Sintesis dan Sekresi Hormon Tiroid

Iodin untuk pembentukan hormon tiroid

Untuk membentuk jumlah tiroksin yang normal, dibutuhkan 50 miligram
iodin yang dikonsumsi dalam bentuk iodida tiap tahunnya, atau sekitar 1
mg/minggu. Untuk mencegah defisiensi iodium, garam tablet diioidisasi.
Iodida yang dikonsumsi secara oral diabsrobsi dari traktus gastrointestinal
ke dalam darah. Normalnya, iodida secara cepat diekskresikan melalui ginjal,
namun hanya seperlima yang ditranspor secara selektif dari sirkulasi darah oleh
sel kelenjar tiroid dan digunakan untuk sintesis hormon tiroid.
Iodide Trapping
Tahap pertama pembentukan hormon tiroid adalah transpor iodida dari
darah ke sel dan folikel kelenjar tiroid. Membran basal tiroid mempunyai
kemampuan untuk memompa iodida secara aktif ke interior sel. Hal ini
dinamakan iodide trapping. Kadar iodida trapping oleh tiroid ini dipengaruhi oleh
beberapa faktor, dan yang paling penting adalah kadar TSH.
Tiroglobulin, dan Pembentukan T4 dan T3
Sel tiroid merupakan sel glandular yang mensekresikan protein. Retikulum
endoplasma dan aparatus Golgi mensintesis dan mesekresikan molekul
glikoprotein besar yang bernama tiroglobulin ke dalam folikel.
Setiap molekul tiroglobulin mengandung 70 asam amino tirosin, dan
merupakan komponen utama yang bergabung dengan iodida membentuk hormon
tiroid. Lalu, hormon tiroid terbentuk di dalam molekul tiroglobulin.
Langkah esensial pertama pembentukan hormon tiroid adalah konversi ion
iodida menjadi bentuk iodida yang teroksidasi yang bisa dikombinasikan secara

langsung dengan asam amino tirosin. Oksidasi iodin ini dijalankan oleh enzim
peroksidase dan hidrogen peroksidase.
Ikatan iodin dengan molekul tiroglobulin dinamakan organifikasi
tiroglobulin. Pada sel tiroid, iodin teroksidasi berhubungan dengan enzim
iodiinase. Kemudian, ketika molekul tiroglobulin dilepaskan dari aparatus Golgi
dan disekresikan melewati membran apikal ke dalam folikel, iodin berikatan
dengan asam amino tirosin di dalam molekul tiroglobulin.
Tirosin diiodisasi menjadi bentuk monoiodotirosin dan diiodotirosin. Lalu,
beberapa menit, jam, atau bahkan hari ke depan, residu iodotirosin di coupled satu
dengan yang lainnya.
Produk hormonal utama dari reaksi coupling ini adalah tiroksin yang
masih merupakan bagian dari molekul tiroglobulin.
Kelenjar tiroid merupakan kelenjar endokrin yang unik karena
kemampuan menyimpan jumlah hormon yang banyak. Setelah sintesis hormon
tiroid, masing-masing tiroglobulin terdiri dari 30 molekul tiroksin dan beberapa
molekul T3. Dalam bentuk ini, hormon tiroid disimpan di dalam folikel dalam
jumlah yang cukup untuk menyuplai kebutuhan tubuh selama 2 3 bulan. Oleh
karena itu, ketika sintesis hormon tiroid terganggu atau berhenti, efek
defisiensinya tidak terlihat dalam beberapa bulan.
Pelepasan T4 dan T3 dari Kelenjar Tiroid
Tiroglobulin sendiri tidak dilepaskan ke sirkulasi dalam jumlah yang bisa
diukur; tiroksin dan T3 pertama kali harus cleaved dari molekul tiroglobulin, lalu
kemudian proses pelepasan hormon ini berjalan. Permukaan apikal sel tiroid
mengeluarkan ekstensi pseudopod untuk membentuk vesikel pinositik yang
masuk ke apex sel tiroid. Lalu, lisosom di dalam sitoplasma sel berfusi dengan
vesikel ini untuk membentuk vesikel digestif yang mengandung enzim digestif
dari lisosom yang bergabung dengan koloid. Protease multipel pada enzim
tersebut mencerna molekul tiroglobulin dan melepaskan tiroksin dan T3 dalam

bentuk bebas. Lalu, hormon ini berdifusi melewati basis sel tiroid menuju kapiler.
Kemudian, hormon tiroid dilepaskan ke dalam darah.
Sebanyak 75% tirosin yang teriodinasi di dalam tiroglobulin tidak pernah
menjadi hormon tiroid namun tetap dalam bentuk monoiodotirosin dan
diiodotirosin. Selama digesti molekul tiroglobulin yang melepaskan tiroksin dan
T3, tirosin teriodinase ini juga bebas dari molekul tiroglobulin. Namun, mereka
tidak disekresikan ke dalam darah. Malah, iodin di cleaved dari mereka oleh
enzim deiodinase yang membuat iodin tersedia lagi untuk digunakan ulang oleh
kelenjar tiroid untuk membentuk hormon tiroid baru. Pada kelainan kongenital
berupa ketiadaan enzim deiodinase ini, timbul defisiensi iodin karena kegagalan
proses daur ulang ini.

1. Sintesis dan Sekresi Thyroid-Stimulating Hormone

Struktur kimia dan molekuler thyroid-stimulating hormone
Thyroid-stimulating hormone (TSH) merupakan sebuah glikoprotein
dengan massa molekul 28 30 kilo Dalton (kDa). Hormon ini merupakan
anggota dari kelompok hormon glikoprotein selain follicle-stimulating
hormone

(FSH),

luteinizing

hormone

(LH),

dan

human

chorionic

gonadothropine (hCG). Hormon glikoprotein merupakan ligan endokrin yang

terbesar dan paling rumit yang diketahui hingga saat ini. Hormon ini
merupakan glikoprotein heterodimerik yang mengandung sub unit dan
subunit yang unik, yang secara biologis memberikan spesifisitas masingmasing hormon.
TSH disintesis dan disekresikan oleh sel tirotropik kelenjar hipofisis
anterior. Sel tirotropik menyusun sekitar 5% dari sel hipofisis anterior dan
terletak di area anteromedial kelenjar. Sel ini lebih kecil daripada tipe sel lain
dan berbentuk ireguler dengan nukleus yang tipis dan granul sekretori yang
relatif kecil (120 150 m).
TSH terdiri dari 2 rantai yang berhubungan secara nonkovalen, yaitu
subunit dan dengan ikatan sulfida sentral. Subunit adalah subunit yang
dimiliki oleh TSH, LH, FSH, dan hCG, sementara subunit merupakan
subunit yang unik dan memberikan aksi yang spesifik pada hormon yang
disusunnya. Subunit merupakan gen hormon paling awal yang diekspresikan
secara embriologi. Gen subunit terletak pada kromosom 6 dan terdiri dari
empat ekson dan tiga intron. Walaupun gen subunit diekspresikan di
tirotropik, gonadotropik, dan sel plasenta, pengaturannya bersifat spesifik
pada masing-masing sel. Gen subunit yang terletak pada kromosom 1 terdiri
dari tiga ekson dan dua intron, seperti yang bisa dilihat pada gambar.
Transkripsi gen subunit dan TSH- diinduksi oleh thyrothropin-releasing
hormone (TRH) dan ditekan oleh dopamin. TSH pada hipofisis disimpan

dalam granul sekretori dan hormon yang matang dilepaskan sebagai respon
terhadap TRH dari hipotalamus.

Struktur gen dan mRNA subunit TSH

Sintesis TSH
a. Transkripsi
Gen subunit TSH dan ditranskripsikan menjadi RNA prekursor
oleh beberapa langkah enzimatik dengan peran faktor transkripsi yang umum
dan spesifik. RNA yang sudah ditranskripsi menjalani proses pemotongan
pada jembatan ekson-intron yang menghasilkan mRNA. mRNA ini akan
keluar dari nukleus dan ditranslasikan menjadi protein di dalam sitoplasma
sebelum modifikasi posttranslasi, penggabungan subunit, penyimpanan, dan

sekresi. Transkripsi gen TSH dan dikoordinasi di bawah kontrol fisiologis,

terutama oleh TRH dan T3.
Tahap selanjutnya dalam biosintesis TSH digambarkan pada gambar
2.3. mRNA untuk subunit TSH dan secara independen ditranslasikan oleh
ribosom pada sitoplasma. Sekuens peptida pertama terdiri dari 20 asam amino
untuk TSH dan 24 asam amino untuk . Peptida sinyal ini bersifat
hidrofobik, sehingga terjadi insersi melewati membran lipid bilayer retikulum
endoplasma kasar. Translasi menjadi subunit TSH dan presubunit berlanjut
ke lumen retikulum endoplasma kasar, dan cleavage peptida sinyal terjadi
sebelum translasi selesai. Proses ini menghasilkan pembentukan subunit TSH
dan .

b. Glikosilasi TSH
Glikosilasi TSH memiliki peran yang signifikan terhadap aktivitas
biologis. Subunit TSH memiliki lokasi glikosilasi tunggal, yaitu residu
aspargin pada posisi 23, sementara subunit pada 2 tempat, yaitu residu
aspargin pada posisi 52 dan 78, seperti yang terlihat pada gambar. Subunit
yang bebas diglikosilasi pada tempat yang berbeda, yaitu reside tionin pada
posisi 39. Residu ini terletak pada lokasi yang diyakini penting untuk proses
kombinasi dengan subunit TSH . Belum diketahui apakah glikosilasi pada
residu ini merupakan langkah tetap yang menghambat kombinasi dengan
subunit TSH atau apakah hal ini terjadi pada subunit bebas yang
berlebihan karena terpaparnya lokasi ini.

Ikatan oligosakarida dari TSH

c. Kombinasi subunit TSH

Pelipatan peptida dimulai sebelum proses translasi selesai. Pelipatan
yang baik tergantung kepada proses glikosilasi. Mutagenesis yang langsung
pada lokasi glikosilasi mengganggu proses dan menurunkan sekresi TSH.
Pelipatan merupakan langkah penting yang menghasilkan ikatan disulfida
internal yang tepat yang menyeimbangkan struktur tersier protein untuk
kombinasi subunit.

Kombinasi subunit TSH dan dimulai segera setelah translasi

selesai pada retikulum endoplasma kasar, dan dilanjutkan di aparatus Golgi.
Kombinasi

subunit

mempercepat

dan

memodifikasi

pembentukan

oligosakarida subunit . Penelitian menunjukkan bahwa konformasi subunit

berbeda setelah berkombinasi dengan masing-masing tipe subunit .
Setelah TSH dan subunit yang bebas diproses di aparatus Golgi
distal, mereka ditransportasikan ke granul atau vesikel sekretori. Granul
sekretori memiliki jalur sekresi yang sudah diatur, terutama oleh TRH dan
faktor hipotalamus yang lain. Granul ini terdiri dari TSH, sementara subunit
yang bebas disimpan di vesikel sekretori. Proses ini diilustrasikan pada
gambar.

Biosintesis TSH

d. Hal yang mempengaruhi sintesis TSH

Biosintesis TSH dikendalikan oleh sinyal yang dikoordinasikan dari
sistem saraf pusat dan umpan balik dari sirkulasi perifer. Input positif yang
paling penting untuk biosintesis TSH adalah TRH hipotalamus, dan pengatur
negatif yang paling kuat adalah kadar hormon tiroid di sirkulasi. Namun,
tambahan faktor hipotalamus dan hormon yang bersirkulasi memiliki juga

memiliki efek pengaturan yang penting. Kebanyakan faktor ini merupakan

efek independen terhadap biosintesis 2 subunit dari TSH.
Faktor hipotalamus
Pengaturan sintesis kedua subunit berasal dari hipotalamus dan
pengaturan perifer. TRH, tripeptida yang disekresikan dari hipotalamus dan
ditransportasikan ke hipofisis melalui sistem portal hipotalamus-hipofisis,
merupakan aktivator utama produksi TSH. TRH berikatan dengan reseptor
pada permukaan sel untuk menginisiasi kaskade kejadian intraseluler. Pada sel
GH3, kompleks TRH-reseptor akan menghasilkan second messenger inositol
trifosfat (InsP3) dan 1,2-diacylglycerol (1,2-DG). Ins3 berdifusi dari membran
sel ke retikulum endoplasma yang akan menyebabkan pelepasan kalsium.
Bersamaan dengan itu, aktivasi protein kinase C oleh 1,2-DG bisa
menyebabkan fosforilasi protein pada eksositosis. Peningkatan kadar TRH
diikuti oleh penambahan oligosakarida pada TSH yang akan meningkatan
bioaktivitas. Sementara itu, dopamin yang beraksi via reseptor dopamin D2
menghambat transkripsi gen kedua subunit dengan menurunkan kadar cAMP.
Faktor perifer
Pengaturan sintesis kedua subunit pada perifer didominasi oleh kadar
hormon tiroid. T4 beraksi sebagai prohormon yang tidak terlalu aktif yang
akan dikonversi menjadi T3 yang aktif secara metabolik oleh keluarga
deiodinase jaringan yang dinamakan D1, D2, dan D3. Enzim selenoprotein ini
merupakan enzim yang berikatan dengan membran dan bisa mengaktivasi dan
menginaktivasi substrat. D2 merupakan deiodinase aktivasi T4 yang utama. D2
terdapat pada retikulum endoplasma yang dekat dengan nukleus, dan
memproduksi 3,5,3-triiodothyronine (T3), dengan mengeluarkan residu iodin
dari lingkaran luar tiroksin, seperti yang tampak pada gambar. Kadar TSH
ditekan oleh pemberian T4 dan T3. Fenotip hipofisis yang resisten terhadap T4
memperlihatkan peran D2 dalam mengatur regulasi negatif hormon tiroid
terhadap TSH di tirotropik.

Diagram skematik aktivasi dan deaktivasi hormon tiroid pada sel yang
mengekspresikan D2 dan D3

Hormon steroid, terutama glukokortikoid, menghambat produksi TSH,

namun kadar mRNA subunit TSH tidak berubah secara signifikan. Efek
utamanya berada pada tahap sekresi. Estrogen sedikit menurunkan mRNA
kedua subunit pada tikus yang hipotiroid dibandingkan dengan kontrol.
Sementara itu, testosteron meningkatkan mRNA subunit TSH pada hipofisis
tikus yang rusak dan tumor tirotropik pada tikus.
Leptin dan neuropeptide-Y (NPY) memiliki efek yang berlawanan
pada biosintesis TSH. Leptin ditemukan banyak pada jaringan adiposa yang
mengatur berat badan dan pengeluaran energi. NPY merupakan neuropeptida
yang disintesis di nukleus arkuata hipotalamus yang memainkan banyak peran
dalam fungsi neuroendokrin. Leptin merangsang peningkatan kadar mRNA
TSH , sementara NPY menghambat. Namun, kedua agen tersebut
meningkatkan kadar mRNA subunit .

Sekresi TSH
Produksi TSH harian berkisar antara 100 400 mU dengan waktu
paruh sekitar 50 menit. Tingkat sekresi meningkat hingga 15 kali lipat pada
hipotiroid dan tertekan pada hipertiroid. Tingkat glikosilasi TSH menunjukkan
tingkat klirens metabolik seperti bioaktivitas, dan pada hipotiroid, molekul
tampak sangat sialylated yang memperkuat bioaktivitas. TSH hipofisis fetus
secara imunoreaktif terdeteksi pada usia 12 minggu. Setelah kelahiran, terjadi
peningkatan TSH, yang bertahan selama 5 hari sebelum stabil kembali seperti
kadar pada dewasa. Sekresi TSH bersifat pulsatil. Sekretori berdenyut setiap 2
3 jam yang tersebar dengan periode sekresi TSH yang tonik dan nonpulsatil.
Sekresi TSH sirkadian mencapai puncak di antara jam 11 malam hingga 5
pagi, sebagian besar disebabkan karena peningkatan amplitudo denyutan yang
tidak berhubungan dengan tidur. Sekresi TSH selama 24 jam bersifat stabil
dan banyak yang tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, indeks massa tubuh,
dan umur. Hormon tiroid menekan sekresi dan amplitudo denyutan TSH.
Sekresi TSH merupakan hasil interaksi yang kompleks antara sentral
(hipotalamus) dan hormon perifer, seperti yang tampak pada gambar. TRH
secara langsung mengatur sekresi TSH in vivo dan in vitro. Lesi pada PVN
yang menurunkan kadar TRH dan TSH di dalam darah binatang yang normal
atau hipotiroid menyebabkan hipotiroid. Walaupun kadar TSH menurun pada
binatang dengan lesi PVN, kadar TSH tetap memperlihatkan respon terhadap
perubahan kadar hormon tiroid di dalam darah. Oleh karena, TRH
menentukan set point untuk kontrol umpan balik dari hormon tiroid.
Sementara itu, somatostatin (SS) menghambat sekresi TSH basal dan yang
dirangsang oleh TRH secara in vivo dan in vitro. Sekresi TSH kemungkinan
diatur melalui sistem kontrol dari stimulasi TRH dan inhibisi SS dari
hipotalamus.

Kontrol neuroendokrin dan perifer terhadap sekresi TSH

Di hipotalamus, dopamin disekresikan oleh neuron di nuklues arkuata.

Dopamin

bersifat

menghambat

adenylate

cyclase,

yang

kemudian

menurunkan sintesis dan sekresi TSH. Efek penghambatan ini dipengaruhi

oleh sex steroid, massa tubuh, dan status tiroid. Sementara itu, aktivasi
adrenergik merangsang pelepasan TSH pada kelenjar hipofisis pada kadar
fisiologis dari katekolamin. Agonis adrenergik merangsang pelepasan TSH,
sementara penghambatan sintesis norepinefrin atau pengobatan dengan
penghambat reseptor adrenergik menurunkan kadar TSH.
Hormon tiroid secara langsung menghambat sekresi TSH dari
hipofisis. Pemberian T3 menekan kadar TSH dalam hitungan jam. Begitu juga
dengan glukokortikoid yang dengan dosis farmakologis atau kadar kortisol
endogen yang tinggi dapat menekan TSH basal dan pulsatile, menumpulkan
respon TSH terhadap TRH, dan menghilangkan nocturnal TSH surge.
Leptin merupakan produk dari adiposit, walaupun juga terdapat di
tirotropik. Leptin menurun secara cepat pada keadaan berpuasa. Pemberian

leptin eksogen meningkatkan kadar TSH, kemungkinan dengan meningkatkan

ekspresi gen TRH dan pelepasan TRH. Hal ini kemudian menimbulkan
pemikiran bahwa penurunan leptin yang berhubungan dengan puasa memiliki
peran dalam penekanan sekresi TSH. Namun, imunonetralisasi leptin
meningkatkan kadar TSH, oleh karena itu leptin endogen dapat menghambat
pelepasan TSH.
Sitokin merupakan mediator respon inflamasi yang dihasilkan dari
beberapa sel dan memiliki efek sistemik pada aksis hipotalamus-hipofisistiroid. Pemberian tumor necrosis factor (TNF) atau interleukin-6 (IL-6)
menurunkan kadar TSH. Interleukin-1 (IL-1) merangsang aktivitas D2 di otak
tikus, yang dapat menurunkan sekresi TSH dengan meningkatkan kadar T 3 di
dalam hipofisis.
Peptida autokrin dan parakrin dapat mengganggu pengaturan kelanjar
hipofisis terhadap sekresi TSH. Peptida tersebut adalah neurotensin, opioidrelated peptide, galanin, substance P, epidermal growth factor (EGF),
fibroblast growth factor (FGF), IL-1, dan IL-6.