British Journal of Cancer (2012) 107, 646-651 2012 Cancer Research UK-undang 0007 - 0920/12

www.bjcancer.com

Pengaruh penyakit Paget tulang (osteitis deformans)

pada perkembangan metastasis tulang kanker
prostat
SM Tu
*, 1, A Som1,4, B Tu1,4, CJ Logothetis1, MH Lee2 dan S-CJ Yeung3 1Jurusan kemih Onkologi Medis, The
University of Texas MD Anderson Cancer Center, Box 1374, 1155 Pressler Street, Houston, TX 77030 -3721, USA;
2Department Molekuler dan Seluler Onkologi, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe
Boulevard, Satuan 0079, Houston, TX 77030-3721, USA; 3Departments Umum Internal Medicine dan Kedokteran
Darurat, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Satuan 1468, Houston,
TX 77030-3721, USA
LATAR
BELAKANG:Pasien dengan kanker prostat cenderung meninggal karena metastase tulang. Sampai saat
ini, tidak ada bukti telah menunjukkan bahwa penyakit Paget tulang (PDB) mempengaruhi perkembangan metastasis
tulang atau kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien dengan kanker prostat.
METODE:Kami mencari database pasien kami untuk orang-orang yang telah disajikan dengan kanker prostat
dan PDB antara Juni 1993 dan Maret 2009, dan mengidentifikasi pasien kontrol yang terbaik-cocok menurut tahap,
kelas, usia, tanggal diagnosis, pengobatan, dan ras.
HASIL:Di antara 1.346 pasien penderita kanker prostat didiagnosis sebelum 2008, 15 dikonfirmasi untuk
memiliki komorbiditas PDB. Dua puluh enam diidentifikasi dari pencarian penagihan kelembagaan. Termasuk 41
kontrol terbaik-cocok, total populasi penelitian kami adalah 82 pasien. Dalam analisis Kaplan-Meier, kami
memperkirakan kali median dari diagnosis kanker prostat untuk metastasis tulang menjadi 21,5 tahun bagi mereka
dengan PDB dan 9,4 tahun untuk mereka yang tidak PDB (P = 0,044). Median kali kelangsungan hidup secara
keseluruhan adalah 11,8 dan 9,2 tahun untuk dua kelompok, masing-masing (P = 0,008).
KESIMPULAN:Untuk pertama kalinya, kami telah memperoleh bukti bahwa pasien dengan kanker prostat
dan PDB telah menunda waktu untuk metastase tulang dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dibandingkan pasien dengan kanker prostat saja. British Journal of Cancer (2012) 107, 646-651. doi: 10.1038 /
bjc.2012.315 www.bjcancer.com Diterbitkan online 17 Juli 2012 2012 Cancer Research UK
Kata kunci: penyakit Paget; kanker prostat; metastasis tulang
Kanker prostat menampilkan kemampuan luar biasa untuk bermetastasis ke tulang. Lebih dari 80% dari pasien yang tidak
sembuh dari kanker prostat mereka akan mengembangkan metastasis tulang klinis. Dalam sebagian besar pasien ini, metastasis
terbatas atau predomi- nantly melibatkan tulang (Tu dan Lin, 2008; Tu et al, 2010).
Tulang metastasis mungkin menjadi faktor prognostik paling penting bagi penderita kanker prostat, karena metastasis
cenderung menyebabkan melemahkan gejala seperti nyeri, patah tulang, dan pelampiasan saraf, yang kinerja pasien kompromi
'dan kualitas hidup. Secara umum, jumlah metastasis tulang dan waktu untuk perkembangannya menentukan hasil klinis pasien.
Dengan demikian, pada pasien dengan kanker prostat luas bahwa cepat berkembang menjadi metastase tulang, ia cenderung
memiliki perjalanan klinis fulminan, sedangkan kanker prostat dengan tertunda, minimal, atau metastasis tulang stabil cenderung
memiliki jalan yang lebih lamban.
Sebuah tanda dari tulang kanker prostat metastasis adalah bahwa hal itu sangat osteoblastik. Tidak hanya ada kedekatan khusus
kanker prostat untuk tulang, ada juga interaksi yang unik antara sel-sel kanker prostat dan osteoblas. Pemahaman yang lebih baik
dari lingkungan mikro tulang dan bagaimana hal itu mempengaruhi interaksi ini dapat membantu kita menjelaskan biologi

kompleks kanker prostat dan menyusun strategi ditingkatkan untuk pengobatannya.

Penyakit Paget tulang (PDB), juga dikenal sebagai deformans osteitis atau deformans osteodystrophia, adalah kedua yang
paling sering gangguan tulang metabolik setelah osteoporosis, mempengaruhi orang yang lebih tua dari 55 tahun. Prevalensi PDB
pada pria keturunan Eropa dan lebih tua dari 55 tahun adalah 2,5% (Cooper et al, 1999). Etiologi PDB mungkin berhubungan
dengan penyebab genetik atau virus, antara lain. Penyakit tulang Paget adalah gangguan kronis di mana kerusakan dan
pembentukan tulang yang terkena berlebihan mengakibatkan tulang diperbesar dan cacat. Turnover tulang meningkat terlihat
pada PDB diprakarsai oleh osteoklas diaktifkan, yang menyebabkan osteolisis ditingkatkan, diikuti dengan perekrutan osteoblas,
yang menyediakan pembentukan tulang kompensasi tapi tidak teratur.
Sampai saat ini, untuk pengetahuan kita, hubungan antara PDB dan kanker prostat belum diselidiki . Sangat menarik bahwa
meskipun kedua kanker prostat dan PDB relatif umum pada pria lanjut usia, hal ini jarang terjadi untuk menemukan orang-orang
dengan kedua penyakit. Pengamatan klinis kami kasus yang jarang terjadi, bagaimanapun, menunjukkan bahwa pasien kanker
prostat dengan komorbiditas PDB memiliki insiden penurunan metastasis osteoblastik. Mereka cenderung mengalami perjalanan
klinis yang lebih lamban, dengan penundaan dalam pengembangan progresif, metastasis tulang gejala. Jika pengamatan ini
terbukti benar, itu akan menunjukkan bahwa modifikasi tulang * Correspondence: Dr SM Tu; E-mail: stu@mdanderson.org
mikro disebabkan oleh hasil PDB di progresif ditunda
atau Dr S-CJ Yeung; E-mail: syeung@mdanderson.org~~V
sion kanker prostat untuk metastasis tulang. 4King
Yayasan Musim Panas Scholars; AS dan BT kontribusi sama untuk
Dalam penelitian dicocokkan-kontrol retrospektif ini,
kami menelitipekerjaan ini2012.;
pengaruhkemungkinan PDB pada perkembangan
kanker prostat pada Diterima 15 Maret direvisi 31 Mei 2012; diterima 22 Juni 2012;
tulang dengan membandingkan waktu kelangsungan
hidup pria dengan kanker prostat dipublikasikan secara online 17 Juli 2012
dengan dan tanpa PDBkematian..

PDB dan prostat kanker tulang metastasis SM Tu et al

6
47 PASIEN DAN METODE
ke tanggal metastasis tulang dan Jika pasien memiliki

populasi Pasien
tidak metastasis tulang atau masih hidup, kami menggunakan tanggal saat ini.
Penelitian ini (DR11-0194) telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan The University of Texas MD Anderson Cancer
Center. Kami mengidentifikasi 1.346 pasien berturut-turut yang telah dievaluasi oleh salah satu ahli onkologi medis (S-MT) baik
sebagai pasien baru atau melihat untuk konsultasi di klinik Genitourinari Onkologi Medis di MD Anderson Cancer Center selama
periode dari 1 Juni 1993 melalui 31 Maret 2009. Di antara pasien yang didiagnosis sebelum Januari 2008, 15 dikonfirmasi untuk
memiliki komorbiditas PDB. Dengan mencari data penagihan institusional kami untuk 'osteitis deformans' menggunakan kode
ICD 731,0, kami mengidentifikasi tambahan 26 pasien dengan kanker prostat dan PDB, yang telah dievaluasi selama periode
yang sama tetapi dengan ahli onkologi yang berbeda. Dengan demikian, total populasi kami dalam kelompok Paget adalah41.

analisisStatistik
Kami menghitung perbedaan antara Paget dan kelompok non-Paget dengan menggunakan 2-test, paired t-test, dan Wilcoxon
rank-sum test. Kami juga melakukan tes log-rank, analisis Kaplan-Meier, dan Fine-Gray bersaing analisis risiko untuk
menentukan perbedaan-perbedaan dalam waktu untuk pengembangan metastasis tulang dan waktu kematian antara kedua
kelompok. Faktor risiko (misalnya, usia, ras, Gleason kelas, panggung pada saat diagnosis, PDB, skor Charlson, dan penggunaan
bifosfonat) dianalisis dengan menggunakan analisis regresi Cox multivariat. Fine-Gray bersaing analisis risiko dilakukan dengan
menggunakan R paket statistik (Versi 2.13.0, The R Yayasan statistik Computing), dan semua analisis statistik lainnya dilakukan
dengan menggunakan SPSS versi 17.0 (SPSS, Cary, NC, USA) dan SigmaPlot versi 11.0 (Systat, Chicago, IL, USA) desain studi
dari database pasien yang sama, 41 pasien telah diidentifikasi
software dengan tes dua sisi, dengan P-nilai p0.05 dianggap signifikan secara statistik.
sebagai kontrol (yaitu, non-Paget kelompok). Mereka cocok untuk pasien studi sesuai dengan kriteria berikut pada saat diagnosis,
dalam urutan prioritas: (1) tahap: pementasan itu

HASIL
lebih akurat dalam kasus bedah; Oleh karena itu, pasien yang
karakteristik dasar Pasien 'ditunjukkan pada Tabel 1.
cocok sesuai dengan prostatektomi atau terapi radiasi. Untuk
Paget dan kelompok non-Paget baik cocok untuk usia,
penyakit stadium D0, kami memperhitungkan antigen (PSA)prostate-specific,
tahap dan skor Gleason. Baseline konsentrasi
komorbiditas Charlson dan terapi lokal. Untuk tahap D1, kami dibedakan
skor (disesuaikan dan disesuaikan untuk usia) tidak
statistik antara radiografi dan mikroskopis (setelah kelenjar getah bening dissecberbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Ada
lebih tion) penyakit. Untuk tahap D2, kami menentukan bebantulang
pasien Hitampada kelompok Paget (P = 0.096, 2-test).
Metastasis, yaitu, o6 vs lesi X6 pemindaian tulang; (2) nilai:
konsentrasi PSA awal adalah sedikit lebih tinggi di skor
Gleason non-Paget; (3) usia; (4) tanggal diagnosis.
Kelompok, meskipun perbedaan itu tidak signifikan

secara statistik Kedua pasien dan kontrol dikeluarkan dari penelitian jika mereka
(P = 0,25, Wilcoxon rank-sum test). Nomor yang sama
dari kedua juga dikenal memiliki salah satu dari berikut:
kelompok telah menjalani terapi lokal definitif, yaitu, operasi, radiasi, atau brachytherapy. Pasien lainnya di (1) A keganasan
sekunder yang mengancam kehidupan non-Paget (misalnya,hematologi
kelompok kontroltelah menerima kemoterapi (data tidak
ditunjukkan), keganasan, seperti leukemia atau limfoma, gastrointestinal
mencerminkan fakta bahwa kanker prostat mereka telah
cenderung kemajuan keganasan, seperti kolorektal, lambung, atau pankreas
dan mereka diperlukan terapi lebih agresif untuk
mengontrol dan / atau kanker, kanker paru-paru, melanoma, sel ginjal metastasis karsinoma
meringankan gejala mereka noma;. invasif urothelial
karsinoma) yang dapat mempengaruhi mereka
enam pasien dikeluarkan dari kolam PDB untuk analisis,
harapan hidup. Pengecualian untuk kriteria eksklusi ini yang
karena mereka telah mengembangkan osteosarcoma (n = 1),
diagnosa kanker paru-paru karsinoma sel transisional superfisial
(n = 1), limfoma (n = 2), karsinoma sel ginjal (n = 1), atau
kandung kemih, kanker kulit non-melanomatous,stabil atau malas
kanker pankreas(n = 1). Pasien berikut dikeluarkan kanker
seperti kanker tiroid, lokal karsinoma sel ginjal,
dari kolam kontrol cocok untuk komorbiditas berikut atau
kanker apapun yang tidak terulang selama> 5 tahun setelah
yang aktif pada saat evaluasi dan bisa memiliki .
pasienyang dipengaruhi 'kelangsungan hidup secara
keseluruhan: karsinoma sel kecil (2) karsinoma sel kecil atau sarkoma prostatCongestive.
(n = 10), sarkoma (n = 2), leukemia atau limfoma (n =
15), paru-paru (3) gagal jantung dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri
atau kanker kepala dan leher (n = 18), keganasan
gastrointestinal O40%.
(n = 18), melanoma atau kanker sel Merkel (n = 4), sel
ginjal atau (4) catatan medis yang tidak memadai . Kriteria ini tergolong
karsinoma adrenocortical (n = 4), karsinoma urothelial (n =
3), pasien internasional, untuk siapa tindak lanjut sering terbatas
payudara karsinoma (n = 1), dan karsinoma tiroid (n = 1).
Juga karena berbagai alasan.
Dikecualikan adalah mereka yang memiliki riwayat gagal jantung kongestif berat (n = 7) atau tidak memadai catatan medis atau
patologi Untuk dimasukkan, pasien dengan PDB harus memiliki radiografi
(n = 15). Penyakit dikonfirmasi. Kami
mendokumentasikan tanggal diagnosis
Distribusi PDB (5 melibatkan tengkorak, klavikula,
atau kanker prostat sebagai tanggal laporan patologi, dan tanggal
humerus; 27 yang melibatkan tulang belakang dan /

atau panggul, dan 9 yang melibatkan diagnosis prostat kanker tulang metastasis sebagai tanggal
femur, tibia, atau calcaneous) tidak sesuai dengan yang
laporan radiologi tulang. Kalau saja tahun itu tersedia, kami menggunakan 1 Januari
metastasis yang terjadi dimuka atau dikembangkan
selanjutnya, dan jika hanya tahun dan bulan yang tersedia, kami menggunakan 1 untuk
kecuali untuk satu pasien yang memiliki
didokumentasikan 'terbakar habis' PDB hari bulan ini. Kami kemudian dihitung keduadisesuaikan usia dan
melibatkan L3, yang kemudian ditampilkan ke
pelabuhan usia-disesuaikan Charlson skor komorbiditas biopsy- (Charlson et al, 1987)
metastasis kanker prostatterbukti. Pada berbagai waktu
selama untuk pasien sekitar waktu diagnosis awal mereka ataumereka
perjalanan penyakit, enam pasien dengan PDB
menerima pengobatan bifosfonat, atau selama evaluasi pertama mereka diMD Anderson
terapi(empat dengan asam zoledronic, satu dengan
asam pamidronic, dan Cancer Center. untuk menentukan tanggal pasti kematian, kami menggunakan
satu dengan asam risedronic) dan tiga pasien dalam
kelompok kontrol scan dokumen dalam database ClinicStation kami atau Sosial
menerima pengobatan untuk kesehatan tulang (dua
dengan asam zoledronic dan Jaminan kematian Index ( http://ssdi.rootsweb.ancestry.com/).
satu dengan teriparatid). Waktu untuk metastasis tulang
dan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan
analisis univariat waktu untuk metastasis tulang dan
keseluruhan didefinisikan sebagai kali dari tanggal diagnosis kanker prostat
kelangsunganhidupyang dilakukan menggunakan metode Kaplan-Meier dan kehidupan
2012 Cancer Research UK British Journal of kanker (2012) 107 (4), 646-651

PDB dan prostat kanker tulang metastasis SM Tu et al 648

Tabel 1 karakteristik pasien
'1,0prostat
karakteristik Dengan PDB Tanpa PDB P-nilai
Jumlah pasien 41 41 Umur di tahun: berarti; median (kisaran)
68.05; 67 (52-84) 67,81; 67 (52-79) 0.876a
Race, jumlah (%) Putih Hitam lainnya Tahun diagnosis dan pengobatan awal
0.096b 32 (78) 38 (93) 6 (15) 3 (7) 3 (7) 0
sisatsatemenobongniva hfoytili
0,8
0,6
0,4
0.906b
0,2 Sebelum 1989 4 (10) 3 (7) 1990-1994 3
(7) 5 (12) 1995-1999 8 (20) 9 (22) 2000-2004 20 (49) 17 (41) Setelah 2004 6 (15) 7 (17)
Babor P
P = 0,044
0.0
0 5 10
15 20 25 30 35
tahap Penyakit (klinis atau
0.364b patologis), jumlah (%)
na (lokal) 6 (15) 0 T1 7 (17) 6 (15) T2 10 (24) 12 (29) T2-3 4 (10) 8 (20) T3 7 (17) 8 (20) D0 3 (7) 3 (7) D1 1 (2) 1 (2)
D2 3 (7) 3 (7)
skor Gleason, jumlah (%) na 3 (7) 5 0 1 (2) 1 (2)
0.778b
Gambar analisis 1 Kaplan-Meier waktu untuk metastasis tulang dari pasien dengan kanker prostat dengan dan tanpa
penyakit penyerta Paget tulang (PDB). 6 9 (22) 7 (17) 7 17 (41) 20 (49) 8 5 (12) 5 (12) 9 7 (17) 7 (17) 10 0 0
konsentrasi PSA Median,
7 44 (1 42-100 ) 10 (3-218) 0.254c ng ml A1 (kisaran)
perawatan awal, jumlah (%) 0.242b
Brachytherapy 2 (5) 1 (2) terapi radiasi 20 (49) 22 (54) Prostatektomi 9 (22) 9 ( 22) terapi hormonal 6 (15) 6 (15)
Waspada menunggu 4 (10) 2 (5) Tidak diketahui 0 1 (2)
skor Charlson komorbiditas
Median AU (range) 0 (0-5) 0 (0-2) Berarti AU 1435 1425 0.807a Median AA (range) 0 (0-7) 0 (0-5) Berarti AA 3435
34400.957a:
Singkatan penyakit PDB = Paget tulang; na = tidak tersedia; PSA = prostate- antigen spesifik; AU = usia
disesuaikan; AA = usia disesuaikan. aPaired t-test. b2-test. cWilcoxon rank-sum test.
Jumlah memasuki interval waktu (kontrol) Nomor memasuki tabel waktu untuk PDB faktor (yang Paget vs kelompok

non-Paget).
Interval (PDB) Gambar 1 menunjukkan kurva
Kaplan-Meier waktu dari diagnosis prostat kanker dengan waktu deteksi metastasis tulang di Paget dan kelompok non-Paget.
Ada 15 peristiwa metastasis tulang pada kelompok Paget dan 22 peristiwa dalam
proporsi kumulatif yang masih hidup (kontrol) proporsi kumulatif yang masih hidup(PDB)
kelompoknon-Paget. Diperkirakan kali median dari diagnosis dengan
Gambar 2 analisis Kaplan-Meier waktu
kelangsungan hidup secara keseluruhan dari metastasis tulang pasien 21,5 dan 9,4 tahun untuk Paget dan non
kanker prostat dengan dan tanpa penyakit penyerta
Paget tulang. Kelompok Paget, masing-masing. Perbedaan yang signifikan secara statistik (P = 0,044, uji log-rank). Dalam
format yang sama,
dalam kelompok Paget dan 25 kematian dalam
kelompok non-Paget. Gambar 2 menunjukkan perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien
diperkirakan median keseluruhan kali survival yang
11,8 dan 9,2 tahun untuk dengan komorbiditas PDB dan dari mereka yang tidak. Ada 14 kematian
kelompok non-Paget, Paget dan masing-masing; Perbedaan ini
British Journal of Cancer (2012) 107 (4), 646-651 2012 Cancer Research UK
Number memasuki interval waktu (kontrol) Interval Jumlah memasuki waktu (PDB) proporsi kumulatif tanpa event
(kontrol) proporsi kumulatif tanpa event (PDB)
1,0
0,8
cocok kontrol
Paget penyakit ytilibabor P
0,6
0,4
0,2
P = 0,008
0.0
0 5 10 15 20 25
30
Interval waktu mulai 0 5 10 15 20 25
41 35 13 1
41 37 22 3 2
1
0.85 0.51 0.2 0 0.9 0.87 0.45 0.45 0.22 0.22
Interval waktu mulai 0 5 10 15 20 25
41 35 31 24 21 12
41 36 32 29 23 14
0.85 0.76 0.65 0.60 0.44 0.18

0.88 0.78 0.76 0.73 0.69 0.52

Dengan penyakit Paget
Tanpa penyakitPaget
tulang durasi metastasis bebas(Tahun)
Keseluruhan survival (tahun)

PDB dan prostat kanker tulang metastasis SM Tu et al

649 tulang
metastasis tanpa Paget
Tabel 2a Cox model regresi satu untuk waktu dari diagnosis metastasis
tulang prostat Paget
kankeruntukpengembangan metastasis tulang Death tanpa metastasis
tulang 1.0
dan Kematian Paget tanpa tulang metastasis
95% Interval keyakinan tetapi dengan Paget
ecnedicnievitalummu C
0,8
0,6
0,4
kovariat Signifikansi Hazardratio bawah Atas
Usia pada diagnosis 0.210 1,034 0,982 1,088 Hitam ras 0,348 0,573 0,179 1,832 tahap Penyakit X3 0,001 0,332
0,170 0,648 P = 0.030
kelas tinggi (Gleason> 7) 0,201 0,639 0,322 1,269 Charlson scorea 0,711 0,926 0,615 1,393 penyakit Paget 0,005
2,818 1,375 5,776 bifosfonat menggunakan 0,434 1,657 0,467 5,882
Aagedisesuaikan.
0,2
P = 0,994
Tabel 2b model regresi Cox dua untuk waktu dari diagnosis kanker prostat untuk pengembangan metastasis tulang
95%
Confidence 0,0
Interval0
5 10 15 20 25 30
waktu untuk metastasis tulang (tahun)
kovariat Signifikansi Hazardratio bawah Atas
Gambar 3 fine-Gray bersaing analisis risiko waktu untuk metastasis tulang dari pasien dengan kanker prostat dengan
dan tanpa komorbiditas Paget
Penyakit tahap X3 kelas tinggi (Gleason > 7) 0,002 0,276 0,352 0,183 0,678 0,685 0,346 1,354 penyakit tulang.
penyakit Paget 0,008 2,519 1,279 4,961 bifosfonat menggunakan 0,653 1,313 0,401 4,305
juga bermakna secara statistik (P = 0,008, uji log-rank). Seperti kematian
Tabel 3a Cox model regresi satu untuk waktu
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien kanker prostat tanpa metastasis tulang akan mencegah terjadinya metastasis
tulang pada pasien, peristiwa
95
% Confidence mati tanpa metastasis tulang akan bersaing dengan peristiwa
t
erjadinya selang tulang metastasis. Oleh karena itu, kami melakukan Fine-Gray bersaing analisis risiko untuk mengecualikan

pengaruh kematian tanpa

kovariat rasio Signifikansi Hazard Bawah Atas tulang
metastasis pada kejadian kumulatif dari metastasis tulang (Gambar 3). Kami menemukan bahwa PDB secara signifikan menunda
terjadinya metastasis tulang dibandingkan dengan kelompok kontrol non-Paget (P = 0.030), sedangkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam kejadian kumulatif kematian tanpa metastasis tulang antara
Usia pada diagnosis 0,043 Hitam ras 0,290 tahap Penyakit X3 0,003 kelas tinggi (Gleason> 7) 0.450 Charlson
scorea 0,928 1,067 1,002 1,135 0,534 0,167 1,708 0,330kedua kelompok (P = 0,994).
penyakit Paget 0,004 2,898 1,403 5,987 Kami
menggunakan multivariat model regresi Cox untuk memeriksa
bifosfonat menggunakan 0,368 1,860 0,481 7,189
dampak PDB sementara mengendalikan faktor yang diketahui mempengaruhi acara hasil. Faktor-faktor dalam model yang
Aage disesuaikan.
Ditentukan apriori. Usia saat diagnosis kanker prostat, Black ras, penyakit lanjut (stadium 3 atau lebih tinggi), tinggi Gleason
skor
Tabel 3b model regresi Cox dua untuk keseluruhan
waktu kelangsungan hidup (8 atau lebih tinggi), dan komorbiditas (yang diukur dengan usia-disesuaikan Charlson skor
komorbiditas ) yang faktor yang mempengaruhi keseluruhandikenal.
95
% bertahan hidup keyakinan Aktif PDB sering diobati dengan bifosfonat
t
erapi interval dan bifosfonat dapat mempengaruhi metastasis tulang, terapi bifosfonat juga masuk ke dalam persamaan. Untuk
kovariat rasio Signifikansi Hazard Bawah Atas waktu
antara diagnosis kanker prostat dan pengembangan metastasis tulang, Cox hasil pemodelan menunjukkan bahwa penyakit
stadium 3 atau lebih tinggi dan PDB adalah prediktor signifikan secara statistik dari waktu untuk mengembangkan metastasis
tulang (Tabel 2a). Evaluasi yang sama untuk hubungan antara faktor-faktor yang sama dan waktu kelangsungan hidup secara
keseluruhan mengungkapkan bahwa usia saat diagnosis, penyakit stadium 3 atau lebih tinggi dan
Penyakit tahap X3 Tinggi grade (Gleason> 7) Paget penyakit Charlson scorea Aage disesuaikan.
0,005 0,612 0,005 0,681 0,363 0,180 0,733 0,823 0,388 1,745 2,681 1,341 5,361 0,962 0,798 1,159
PDB adalah prediktor signifikan dari keseluruhan kelangsungan hidup (Tabel 3a). Namun, ukuran sampel dalam set data kami
kecil; untuk mengurangi potensi bahaya overfitting model Cox dan berakhir dengan hasil yang palsu, kami juga memeriksa
model Cox alternatif dengan empat faktor. Untuk waktu antara diagnosis kanker prostat dan pengembangan metastasis tulang,
penyakit stadium 3 atau lebih tinggi dan PDB secara statistik prediktor signifikan, namun tumor grade dan penggunaan bifosfonat
tidak (Tabel 2b). Untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan, penyakit stadium 3 atau lebih tinggi dan PDB adalah prediktor
signifikan, namun tumor kelas dan usia disesuaikan Charlson komorbiditas tidak
2012 Cancer Research UK British Journal of Cancer (2012) 107 (4), 646-651
(Tabel 3b). Oleh karena itu, PDB adalah prediktor kuat dari tertunda metastasis tulang dan meningkatkan kelangsungan hidup
secara keseluruhan.
Dari catatan, 4 dari 14 pasien dengan PDB yang meninggal tidak pernah dikembangkan metastasis tulang. Delapan dari 14
pasien ini dikembangkan metastasis visceral (dalam paru-paru atau hati) atau penyakit lokal lanjut (yang melibatkan kandung
kemih, rektum, atau penis, menyebabkan hematuria atau perineum nyeri, atau membutuhkan pengalihan kemih). Demikian pula,
4 dari 25 pasien tanpa PDB yang meninggal melakukan

PDB dan kanker prostat tulang metastasis SM Tu et al 650

tidak mengembangkan metastasis tulang. Enam dari 25 pasien tersebut dikembangkan
CSF1 (macrophage colony-stimulating factor); OPTN
(optineurin, metastasis visceral atau lokal penyakit lanjutnuklir.);
faktor-kappa B (NF-B) penting-modulator terkait protein polyubiquitin mengikat TM7SF4 (DC-STAMP, protein transmembran
sel-spesifik dendritik, induk pengaturan osteoklas PEMBAHASAN
fusion); dan TNFRSF11A (aktivator reseptor NF-B atau RANK) (Chung et al, 2010). Hasil dari studi kasus-kontrol cocok ini
memberikan bukti
Faktor lain untuk efek nyata dari PDB pada
perkembangan untuk pertama kalinya, untuk pengetahuan kita, bahwa PDB komorbiditas memiliki
kanker prostat mungkin berlebihan Dickkopf-1
(DKK-1, efek menguntungkan pada waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan
Wnt antagonis). Dickkopf-1 terlibat dalam penyakit
osteolitik, kanker prostat (11,8 tahun, kelompok Paget, vs 9,2 tahun, non-Paget
termasuk PDB (Marshall et al, 2009), multiple
myeloma (Tian et al, kelompok;. P = 0,008) Itu peningkatan diamati secara keseluruhan survival
2003), dan rheumatoid arthritis (Diarra et al, 2007), di
mana ia saat ini konsisten dengan temuan kami bahwa waktu dari diagnosis
meningkatkan aktivitas osteoklastik dengan
menghambat pembentukan tulang dan kanker prostat untuk pengembangan tulang metastasis telah
merangsang kerusakan nya. Secara khusus, osteoblas
dari pasien lagi pada pasien yang memiliki kedua penyakit.
Dengan PDB overexpress DKK-1, yang mengarah ke
serum DKK-1 Kami menyadari bahwa kanker spesifik waktu kelangsungan hidup, tidak keseluruhan
konsentrasi pada pasien tersebut (Marshall et al, 2009 ).
Kami waktu kelangsungan hidup, akan menjadi titik akhir lebih dalam penelitian ini,
berspekulasi bahwa faktor tulang tertentu seperti
DKK-1, yang tapi itu tidak mungkin untuk mendapatkan informasi itu karena
diproduksi oleh osteoblas pagetoid, myeloma sel
plasma, dan rincian lengkap dari penyebab kematian yang tidak tersedia di
fibroblas sinovial arthritis, menghambat perkembangan
catatan medis. Mengingat bahwa banyak pasien dengan PDB kemungkinan
prostat metastase tulang kanker. Dari catatan,
peningkatan DKK-1 meninggal karena penyebab yang tidak terkait dengan kanker mereka, kami berharap bahwamereka
ekspresiterjadi pada awal karsinogenesis prostat;
sebagai penyakit kanker tertentu waktu kelangsungan hidup akan menjadi lebih lama darimereka,
kemajuan DKK-1 menurun, terutama dalam lanjutan
waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dengan demikian, kami percaya bahwa hasil yang dilaporkan
metastase tulang (Hall et al, 2008). Penurunan ini dari
DKK-1 di tulang sini benar-benar bisa meremehkan waktu kelangsungan hidupkanker tertentu
metastasisbertepatan dengan lonjakan Wnts dan
peningkatan prostate- pasien kanker prostat dengan PDB. Ini akan menjelaskan
aktivitasosteoblastik kanker yang diinduksi (Hall et al,

2005). Kemungkinan, menggabungkan kurva survival setelah 10 tahun pada Gambar 2.

kelebihan dari DKK-1 di PDB antagonises osteogenik
yang Perbedaan antara kanker prostat metastasis tulang dan
aktivitas Wnts. Selanjutnya, peningkatan kadar DKK1
mungkin PDB adalah halus dalam beberapa kasus dan diperlukan konfirmasi oleh
pengaruh negatif beberapa langkah penting metastasis
tulang, ahli radiologi yang berpengalaman. Memang benar bahwa waktu radiografi
seperti mobilisasi, engraftment, dan proliferasi studi
prostat dapat mempengaruhi waktu antarakanker prostat
sel-sel induk kankerke dan di dalam sumsum tulang
(Tian et al, 2003; diagnosis dan tulang metastasis, tetapi kemungkinan menemukanbaru
Adamsdan Scadden, 2006; Lee et al, 2011). lesi tulang
pada tulang scan ketika konsentrasi PSA adalah
hal yang menarik apakah penundaan metastasis
tulang memastikan peningkatan akan sama untuk kedua kelompok. Oleh karena itu,
perbaikandalam waktu kelangsungan hidup secara
keseluruhan pasien dengan kesempatan prostat bahwa setiap lead-time Bias disukai kelompok baik padapenelitian
kankerini.Baru-baru ini, sebuah acak fase III percobaan
menunjukkan bahwa rendah. Bahkan, orang akan berharap bahwa perhatian dan pengawasan
denosumab tertunda tulang metastasis 3,7 bulan, tapi
tidak dihasilkan dari identifikasi kelainan tulang di PDB
mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan
dari pria dengan prostat mengebiri-tahan akan menyebabkan bias terhadap pasien dengan PDB untukdini
kanker(Smith et al, 2012). Saat ini, deteksi Zoledronic
acak dari metastasis tulang kanker prostatStudy.
asam sidang Eropa Sedang dilakukan untuk menentukan
Adalah penting bahwa pasien dalam dua kelompok yang baik
apakah asam zoledronic dapat menunda metastasis
tulang pada risiko tinggi cocok untuk usia saat diagnosis, stadium penyakit, Gleason kelas,
pasien dengan kanker prostat androgen-dependent.
Sepenuhnya awal terapi, dan Charlson skor komorbiditas. Meskipun
denosumab antibodi monoklonal manusia secara
khusus menghambat konsentrasi PSA awal adalah sedikit lebih tinggi dalamnon-Paget
kegiatan osteoklastikdengan mengikat dan
menonaktifkan ligan kelompok, perbedaan itu tidak signifikan secara statistik. Pasien kulit hitam
RANK. The asam zoledronic bifosfonat juga
menghambat osteo cenderung pelabuhan bentuk yang lebih agresif dari kanker prostat dibanding
aktivitas klastik dengan mengurangi perkembangan
osteoklas dari prekursor, putih lakukan, (Danley et al, 1995; Clegg et al, 2002), dan ada yang
mengganggu tulang resorpsi setelah internalisasi oleh
osteoklas dan pasien lebih Hitam dalam kelompok Paget kami daripada dinon-Paget
apoptosis inducingosteoklas. Oleh karena itu, kami
mengantisipasi bahwa kelompok (P = 0,096), tetapi hasilnya kelangsungan hidup yang lebih baik di Paget

efekdari PDB pada prostat metastasis tulang kanker

lebih kelompok tidak dapat dipertanggungjawabkan oleh ketidakseimbangan ini.
Kompleks daripada sekedar peningkatan
osteoklastogenesis atau osteoklastik Masih belum diketahui apa efek panggung, lokasi, atau tingkat
aktivitas pada tulang. PDB memiliki pada kanker
prostat. Pertanyaan tambahan termasuk apakah
Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk
mengkonfirmasi pengobatan awal dari PDB meniadakan manfaat yang PDB mungkin memiliki
hasildari penelitian retrospektif eksplorasi kami.
Idealnya, kita akan kanker prostat dan apakah pengobatan itu sendiri penundaan prostat
melakukan uji klinis prospektif untuk memvalidasi
hasil kami. metastasis kanker tulang. Namun, data kami tidak menyarankan bahwa
Namun, mengingat kelangkaan pasien yang memiliki
penggunaan kanker prostat bifosfonat baik melawan atau menyebabkan apapun seperti
dengan komorbiditas PDB, umur panjang relatif dari
pasien, dan efek, karena pengobatan ini adalah relatif baru praktek dan
logistik dan biaya bahwa studi tersebut akan dikenakan,
kita menyadari bahwa itu sebagian besar pasien kami belajar tidak pernah menerimanya.
mungkin tidak layak untuk melakukan seperti studi
prospektif definitif. Hasil kami menunjukkan bahwa PDB mengubah mikro tulang
Cara alternatif untuk memvalidasi temuan kami adalah
untuk menemukan penyakit dan mengganggu perkembangan kanker prostat pada tulang.
Korelasi dan stratifikasi kohort pasien dengan
menggunakan pasien elektronik Meskipun sejumlah faktor yang terlibat dalam perkembangan
catatan (Roque et al, 2011). kanker prostat, tidak
mungkin bahwa semua dari mereka benar-benar memiliki
Singkatnya, untuk pertama kalinya, untuk
pengetahuan kita, kita memiliki efek pada metastasis tulang. Kami mengusulkan bahwa PDB memberikan
data yang diperoleh menunjukkan bahwa pada pasien
dengan kedua kanker prostat eksperimen alam yang unik di mana kita dapat mengidentifikasi
dan PDB, waktu untuk mengembangkan metastasis
tulang tertunda dan faktor-faktor yang dapat digunakan untuk mencegah perkembangan prostat
secara keseluruhan waktu kelangsungan hidup lebih
lama daripada mereka pada pria dengan kanker prostat ke tulang.
kanker saja. Hasil kami menunjukkan bahwa faktor tulang
tertentu yang terkait Adalah masuk akal bahwa pasien dengan PDB memiliki tulang yang berbeda
dengan kehadiran PDB mempengaruhi perkembangan
kondisi kanker prostat atau mikro tulang unik yang melindungi mereka
metastasis tulang. Studi masa depan faktor-faktor ini
dapat meningkatkan kami dari metastasis tulang kanker prostat. Misalnya, 67% dari
pemahaman tentang biologi tulang kanker prostat
metastasis risiko genetik untuk PDB berasal dari varian genetik dekat dengan empat
dan memfasilitasi penemuan target yang relevan untuk

digunakan dalam mengembangkan gen yang dalam beberapa cara yang terlibat dalam osteoklastogenesis:
efektif pengobatan kanker prostat.
British Journal of Cancer (2012) 107 (4), 646-651 2012 Cancer Research UK

PDB dan prostat metastase tulang kanker SM Tu et al

6
51 UCAPAN TERIMA KASIH
Penelitian ini didukung sebagian oleh National Institutes of Health melalui Dukungan Pusat Kanker MD Anderson
2012 Cancer Research UK British Journal of Cancer (2012) 107 (4), 646-651 Hibah CA016672. Kami berterima kasih kepada
Sue-Hwa Lin, PhD, dan Karen Phillips, ELS, untuk bantuan editorial. Kami juga berterima kasih Avik Som dan Cherie Perez
untuk membantu dengan kasus mengumpulkan dan masalah regulasi.

PUSTAKA
Adams GB, Scadden DT (2006) sel induk hematopoietik di tempatnya
[review]. Nat Immunol 7: 333-337 Charlson ME, Ales KA, Pompei P, MacKenzie CR (1987) Sebuah metode baru klasifikasi
komorbiditas prognostik untuk penelitian longitudinal: pengembangan dan validasi. J Chron Disease 40: 373383 Chung PYJ,
Beyens G, Boonen S, Papapoulos S, Geusens P, Karperien M, Vanhoenacker F, Verbruggen L, Fransen E, Van Offel J,
Goemaere S, Zmierczak HG, Westhovens R, Devogelaer JP, Van Hul W (2010) The majority of the genetic risk for Paget's
disease of bone is explained by genetic variants close to the CSF1, OPTN, TM7SF4, and TNFRSF11A genes. Hum Genet 128:
615626 Clegg LX, Li FP, Hankey BF, Chu K, Edwards BK (2002) Cancer survival among US whites and minorities: a SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program population-based study. Arch Intern Med 162: 19851993 Cooper C,
Schafheutle K, Dennison E, Kellingray S, Guyer P, Barker D (1999) The epidemiology of Paget's disease in Britain: is the
prevalence decreasing? J Bone Miner Res 14: 192197 Danley KL, Richardson JL, Bernstein L, Langholz B, Ross RK (1995)
Prostate cancer: trends in mortality and stage-specific incidence rates by racial/ethnic group in Los Angeles County, California
(United States). Cancer Causes Control 6: 492498 Diarra D, Stolina M, Polzer K, Zwerina J, Ominsky MS, Dwyer D, Korb A,
Smolen J, Hoffmann M, Scheinecker C, van der Heide D, Landewe R, Lacey D, Richards WG, Schett G (2007) Dickkopf-1 is a
master regulator of joint remodeling. Nat Med 13: 156163 Hall CL, Bafico A, Dai J, Aaronson SA, Keller ET (2005) Prostate
cancer cells promote osteoblastic bone metastases through Wnts. Cancer Res 65: 75547560 Hall CL, Daignault SD, Shah RB,
Pienta KJ, Keller ET (2008) Dickkopf-1 expression increases early in prostate cancer development and decreases during
progression from primary tumor to metastasis. Prostate 68: 13961404
Lee YC, Cheng CJ, Bilen MA, Lu JF, Satcher RL, Yu-Lee LY, Gallick GE, Maity SN, Lin SH (2011) BMP4 promotes prostate
tumor growth in bone through osteogenesis. Cancer Res 71: 51945203 Marshall MJ, Evans SF, Sharp CA, Powell DE,
McCarthy HS, Davie MWJ (2009) Increased circulating Dickkopf-1 in Paget's disease of bone. Clin Biochem 42: 965969
Roque FS, Jensen PB, Schmock H, Roque FS, Jensen PB, Schmock H, Dalgaard M, Andreatta M, Hansen T, Seby K, Bredkjr
S, Juul A, Werge T, Jensen LJ, Brunak S (2011) Using electronic patient records to discover disease correlations and stratify
patient cohorts. PLoS Comput Biol 7: e1002141 Smith MR, Saad F, Coleman R, Shore N, Fizazi K, Tombal B, Miller K, Sieber
P, Karsh L, Damia o R, Tammela TL, Egerdie B, Van Poppel H, Chin J, Morote J, Gmez-Veiga F, Borkowski T, Ye Z, Kupic
A, Dansey R, Goessl C (2012) Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer:
results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 379: 3946 Tian E, Zhan F, Walker R, Rasmussen E, Ma Y,
Barlogie B, Shaughnessy Jr JD (2003) The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in
multiple myeloma. N Engl J Med 349: 24832494 Tu SM, Lin SH, Podoloff DA, Logothetis CJ (2010) Multimodality therapy:
bone-targeted radioisotope therapy of prostate cancer (review). Clin Adv Hematol Oncol 8: 341351 Tu SM, Lin SH (2008)
Current trials using bone-targeting agents in prostate cancer (review). Cancer J 14: 3539; erratum in Cancer J 2008 May-June;
14: 199
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-Share Alike 3.0 Unported License. To view a
copy of this license, visit http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/

Reproduced with permission of the copyright owner. Reproduksi lanjut dilarang tanpa
izin.