BAB II TINJAUAN PUSTAKA

1.
STROKE ISKEMIK
1.1 Definisi Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah suat
u tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau glo
bal), dengan gejala gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat m
enyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjah
rir,2003). Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan
otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuha
n darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003). 1.2 Epidemiologi Insiden st
roke pada pria lebih tinggi daripada wanita, pada usia muda, namun tidak pada us
ia tua. Di Amerika diperkirakan terdapat lebih dari 700.000 insiden stroke per t
ahun, yang menyebabkan lebih dari 160.000 kematian per tahun, dengan 4.8 juta pe
nderita stroke yang bertahan hidup. (Goldstein dkk, 2006).
Universitas Sumatera Utara
1.3. Faktor Risiko Faktor - faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasif
ikasikan sebagai berikut : (Sjahrir,2003).
1. Non modifiable risk factors : a. Usia b. Jenis kelamin c. Keturunan / genetik
2. Modifiable risk factors a. Behavioral risk factors 1. Merokok 2. Unhealthy d
iet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low fruit diet 3. Alkoholi
k 4. Obat-obatan : narkoba (kokain), antikoaguilansia, antiplatelet, obat kontra
sepsi b. Physiological risk factors 1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3
. Diabetes mellitus 4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, Lupus 5. Ganggu
an ginjal 6. Kegemukan (obesitas)
Universitas Sumatera Utara
7. Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan 8. Kelainan anat
omi pembuluh darah 9. Dan lain-lain
1.4 . Klasifikasi Dasar klasifikasi yang berbeda beda diperlukan, sebab setiap j
enis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, wal
aupun patogenesisnya sama (Misbach,1999) I. Berdasarkan patologi anatomi dan pen
yebabnya : 1. Stroke iskemik a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Thrombosis se
rebri c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik a. b. II. Perdarahan intraserebral P
erdarahan subarachnoid
Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu 1. 2. 3. Transient Ischemic Attack (TIA
) Stroke in evolution Completed stroke
III.
Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah 1. Sistem karotis 2. Sistem vertebrobasile
r
Universitas Sumatera Utara
IV.
Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Sjahrir, 2003) : 1. Partial Anterio
r Circulation Infarct (PACI) 2. Total Anterior Circulation Infarct (TACI) 3. Lac
unar Infarct (LACI) 4. Posterior Circulation Infarct (POCI)
V.
Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST (Sjahrir
, 2003) 1. Aterosklerosis Arteri Besar Gejala klinik dan penemuan imejing otak y
ang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arte
ri di korteks disebabkan oleh proses atero-sklerosis. Gambaran CT sken otak MRI
menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal
yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis a
rteri besar. 2. Kardioembolisme Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantu
ng. Sumber embolus dari jantung terdiri dari : a. Resiko tinggi Prostetik katub
mekanik Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi Fibrilasi atrial (other than lon
e atrial fibrillation) Atrial kiri / atrial appendage thrombus Sick sinus syndro
me
Universitas Sumatera Utara

Infark miokard baru (<4 minggu) Thrombus ventrikel kiri Kardiomiopati dilatasi S
egmen ventricular kiri akinetik Atrial myxoma Infeksi endokarditis
b. Resiko sedang Prolapsus katup mitral Kalsifikasi annulus mitral
is tanpa fibrilasi atrial Turbulensi atrial kiri Aneurisma septal atrial Paten f
oramen ovale Atrial flutter Lone atrial fibrillation Katup kardiak bioprostetik
Trombotik endokarditis nonbacterial Gagal jantung kongestif Segmen ventrikuler k
iri hipokinetik Infark Miokard (> 4minggu, < 6 bulan)
3. Oklusi Arteri Kecil Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus
mempunyai satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak mempunyai
Universitas Sumatera Utara
gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran
CT Sken/MRI otak normal atau infark lakunar dengan diameter <1,5mm di daerah bat
ang otak atau subkortikal. 4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan a
. Non-aterosklerosis Vaskulopati Noninflamiasi Inflamasi non infeksi Infeksi
b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi 5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang T
idak Dapat Ditentukan
1.5.
Patofisiologi Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan
hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi reaksi berantai yang bera
khir dengan kematian sel sel otak dan unsur unsur pendukungnya (Misbach, 2007).
Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) de
ngan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi
nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskem
ik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel sel otak dan jaringan pendukungnya belu
m mati akan tetapi sangat berkurang fungsi fungsinya dan menyebabkan juga defisi
t neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin
Universitas Sumatera Utara
ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah
hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah p
enumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya da
pat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pa
da faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsu
r-angsur mengalami kematian (Misbach,2007) Iskemik otak mengakibatkan perubahan
dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu (Sjahrir,2003): Tahap 1 : a. Penurun
an aliran darah b. Pengurangan O2 c. Kegagalan energi d. Terminal depolarisasi d
an kegagalan homeostasis ion Tahap 2 : a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostas
is ion b. Spreading depression Tahap 3 : Inflamasi Tahap 4 : Apoptosis
2. ANTIPLATELET Platelet diproduksi oleh megakariosit sumsum tulang belakang (Li
esner, R.J and Machin, S.J 2003). Fungsi platelet diregulasi oleh substansi-subs
tansi yang dibagi menjadi tiga kategori. Kelompok yang pertama zat-zat yang bera
da
Universitas Sumatera Utara
diluar platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran platelet seperti katek
olamin, kolagen, thrombin dan prostasiklin. Sedangkan kategori yang kedua terdir
i dari zat-zat yang berada di dalam platelet yang berinteraksi dengan reseptor m
embran seperti adenosine diphosphate (ADP), prostaglandin D2, prostaglandin E2 d
an serotonin. Dan kelompok ketiga yaitu zat-zat yang berada di dalam platelet da
n berinteraksi dengan platelet yaitu prostaglandin endoperoksida dan tromboxane
A 2 (TXA 2 ) , ion kalsium (Katzung, 2003). Gambar 1. Fungsi Platelet
Dikutip dari : Liesner, R.J and Machin, S.J. 2003. Platelet Disorders. In : Prov
an, D. ABC of Clinical Haematology second edition. BMJ Books, Spain. P.35-39
Obat antiplatelet telah direkomendasikan untuk pengobatan stroke dan transient i
schemic attack untuk mengurangi resiko stroke berulang dan kejadian vaskular lai
nnya. Berdasarkan prosedur penatalaksanaan pemberian obat antiplatelet sebagai p
ilihan dapat digunakan aspirin, clopidogrel, dipyridamole dengan aspirin (Hills
dkk, 2007). Aspirin merupakan obat antiplatelet yang
Universitas Sumatera Utara
pertama digunakan untuk mencegah stroke. Akan tetapi dua dekade terakhir beberap
a jenis obat antiplatelet lainnya dan kombinasi antara obat antiplatelet telah d
ievaluasi untuk digunakan dalam memperbaiki keefektifan dan keamanan dari penggu
naan aspirin (ODonnel dkk, 2008). Beberapa percobaan penelitian telah dilakukan u
ntuk menilai efikasi dari pengobatan dengan antiplatelet, terutama penggunaan as
pirin untuk mencegah kejadian vaskular. The Antiplatelet Trialists Collaboration
(APTC) termasuk dalam meta-analisis untuk menentukan efek dari obat antiplatele
t dengan berbagai jenis obat antiplatelet pada populasi dengan resiko vaskular.
Berdasarkan 17 percobaan penelitian ditemukan pengobatan dengan antiplatelet men
gurangi kejadian stroke, infark miokard dan kematian akibat gangguan vaskular (S
acco dkk, 2000). 2.1 ASPIRIN 2.1.1. Kimia Aspirin merupakan prototipe dari prost
aglandin tromboxane A 2 yang memproduksi arakhidonat sehingga mengakibatkan peru
bahan bentuk dari platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan agregasi (Kat
zung, 2003).
2.1.2. Farmakokinetik Aspirin diabsorbsi sebanyak 100 % dengan bioavailabilitasn
ya 68 %. Waktu paruh aspirin selama 15 menit dan dieliminasi di ginjal bergantun
g pada pH. Ikatan protein plasma 50-80 %, makin tinggi dosis, makin rendah ikata
n protein plasma (Sigit, J.I, 2003).
Universitas Sumatera Utara
2.1.3. Cara Kerja Aspirin menghambat sintesis tromboxane A 2 (TXA 2 ) di dalam t
rombosit dan prostacyclin (PGI 2 ) di pembuluh darah dengan menghambat secara ir
eversibel enzim siklooksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase terjadi kare
na aspirin mengasetilasi enzim tersebut (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk, 2003),
(Dewoto, 2007). Dikarenakan platelet tidak dapat melakukan regenerasi terhadap
siklo-oksigenase, efek daripada aspirin sepanjang jangka hidup dari platelet (se
cara umum selama 10 hari) (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk , 2003). Gambar 2. Ca
ra Kerja Obat Antiplatelet
Dikutip dari : Blann, A.D.; Landray, M.J.; Lip, G.Y.H. 2003. An of overwiew of a
ntithrombotic therapy. In : Lip,G.Y.H, Blann, A.D. ABC of Antithrombotic Therapy
. BMJ Publishing Groups. Spain. P.10-13
2.1.4. Penggunaan dan Dosis Terapeutik Aspirin merupakan satu-satunya obat antip
latelet yang diberikan pada stroke iskemik akut dan direkomendasikan untuk diber
ikan segera dengan dosis 160-325 mg per hari (Lip, G.Y.H dkk, 2003). Sedangkan F
ood and Drug Administration (FDA) menyetujui pemberian aspirin 325 mg per hari u
ntuk profilaksis primer infark miokard (Katzung, 2003). Dosis yang digunakan pad
a beberapa percobaan klinis bervariasi, dimulai dari dosis kurang dari 50 mg sam
pai >1200 mg per hari (Blann, A.D dkk, 2003).
Universitas Sumatera Utara
Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA 2 , sebagai akibatnya te
rjadi pengurangan agregasi trombosit. Dosis yang lebih tinggi selain meningkatka
n toksisitas (terutama perdarahan) juga menjadi kurang efektif karena selain men
ghambat TXA 2 juga menghambat pembentukan prostasiklin (Dewoto, 2007). 2.1.5. Ef
ek Samping Efek samping dari penggunaan aspirin adalah rasa tidak enak di perut,
mual dan perdarahan saluran cerna, ruam kulit, purpura dan alopesia (Blann, A.D
dkk, 2003), (Dewoto, 2007). 2.1.6. Kontraindikasi Kontraindikasi pemberian aspi
rin dibagi menjadi dua yaitu absolut pada kondisi ulkus gastrointestinal yang ak
tif, hipersensitivitas dan trombositopenia. Sedangkan yang relatif yaitu adanya
riwayat ulkus atau dispepsia, penyakit dengan perdarahan dan pemberian warfarin
(Blann, A.D dkk, 2003). 2.2. CILOSTAZOL 2.2.1. Kimia Cilostazol merupakan 6-[4-(
1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4dihydro-2-(1H)-quinolinone dapat menin
gkatkan siklik AMP intraselular dengan menghambat hidrolisis phospodiesterase ti
pe IIII (Lee dkk, 2003). 2.2.2. Farmakokinetik Cilostazol secara cepat diabsorbs
i dan mencapai puncak konsentrasi plasma dalam waktu 2,4 jam setelah pemberian s
ecara oral. Dan kebanyakan cilostazol berikatan dengan protein 95-98%, yang pali
ng utama adalah albumin.
Universitas Sumatera Utara
Berdasarkan studi in vitro pada sitokrom P450, cilostazol di metabolisme di hati
melalui sitokrom P450. (Yoo dkk, 2010). 2.2.3. Cara Kerja Cilostazol menghambat
phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya adalah menghamb
at agregasi platelet. Obat ini juga memiliki efek vasodilator yang menghambat pr
oliferasi otot polos vaskular dan melindungi dinding vaskular serta endothelium
(Shinohara dkk, 2010). Dan yang terbaru cilostazol juga menghambat lipopolisakar
ida yang dapat menginduksi apoptosis pada sel endothelium. Berdasarkan hasil obs
ervasi cilostazol memiliki efek neuroproteksi ( Lee dkk, 2003
2.2.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik Pemberian cilostazol yang direkomendasika
n adalah 100 mg sebanyak dua kali sehari atau 50 mg sebanyak dua kali sehari. Pa
sien biasanya respon selama dua atau empat minggu setelah pemberian terapi (Lee
dkk, 2003) (Katzung, 2003). 2.2.5. Efek Samping Efek samping yang muncul adalah
nyeri kepala, dizzines dan takikardia (Furie, 2010). 2.2.6. Kontraindikasi Pada
kondisi gagal jantung, kelainan hemostasis atau pasien yang mengalami perdarahan
seperti perdarahan lambung dan perdarahan intrakranial (Lee dkk , 2003).
Universitas Sumatera Utara
2.3. CLOPIDOGREL 2.3.1. Kimia Clopidogrel merupakan turunan dari derivat thienop
yridine yang
menghambat agregasi platelet (Katzung, 2003). 2.3.2. Farmakokinetik Clopidogrel
dengan waktu paruh obat selama 8 jam dan biasanya dieliminasi melalui feses atau
ginjal (Sigit, J.I, 2003). 2.3.3. Cara Kerja Clopidogrel secara kompetitif dan
ireversibel menghambat adenosine diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diph
osphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet
dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara (Nguyen, 2005). Tidak sepe
rti aspirin obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin (Kat
zung, 2003). Gambar 3. Cara Kerja Clopidogrel
Dikutip dari : Nguyen, T.A.; Diodati, J.G; Pharand, C. 2005. Resistance to Clopi
dogrel : A Review of The Evidence. J Am Coll Cardiol.45:1157-64.
Universitas Sumatera Utara
2.3.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik Pada beberapa percobaan dilaporkan efikas
i penggunaan clopidogrel dalam pencegahan transient ischemic attack, stroke dan
unstable angina pectoris. Efek antithrombotik dari clopidogrel tergantung kepada
dosis, didalam 5 jam setelah pemberian secara oral dosis awal clopidogrel 300 m
g, aktivitas platelet sebanyak 80% dapat dihambat. Dosis 75 mg merupakan mainten
ance dose , dimana dapat mencapai inhibisi platelet maksimum. Durasi efek antipl
atelet 7-10 hari (Katzung, 2003). 2.3.5. Efek Samping Memiliki efek samping yang
lebih sedikit dibandingkan dengan ticlopidine yaitu supresi sumsum tulang belak
ang yaitu neutropenia (Katzung, 2003) (Blann, A.D. dkk, 2003) dan thrombotic thr
ombocytopenia purpura pada beberapa kasus (Katzung, 2003). 2.3.6. Kontraindikasi
Clopidogrel kontraindikasi diberikan pada gangguan hati berat,
kecenderungan perdarahan dan pada wanita hamil (Sigit, J.I, 2003).
3. OUTCOME STROKE Kehilangan fungsi yang terjadi setelah stroke sering digambark
an sebagai impairment, disabilitas dan handicaps. WHO membuat batasan sebagai be
rikut (Caplan,2000) :
Universitas Sumatera Utara
1. Impairment adalah suatu kehilangan atau abnormalitas psikologis, fisiologis a
tau fungsi atau struktur anatomis. 2. Disabilitas adalah setiap keterbatasan ata
u ketidakmampuan untuk
melakukan suatu aktivitas dengan cara atau dalam rentang yang dianggap normal un
tuk orang sehat. 3. Handicap adalah gangguan yang dialami oleh individu akibat i
mpairment atau disabilitas tersebut, yang membatasi perannya sebagai manusia nor
mal. Penelitian klinis tentang stroke secara rutin menggunakan mortalitas sebaga
i outcome, namun terdapat outcome lainnya yang penting untuk investigasi klinis
dan relevan dengan pasien, mencakup perubahan fungsi tubuh dan disabilitas. Seju
mlah instrumen untuk menilai fungsi dan disabilitas telah dikembangkan. Pada ber
bagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan Modified Rankin Scale umumnya d
igunakan untuk menilai outcome karena mudah digunakan dan merupakan pengukuran y
ang sensitif terhadap derajat keparahan stroke (Weimar dkk, 2002). Modified Rank
in Scale mengukur tingkat ketergantungan, baik mental maupun adaptasi fisik yang
digabungkan dengan defisit neurologis. Skala ini terdiri dari 6 derajat, yaitu
dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti cacat/ketidakmampuan y
ang berat (Weimar dkk,2002). National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) d
igunakan untuk menilai impairment, yang terdiri dari 12 pertanyaantingkat kesadar
an, respon terhadap pertanyaan, respon terhadap perintah, gaze palsy, pemeriksaa
n lapangan pandang, facial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria d
an inatensi.
Universitas Sumatera Utara
Skala ini telah banyak digunakan pada berbagai penelitian tentang terapi stroke
akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. (Meyer dkk,2002;
Schlegel dkk,2003). Skor ini tidak hanya membantu untuk mengukur derajat defisi
t neurologis,namun juga untuk memfasilitasi komunikasi antara penyedia layanan k
esehatan, mengidentifikasi kemungkinan lokasi oklusi pembuluh darah, menyediakan
prognosis awal, dan membantu mengidentifikasi eligibilitas pasien untuk berbaga
i intervensi dan potensial komplikasi. (Adams dkk, 2007). Penilaian retrospektif
untuk menilai keparahan stroke dengan NIHSS menunjukkan bahwa skor ini reliable
dan tidak bias bahkan jika elemen pemeriksaan fisik ada yang hilang dari rekam
medis pasien (Williams dkk, 2000)
Universitas Sumatera Utara
4. KERANGKA TEORI
ATHEROSKLEROSIS
Diener, 2006 : Aterotrombosis memicu oklusi lokal dan embolisme di daerah distal
. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik
Shinohara dkk, 2010 : Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis a
terotrombosis dan berdasarkan hasil randomized trials menunjukkan dan meta-anali
sis adanya efikasi dari terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik
ASPIRIN
CILOSTAZOL
STROKE ISKEMIK AKUT
Wilterdink dkk, 2001 : Stroke iskemik akut, pemberian aspirin bermanfaat mengura
ngi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 perbedaan signifikan skor NIH
SS dan SME antara pasien menggunakan aspirin dengan tidak menggunakan aspirin
CLOPIDOGREL
Shinohara dkk, 2010 : Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan kon
sentrasi cAMP dan efek vasodilator Lee dkk, 2011 : Cilostazol tidak lebih rendah
outcome fungsionalnya dibandingkan dengan aspirin
Caprie Steering Committee, 1996 : Clopidogrel dapat mencegah terjadinya trombosi
s menghambat aktvasi daripada platelet melalui adenosine diphosphate Hankey dkk,
2010 : Penambahan clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan p
erubahan outcome fungsional
OUTCOME
Universitas Sumatera Utara
5. Kerangka Konsep
STROKE ISKEMIK AKUT
ASPIRIN
CILOSTAZOL
CLOPIDOGREL
PLASEBO
OUTCOME
Universitas Sumatera Utara