Kadar FSH dan LH yang relatif tinggi ini merupakan pemicu penurunan
hormon estrogen maupun progesteron pada akhir siklus. Perubahan hormon pada
fase pematangan folikel (hari ke-9 sampai hari ke-14) terjadi peningkatan
produksi hormon estrogen yang progresif (terutama hormon estradiol) dari folikel.
Meningkatnya kadar hormon estrogen menyebabkan umpan balik negatif ke
GnRH untuk mencegah hiperstimulasi pematangan folikel. Fase ovulasi adalah
fase pembesaran folikel (hari ke-14) secara cepat yang diikuti pecahnya folikel.
pada fase ini, terjadi peningkatan hormon estrogen sehingga terjadi peningkatan
sekresi LH. Menjelang ovulasi terjadi penurunan kadar estradiol yang cepat dan
diikuti peningkatan kadar progesteron.Fase luteal, selama fase luteal (hari ke-15
sampai hari ke-28) kadar GnRH tetap rendah sampai terjadi regresi korpus luteum
yang terjadi pada hari ke-26 sampai hari ke-28. Korpus luteum sendiri
meningkatkan produksi progesteron dan estradiol. Jika terjadi konsepsi dan
implantasi korpus luteum tidak mengalami regresi karena dipertahankan

gonadotropin yang dihasilkan oleh trophoblast. Jika konsepsi dan inplantasi tidak
terjadi, maka korpus luteum mengalami regresi dan terjadi menstruasi (Sofoewan,
2012).
2.1.2.2. Siklus uterus
Siklus uterus dimulai dari fase poliferasi. Pada fase proliferasi, tebal
lapisan endometrium 0,5 mm akan bertumbuh menjadi 4-5 mm. Fase poliferasi
terbagi atas 3 tahapan yaitu: (1). fase awal (hari ke-4 sampai hari ke-7) terjadi
regenerasi epitel, kelenjar masih pendek dan mitosis epitel, stroma padat disertai
mitosis; (2). Fase pertengahan (hari ke-8sampai hari ke-10) ditandai dengan
gambaran kelenjar panjang dan berbentuk kurva, epitel permukaan menjadi
kolumnar dan terdapat mitosis; dan (3). fase proliferasi lanjut, kelenjar berkelokkelok, inti pseudostratified dan stroma tumbuh sangat aktif dan tebal (Kurman and
Mazur, 2005). Setelah terjadi ovulasi, akan diikuti fase sekretori.
Fase sekretori, vaskularisasi endometrium sangat meningkat dan stroma
endometrium longgar akibat pengaruh hormon estrogen dan progesteron yang
dihasilkan oleh korpus luteum. Kelenjar mulai bergelung dan menggumpar, serta
mulai mensekresikan cairan. Akhir dari siklus uterus adalah fase menstruasi. Fase
menstruasi terjadi regresi korpus luteum, pasokan hormon untuk endometrium
terhenti. Endometrium menjadi lebih tipis, karena terjadi nekrosis di
endometrium, juga terjadi spasme dan nekrosis dinding arteri spiralis. Yang
menimbulkan pendarahan berbercak, selanjutnya menyatu dan menghasilkan
darah menstruasi (Ganong, 2008).
2.2.Hiperplasia Endometrium
2.2.1. Defenisi dan Epidemiologi
Hiperplasia endometrium merupakan suatu keadaan patologis pada
endometrium berupa peningkatan proliferasi kelenjar endometrium yang
mengakibatkan adanya perubahan rasio kelenjar dan stroma, bentuk dan ukuran
kelenjar, susunan kelenjar bertambah menjadi 2-3 lapis (Ellenson and Pirog,
2010).

Insidensi hiperplasia endometrium simpleks pada perempuan kelompok

umur 18-90 tahun adalah 58 per 100 ribu pertahun, sedangkan hiperplasia
endometrium kompleks tanpa sel atipik adalah 63 per 100 ribu, dan hiperplasia
endometrium dengan sel atipik adalah 17 per 100 ribu perempuan. Insidensi
hiperplasia simpleks dan kompleks yang tertinggi terdapat pada kelompok umur
50-54 tahun masing-masing 142 dan 212 per 100 ribu perempuan pertahun.
Sedangkan insidensi hiperplasia atipik yang tertinggi terdapat pada kelompok
umur 60-64 tahun yaitu 54 per 100 ribu perempuan pertahun. Secara keseluruhan,
insidensi hiperplasia endometrium yang tertinggi terdapat pada kelompok umur
50-54 tahun (386 per 100 ribu pertahun), dan jarang terjadi pada kelompok umur
perempuan di bawah umur 30 tahun (6 per 100 ribu pertahun). Insidensi ini terus
meningkat setiap interval waktu 5 tahun yaitu 30-54 tahun (Reed et al., 2009).
2.2.2. Etiologi
Hiperplasia endometrium merupakan kelainan yang tergantung pada
hormon estrogen (estrogen-dependent disease) dan mempunyai faktor risiko yang
sama dengan karsinoma endometrium, dimana stimulasi hormon estrogen
endogen dan eksogen akan memacu proliferasi endometrium secara berlebihan.
Stimulasi estrogen endogen dapat berupa faktor menstruasi, obesitas, anovulasi,
hiperplasia stroma ovarium, dan tumor yang mampu mensekresi estrogen. Faktor
menstruasi, seperti halnya menarche dini (<12 tahun), menopause lambat (>52
tahun) dan nuliparitas diperkirakan terjadi peningkatan paparan kumulatif
estrogen oleh karena total jumlah siklus menstruasi yang lebih banyak sepanjang
hidupnya dan perlu dinilai keteraturan siklus menstruasi berupa fase sebelum
adanya perdarahan (minimal 3 siklus terakhir), memiliki interval 21-35 hari
dengan lama 2-8 hari, dan dapat diperkirakan untuk menstruasi tanggal berikutnya
(Cahyanti, 2008).
Kondisi anovulasi atau oligoovulasi yang sering bermanifestasi klinis
dengan adanya infertilitas mengakibatkan penurunan dan tidak adanya efek
peranan progesteron pada endometrium. Hal ini menyebabkan endometrium tidak
mengalami perubahanpada gambaran histopatologi dan fungsinya menjadi suatu

fase sekresi melainkan akan terstimulasi terus oleh efek mitogenik estradiol (E2)
yang menyebabkan pertumbuhan berlebihan dari endometrium. Kondisi anovulasi
yang paling umum adalah pada kasus Sindroma Polikistik Ovarium (PCOS). Pada
PCOS, 75% terdapat resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang diduga akan
memacu angiogenesis, ekspresi aromatase dan menghambat apoptosis serta
menstimulasi proliferasi sel ovarium dan endometrium, kasus ini sering terjadi
pada wanita dengan obesitas (Indeks Massa Tubuh/ IMT 30). Pada obesitas,
jaringan lemak dan depositnya di perifer merupakan sumber utama aromatase,
sehingga pada wanita post-menopause hal ini merupakan sumber estrogen dengan
adanya konversi androgen di adrenal dan ovarium. Fungsi stroma ovarium pada
wanita post-menopause tetap normal, tetapi bila didapatkan penyimpangan seperti
hiperplasia stroma, maka menyebabkan sintesis estrogen yang meningkat dan
memacu terjadi hiperplasia endometrium sampai menjadi suatu karsinoma
endometrium. Tumor ovarium, baik itu primer maupun sekunder, dapat
berhubungan dengan peningkatan fungsi ovarium dalam mensintesis estrogen,
seperti tumor sel stroma, sel teka dan granulosa. Salah satu review mengemukakan
bahwa ada hubungan antara adenokarsinoma endometriod ovarium dengan
endometrium, tetapi mekanisme ini sepertinya merupakan karsinogenesis yang
spontan dengan adanya kesamaan epitel pada keduanya dibandingkan salah satu
tumor menginduksi pada salah satu tumor lainnnya (Cahyanti, 2008).

2.2.3. Gambaran klinis

Menurut The American College of Obstetrician and Gynecologists (2012)
tanda dan gambaran yang paling umum dari hiperplasia endometrium pendarahan
abnormal pada uterus seperti: (1).Pendarahan selama menstruasi yang berat
ataupun berlangsung lebih lama dari biasanya; (2).Siklus menstruasi yang lebih
pendek dari 21 hari (dihitung dari hari pertama periode menstruasi dan periode
menstruasi berikutnya); dan (3). Pendarahan setelah menopause.

2.2.4. Gambaran histopatologi

Gambaran histopatologi dari hiperplasia endometrium terdapat peningkatan
perbandingan kelenjar terhadap stroma, tepi kelenjar tidak teratur dengan ukuran
kelenjar yang bervariasi. Aktivitas mitosis kelenjar tampak jelas dengan derajat
yang berbeda. Sering tejadi peningkatan vaskularisasi stroma di dalam epitel (Tri,
2009).
WHO (2003) mengklasifikasikan hiperplasia endometrium berdasarkan
ada atau tidak adanya gambaran sel atipik, dan juga berdasarkan kompleksitas
kelenjarnya dibagi menjadi simpleks dan kompleks (Tabel 2.1).
Tabel 2.1. Klasifikasi Hiperplasia Endometrium (WHO, 2003)
Hiperplasia endometrium tanpa sel atipik

- Simpleks
- Kompleks

Hiperplasia endometrium dengan atipik

- Simpleks
- Kompleks

2.2.4.1. Hiperplasia tanpa sel atipik

Berdasarkan struktur kelenjarnya hiperplasia endometrium yang tanpa sel
atipik terbagi atas hiperplasia simpleks dan kompleks .
Histopatologi

hiperplasia

endometrium

tanpa

sel

atipik

yang

simpleks.Gambaran yang tampak adalah banyaknya kelenjar yang mengalami

poliferasi dan dilatasi dengan tepi yang tidak teratur dan mulai tampak hilangnya
stroma. Perubahan karakteristik kelenjar dalam susunan, bentuk, derajat
ketidakteraturan, dan percabangannya. Dapat terlihat metaplasia skuamos,
walaupun hal ini jarang terjadi (Amran, 2013).

10

Gambar 2.1. Hiperplasia tanpa sel atipik yang simpleks

(Ellenson and Pirog, 2010).
Hiperplasia endometrium tanpa sel atipik yang kompleks menunjukkan
gambaran susunan kelenjar yang padat, terdapat gambaran kelenjar yang irreguler,
dengan ukuran bervariasi, sebagian berdilatasi bercabang dengan lekukan dan
tonjolan, dan kadang-kadang kelenjar saling berdekatan dan menempel karena
padatnya (back-to-back position), dengan stroma yang minimal (gambar 2.2).
Rasio kelenjar dan stroma lebih dari 2:1. Derajat kepadatan kelenjar inilah yang
membedakan hiperplasia simpleks dan kompleks. Kadang juga ditemukan
gambaran kelenjar dengan lumen kistik (Amran, 2013).

Gambar 2.2. Hiperplasia endometrium kompleks tanpa sel atipik. Kelenjar saling
bertumpukan dan ukuran serta bentuknya ireguler (Ellenson and Pirog, 2010).

Universitas Sumatera Utara

11

2.2.4.2. Hiperplasia Atipik

Hiperplasia atipik dapat berbentuk simpleks maupun kompleks, secara
umum hiperplasia kompleks dengan kelenjar yang padat sekali. Bentuk dan
ukuran kelenjar sangat tidak beraturan dan menumpuk (Gambar 2.3 dan 2.4).
Walaupun kompleks sangat padat, kelenjar pada hiperplasia atipik dikelilingi
stroma dengan adanya gambaran kelenjar yang sangat berdekatan/menonjol.
Hiperplasia atipik simpleks memperlihatkan gambaran kelenjar yang kurang padat
dibandingkan dengan yang kompleks(Amran, 2013).

Gambar 2.3. Hiperplasia kompleks atipik. Kelenjar berdekatan dan sangat

ireguler tetapi masih dipisahkan oleh stroma (Ellenson and Pirog, 2010).

Gambar 2.4. Hiperplasia kompleks atipik. Dengan pembesaran tinggi, tampak sel
atipik yang ireguler, stratifikasi inti dengan inti bulat. Sitoplasma eosinofilik dan
pucat (Ellenson and Pirog, 2010).

12

2.2.5. Diagnosa
Terapi yang tepat pada penderita hiperplasia endometrium sangat
ditentukan oleh adanya ketepatan diagnosis histopatologi, yang tergantung pada
ketepatan dalam mendapatkan sediaan endometrium. Banyak cara untuk
mendapatkan sediaan endometrium, diantaranya adalah sitologi, biopsi, dilatasi
dan kuretase (D & C), serta biopsi dengan histeroskopi. Dari beberapa review cara
diagnosis hiperplasia endometrium sebelumnya bahwa pengambilan sediaan
dengan dilatasi dan kuretase adalah cara yang terbaik dengan mengurangi
subjektifitas

gambaran

endometrium

bila

dibandingkan

dengan

biopsi

menggunakan histeroskopi, serta lebih akurat dibandingkan dengan sitologi dan

biopsi dengan akurasi 97% dan mempunyai nilai sensitivitas 98%, spesifitas
95%,positive predictive value 96% serta negativepredictive value 98% (Cahyanti,
2008). Pada beberapa tahun ini, penggunan ultrasonografi transvaginal untuk
menilai kelainan endometrium pada penderita dengan perdarahan pervaginam
banyak dilakukan. Cara ini bukan merupakan alat prediksi yang tepat untuk
menilai keadaaan patologis endometrium tetapi dapat dilakukan untuk mengukur
ketebalan

endometrium

(The

American

College

of

Obstetrician

and

Gynecologists, 2012).
2.2.6. Komplikasi
Berkembangnya hiperplasia endometrium yang tidak mendapatkan terapi
menjadi suatu karsinoma endometrium. Hubungan patogenesis berkembangnya
hiperplasia endometrium menjadi suatu karsinoma endometrium dipengaruhi oleh
aktivitas paparan estrogen yang mengakibatkan proliferasi yang tidak terkontrol.
Kanker endometrium merupakan salah satu jenis keganasan di endometrium yang
berasal dari pelapis epitel kelenjar dan berpotensi melibatkan miometrium. Kanker
endometrium termasuk kanker ginekologik yang paling sering terjadi di dunia
berat, menempati urutan keempat kanker pada perempuan setelah kanker
payudara, kolon, dan paru (American Cancer Society, 2013; World Cancer
Research Fund, 2013).

Universitas Sumatera Utara

13

2.2.7. Pengobatan
Ada banyak penyebab pendarahan uterus abnormal. Jika pendarahan di
diagnosis dengan hiperplasia endometrium, dapat diobati dengan progestin yang
diberikan secara oral, krim, dan dalam alat kontrasepsi. Dosis dan lamanya
pemberian tergantung pada usia dan jenis hiperplasia. Jika memiliki tipe
hiperplasia kompleks dengan atipik resiko kanker sangat meningkat dan biasanya
histerektomi merupakan pilihan pengobatan terbaik (The American College of
Obstetrician and Gynecologists, 2012; National Cancer Institute, 2012).