Aktivitas Antikanker Senyawa Kompleks Mononuklir Ruthenium(II)

Kristiyana/4311414040
Jurusan Kimia
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Negeri Semarang
Abstrak

Senyawa ruthenium dianggap sebagai kandidat obat yang potensial.

Senyawanya menawarkan pengurangan potensi toksisitas dan dapat ditoleransi
secara in vivo. Berbagai macam bilangan oksidasi, memberikan mekanisme
aksi yang berbeda, dan kinetika substitusi ligan senyawa ruthenium
memberikan keunggulan lebih dibandingkan dengan senyawa kompleks
berbasis platinum, sehingga menyebabkan senyawa ruthenium cocok untuk
digunakan pada aplikasi biologis. Dalam ulasan ini, kami meninjau beberapa
senyawa ruthenium yang dilaporkan memiliki sitotoksisitas yang menjanjikan
dari beberapa penelitian, senyawa aktif antikanker tersebut adalah imidazolium
[trans-tetrachloro(dmso)(imidazole)ruthenate(III)] (NAMI-A), indazolium [trans-
tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019), dan sodium trans-
[tetrachloridobis(1Hindazole)ruthenate(III)] (NKP-1339). Penemuan ini
merupakan penemuan terbaru dalam kimia anorganik dan senyawa
organologam ruthenium(II). Dengan adanya ulasan ini dapat diketahui bahwa
senyawa mononuklear ruthenium (II) ini memunculkan ide-ide baru untuk
penelitian lebih lanjut pada penemuan agen antitumor/antikanker yang berbasis
ruthenium.

Kata kunci : Ruthenium(II), mononuklir, antikanker

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Senyawa cis-diamminedichloroplatinum(II) (cisplatin) telah terbukti

sebagai agen antineoplastic pada pengobatan berbagai macam sel kanker
yang ditemukan oleh Rosenberg pada tahun 1960 [1, 2]. Meskipun sukses
dalam pengobatan tumor, efektivitas klinis dari cisplatin sangat dibatasi oleh
resistensi obat dan efek samping yang signifikan [3, 4]. Dinamika obat ini dalam
beberapa kasus pasien meminta untuk menolak perawatan lebih lanjut.
Keterbatasan cisplatin yang didokumentasikan telah memicu pengembangan
sejumlah besar senyawa kompleks yang berbasis platinum sebagai agen
antitumor yang potensial, dengan tujuan untuk mengembangkan senyawa yang
kurang beracun, tetapi memiliki efektifitas yang sama dengan analog cisplatin
[3-5]. Sampai saat ini, terdapat dua senyawa platinum yang sedang dalam uji
klinis, tetapi tanda-tanda awal menunjukkan bahwa kompleks ini gagal dalam
mengurangi kelemahan-kelemahan yang terkait dengan cisplatin [6]. Akibat
keterbatasan ini telah disediakan insentif untuk penelitian lebih lanjut mengenai
kompleks logam transisi lain dalam upaya untuk mengembangkan obat baru
yang akan mengatasi kekurangan yang terkait dengan terapi cisplatin.

Senyawa ruthenium terkenal dengan relevansinya yang tinggi sebagai

kandidat obat, meskipun memiliki sedikit kesamaan dengan obat berbasis
platinum yang sudah ada. Potensi antitumor dari senyawa ini ditemukan lebih
dari dua dekade lalu, namun ketertarikan untuk mengeksplorasi profil sitotoksik
senyawa ini sangat rendah, mungkin karena mereka tidak meniru cisplatin
dalam modus tindakan [7]. Senyawa ini juga menawarkan berkurangnya
potensi toksisitas dan dapat lebih baik ditoleransi secara in vivo. Fenomena ini
dikaitkan dengan kemampuan ruthenium yang meniru mekanisme ikatan antara
besi dengan serum transferin yang melarutkan dan mengangkut besi dalam
plasma, sehingga terjadi mekanisme non-toksik pada penyebaran besi dalam
tubuh [8-10]. Selain itu, dengan berbagai macam bilangan oksidasi dari
ruthenium, menyebabkan perbedaan mekanisme aksi obat itu, dan kinetika
senyawa ruthenium memberi beberapa keunggulan dibandingkan senyawa
kompleks berbasis platinum. Misalnya, ruthenium dikenal stabil pada bilangan
oksidasi II, III, dan IV pada kondisi fisiologis. Selain itu, senyawa kompleks
ruthenium(III) memiliki lingkup koordinasi oktahedral berbeda dengan kompleks
platinum(II) yang memiliki lingkup koordinasi segiempat planar [11, 12]. Kinetika
substitusi ligan dari ruthenium(II) dan ruthenium(III) juga mirip dengan
platinum(II) senyawa, tetapi karena pengaruh kuat dari ligan yang terkoordinasi.
Hal ini menyebabkan senyawa ruthenium cocok untuk digunakan dalam aplikasi
biologi karena laju pertukaran ligan yang lambat, yang memiliki kedekatan
dengan proses seluler dalam tubuh. Hal ini juga diketahui bahwa pertukaran
ligan merupakan faktor penting penentu dari aktivitas biologisnya, karena
sangat sedikit senyawa obat berbasis logam yang mencapai target biologis
mereka tanpa dimodifikasi secara kimia terlebih dahulu. Dalam kondisi
fisiologis, interaksi logam dengan senyawa asam nukleat, protein, belerang,
atau oksigen dan air bisa terjadi dalam sel, dan interaksi tersebut penting untuk
menginduksi efek terapi obat [13].

Dalam beberapa tahun terakhir, telah banyak penelitian yang

mengeksplorasi senyawa ruthenium karena kemampuan mereka untuk
menghambat pertumbuhan tumor. Fokus utamanya adalah pada interaksi
antara senyawa kompleks rutenium aktif dan target biologis yang munkin
seperti DNA, RNA, transferin, albumin, dan sitokrom c [14-17]. Hal ini berlaku
umum bahwa sitotoksisitas dari ruthenium (III) dan ruthenium (II) kompleks
terkait dengan kemampuan mereka untuk mengikat DNA [17]. Meskipun
beberapa pengeculian telah dilaporkan [18]. Studi juga telah mengungkapkan
bahwa beberapa senyawa ruthenium bisa menghambat replikasi DNA,
menghasilkan efek mutagenik, menginduksi perbaikan SOS, mengikat DNA,
dan mengurangi sintesis RNA, sehingga menunjukkan interaksi DNA [7].
Sebuah terobosan penelitian utama dalam potensi senyawa antitumor tercermin
dalam tiga penemuan yang paling potensial dari senyawa kompleks
ruthenium(III), imidazolium [trans-tetrachloro(dmso)(imidazole)ruthenate(III)]
(NAMI-A) (1) [1921], indazolium [trans-tetrachlorobis(1H-
indazole)ruthenate(III)] (KP1019) (2a) [22, 23], and sodium trans-
[tetrachloridobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (NKP-1339) (2b) [24] (Gambar 1).
NKP-1339 adalah garam natrium yang larut dalam air dari KP1019. Senyawa
kompleks ini memiliki struktur geometri oktahedral terhadap pusat logam
ruthenium (III), tetapi menunjukkan aktivitas biologis yang berbeda meskipun
kesamaan struktural dan kimianya. NKP-1339 dievaluasi dalam fase I
percobaan klinis untuk keamanan, ketahanan, farmakokinetik, dan
farmakodinamik [25]. Dalam kasus KP1019, percobaan eskalasi flat-dose
dilakukan pada pasien dengan advanced solid tumours tanpa pilihan terapeutik
lebih lanjut [24-25].

NAMI-A mengganggu interaksi sel tumor dengan matriks ekstraselular,

termasuk peningkatan adhesi sel dan pengurangan invasi sel dan migrasi (26-
27). Mekanisme aksi oleh NAMI-A ini jelas menunjukkan bahwa efeknya
diarahkan terhadap proses metastatis, dengan potensi rendah pada
penghambatan terhadap tumor ditemukan, yang mungkin terjadi karena
rendahnya kapasitas dalam mengikat DNA [28]. Namun, itu tetap harus diteliti
kembali apakah senyawa tersebut akan berhasil karena sitotoksisitas yang
diabaikan.

Aktivitas redoks KP1019 dan NPK-1339 mengakibatkan gangguan

keseimbangan redoks selular, penyumbatan sintesis DNA, dan induksi
apoptosis melalui jalur mitokondria [25]. Selain itu, potensi dalam menargetkan
tumor mungkin didasarkan pada penyebaran ke lokasi tumor dengan protein
serum albumin dan transferin, serta lingkungan tumor [25]. KP1019 dan NKP-
1339 diberikan secara intravena, dan interaksi mereka dengan protein serum
memiliki relevansi yang signifikan. Beberapa hasil penelitian telah menunjukkan
afinitas yang kuat dari KP1019 dan NKP-1339 untuk protein dalam aliran darah,
khususnya albumin dan transferin [29]. Sebuah penelitian dari pengikatan
ruthenium(III) obat untuk transferin, pada KP1019 khususnya,in vitro dibuktikan
dengan analisis X-ray struktur kristal dan X-ray kristalografi yang
mengungkapkan bahwa, setelah mengikat histidin-253, dua ligan indazole
masih tetap terikat dengan atom pusat ruthenium [30]. Hal ini juga menunjukkan
bahwa reaksi transferrin dengan KP1019 atau NKP-1339 adalah sangat cepat
dan akan selesai dalam waktu beberapa menit [31]. Oleh karena itu jelas dari
literature melaporkan bahwa senyawa ruthenium(III) telah menghasilkan
keberhasilan yang signifikan, dan beberapa laporan berdasarkan sitotoksisitas
mereka terus bermunculan. Dalam ulasan ini, kita fokus perhatian khusus pada
senyawa-senyawa ruthenium(II) yang telah dilaporkan memiliki sitotoksisitas
yang potensial.
Tujuan

1. Untuk mengembangkan obat baru yang akan mengatasi kekurangan

yang terkait dengan terapi cisplatin
2. Untuk mengungkapkan bahwa beberapa senyawa ruthenium bisa
berfungsi sebagai agen antikanker

Manfaat

1. Dapat mengembangkan obat baru yang akan mengatasi kekurangan

yang terkait dengan terapi cisplatin
2. Dapat mengungkapkan bahwa beberapa senyawa ruthenium bisa
berfungsi sebagai agen antikanker

ISI

Senyawa Organologam Rutenium(II). Menurut literatur kompleks

ruthenium(III) reduksi menjadi ruthenium(II), dan laporan-laporan ini telah
berfokus penelitian terkini tentang potensi antikanker dari senyawa
ruthenium(II) jenis [(6-arene)Ru(YZ)(X)] (3) [32]. Senyawa-senyawa tersebut
juga disebut sebagai piano-stool, di mana YZ adalah ligan bidentat chelating
dan X adalah gugus pergi (Gambar 2) [32. 33]. Kompleks ini menawarkan
kesempatan derivatisasi di bagian aren, sementara tiga situs koordinasi yang
tersisa di pusat logam (X, Y, dan Z) dapat functionalised dengan berbagai
kelompok koordinasi berbagai monoligands atau ligan bidentat [32-35]. ligan ini
dapat memperkenalkan addi fungsi tional untuk lingkup koordinasi di sekitar
pusat logam, menghasilkan sinergisme obat logam-ligan [32-35]. Oleh karena
itu, menjadi jelas bahwa kompleks setengah-sandwich arena 35]. Oleh karena
itu, menjadi jelas bahwa kompleks setengah-sandwich arena ruthenium akan
memungkinkan pengenalan berbagai kelompok biologis aktif. Di antara
ruthenium pertama (II) arena kompleks dilaporkan adalah [Ru ( 6-C6H6)
(DMSO)Cl2] (4a) (Gambar 3). Penyelidikan potensi antitumor yang
mengungkapkan bahwa kompleks menghambat fungsi topoisomerase II, yang
penting dalam mitosis selama proses replikasi sel [36].
Gambar 1: Struktur kompleks Ru(III): NAMI-A (1), KP1019 (2a), dan NKP-1339
(2b).

Gambar 2: Struktur umum kompleks Ru (II) dengan konfigurasi piano-stool

Gambar 3: Struktur kompleks Ru (II) arena [Ru(C 6H6)(DMSO)Cl2] (a), RAPTA-C
(b), dan KP1558 (c).

Gambar 4: Kompleks ruthenium(II) yang mengandung ligan pyridinethiolato.

Scolaro et al. telah menunjukkan bahwa ketika DMSO molekul dalam

senyawa 4a digantikan oleh PTA (1,3,5-triaza-7-
phosphatricyclo[3.3.1.1]decane) pertukaran ligan ini meningkat kelarutan air
pada kompleks baru sehingga menimbulkan aktivitas antimetastatik yang
potensial, selektivitas tinggi, dan umumnya memiliki toksisitas yang rendah
yang membuat mereka menarik sebagai agen terapeitik yang potensial [37].
Selanjutnya, metilasi dari satu nitrogen PTA mengarah ke peningkatan lebih
lanjut dalam toksisitas [37. 38]. Senyawa yang ditemukan bersifat nonsitotoksik
terhadap metastatik pada sel tikus TS/A atau HBL100 sel manusia (karsinoma
payudara) sel, tetapi menunjukkan dikatakan memiliki aktivitas antimetastatic.
Percobaan kristalografi 4b dengan inti nukleosom menunjukkan bahwa protein
merupakan target utama dari senyawa [37, 38].

Senyawa lain KP1558 (4c) (Gambar 3) Dan analognya disusun dengan

mengganti PTA dengan 3,5,6-bicyclo- phosphite--ligan D-glucofuranoside
untuk mendapatkan senyawa yang sangat aktif [39, 40]. Lipofilisitas kompleks
dapat dimodulasi dengan memodifikasi bagian karbohidrat untuk menghasilkan
senyawa koordinasi dengan kelarutan air yang tinggi cocok untuk pemberian
intravena atau spesies hydrophobic yang memfasilitasi penyerapan seluler.
Perilaku hidrolitik, afinitas untuk protein dan model nucleobases, danin vitro
aktivitas antineoplastic kompleks diselidiki terhadap sel SW480 manusia (usus
adenokarsinoma), CH1 (kanker ovarium), cisplatin-resistant A2780 (ovarium
carcinoma), A549 (karsinoma paru-paru), Me300 (melanoma), LNZ308
(glioblastoma), dan HCEC (endotel ) [39. 40]. Dalam air, ligan fosfit dihidrolisis,
dan proses ini diaktifkan oleh hidrolisis terlebih dahulu dari ligan chlorido di
atom pusat ruthenium. Kompleks yang dihasilkan dari hidrolisis ikatan Ru-Cl
dan obligasi PO ligan menunjukkan afinitas terhadap albumin dan transferin,
dan itu juga mampu mengikat 9-ethylguanine (9EtG) dengan pembentukan 1: 1
adisi. Kompleks menunjukkan aktivitas yang sangat tinggi di semua sel yang
diuji, dan aktivitas sitotoksik senyawa diyakini ditingkatkan dengan alkil dari
fosfit yang membuat senyawa lebih lipofilik [39. 40].

Kompleks arene ruthenium(II) yang mengandung ligan pyridinethiolato

(5) telah diteliti sitotoksisitasnya secara in vitro (Gambar 4) [41]. Penelitian itu
dilatarbelakangi oleh enelitian sebelumnya yang menggunakan kompleks
platinum mengandung ligan piridinium-thiolato, yang menunjukkan aktivitas
antikanker yang sangat baik [42]. Kompleks mononuklir ruthenium [(6-arene)-
Ru(SC5H4NH)3]2+ disusun oleh reaksi dari dinuklir arena kompleks [(6-
arene)2Ru2(2-Cl)2Cl2] (arene = C6H6,C6H5Me,-PrC6H4Me, C6Me6) dengan 4-
pyridinethiol. Reaksi secara resmi melibatkan transfer atom hidrogen dalam 4-
pyridinethiol dari belerang ke nitrogen untuk membentuk ligan 4-piridinium-
thiolato [41].
 Namun, tidak ada korelasi yang jelas antara IC50 nilai-nilai terhadap
A2780 manusia (kanker ovarium) sel, karena benzena derivatif lebih sitotoksik
dibandingkan dengan derivatif arena alkil tersubstitusi. Derivatif
hexamethylbenzene bersifat paling sitotoksik, dan perlu dicatat bahwa nilai-nilai
sitotoksik diamati lebih unggul dengan yang cisplatin dan agen berbasis
platinum lainnya [41].

PENUTUP

Simpulan

Setelah mengulas senyawa-senyawa kompleks ruthenium (II), menjadi jelas

bahwa senyawa ini berpotensi untuk pengembangan agen antikanker baru
karena mereka menunjukkan sifat yang luar biasa seperti toksisitas rendah
umum, kemampuan untuk meniru besi dalam mengikat biomolekul (transferin,
albumin), dan afinitas kuat untuk jaringan kanker lebih jaringan normal.
Beberapa senyawa berinteraksi dengan DNA di lokasi awal yang sama (N7-
guanin) sebagai senyawa platinum. Namun, spektrum yang luas dari kegiatan
antikanker yang ditampilkan oleh kompleks membuat sulit untuk menyimpulkan
mekanisme aksi mereka. Umumnya, sitotoksisitas senyawanya sama bahkan
lebih baik daripada cisplatin terhadap berbagai sel kanker manusia,
Penggunaan chelating ligan dengan kuat mengikat ruthenium tampaknya
diinginkan karena ligan ini menawarkan keuntungan dari stabilitas struktural
dalam larutan air, sehingga mempengaruhiin vitro aktivitas antikanker dari
kompleks cukup signifikan. Selanjutnya, kelarutan air dari kompleks ruthenium
ini memberikan aktivitas antitumor yang potensial dan selektivitas yang tinggi
juga menyebabkan mereka cocok untuk pemberian oral. Lligan aromatik
melekat pada kompleks menempati tiga posisi koordinasi, sehingga
memberikan stabilitas ke pusat logam, sedangkan lingkungan koordinasi dapat
ditempati oleh ligan yang bisa menyampaikan aktivitas antitumor bersama-
sama dengan ligan yang dapat mengontrol elektronik properti di pusat
ruthenium. Semua temuan ini menunjukkan bahwa pengembangan lebih lanjut
dari senyawa ruthenium dapat berkontribusi pada peningkatan protokol
kemoterapi masa depan.
Saran

Dengan adanya ulasan ini dapat diketahui bahwa senyawa mononuklear

ruthenium (II) ini memunculkan ide-ide baru untuk penelitian lebih lanjut pada
penemuan agen antitumor/antikanker yang berbasis ruthenium.

DAFTAR PUSTAKA

[1] B. Rosenberg, L. van Camp, and T. Krigas, Inhibition of cell division in

Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode, Nature,
vol. 205, no. 4972, pp. 698699, 1965.

[2] B. Rosenberg, L. Van Camp, J. E. Trosko, and V. H. Mansour, Platinum

compounds : a new class of potent antitumour agents, Nature, vol. 222,
pp. 385386, 1969.

[3] A. Alama, B. Tasso, F. Novelli, and F. Sparatore, Organometallic compounds

in oncology : implications of novel organotins as antitumor agents,Drug
Discovery Today,vol.14,no.9-10,pp. 500508, 2009.

[4] T. V. Segapelo, I. A. Guzei, L. C. Spencer, W. E. V. Zyl, and J. Darkwa,

(Pyrazolylmethyl)pyridine platinum(II) and gold(III) complexes: synthesis,
structures and evaluation as anticancer agents,Inorganica Chimica
Acta,vol.362,no.9,pp.33143324, 2009.

[5] T. W. Hambley, The influence of structure on the activity and toxicity of Pt

anti-cancer drugs,Coordination Chemistry Reviews,vol.166,pp.181
223,1997.

[6] S. H. van Rijt and P. J. Sadler, Current applications and future potential for
bioinorganic chemistry in the development of anticancer drugs,Drug
Discovery Today,vol.14,no.23-24,pp. 10891097, 2009.
[7] M. A. Jakupec, M. Galanski, V. B. Arion, C. G. Hartinger, and B. K. Keppler,
Antitumour metal compounds: more than theme and variations,Dalton
Transactions,no.2,pp.183194,2008.

[8] I. Kostova, Ruthenium complexes as anticancer agents,Current Medicinal

Chemistry,vol.13,no.9,pp.10851107,2006.

[9] I. Ott and R. Gust, Non platinum metal complexes as anticancer

drugs,Archiv der Pharmazie,vol.340,no.3,pp.117126, 007.

[10] D.Griffith,S.Cecco,E.Zangrando,A.Bergamo,G.Sava,and C. J. Marmion,

Ruthenium(III) dimethyl sulfoxide pyridinehydroxamic acid complexes as
potential antimetastatic agents: synthesis, characterisation and in vitro
pharmacological evaluation, Journal of Biological Inorganic Chemistry, vol.
13, no. 4, pp.511520,2008.

[11] R. Margalit, H. B. Gray, M. J. Clarke, and L. Podbielski, Chemical and

biological properties of pentaamminerutheniumbleomycin complexes,
Chemico-Biological Interactions, vol. 59, no.3,pp.231245,1986.

[12] P. Zhang, J. Chen, and Y. Liang, DNA binding, cytotoxicity, and apoptotic-
inducing activity of ruthenium(II) polypyridyl complex,Acta Biochimica et
Biophysica Sinica,vol.42,no.7,pp. 440449, 2010.

[13] J. Reedijk, Metal-ligand exchange kinetics in platinum and ruthenium

complexes,Platinum Metals Review,vol.52,no.1, pp. 211, 2008.

[14] L. Messori, A. Casini, D. Vullo, S. G. Haroutiunian, E. B. Dalian, and P.

Orioli, Effects of two representative antitumor ruthenium(III) complexes on
thermal denaturation profiles of DNA,Inorganica Chimica
Acta,vol.303,no.2,pp.283286, 2000.

[15] E. Gallori, C. Vettori, E. Alessio et al., DNA as a possible target for

antitumor ruthenium(III) complexes: a spectroscopic and molecular biology
study of the interactions of two representative antineoplastic ruthenium(III)
 complexes with DNA, Archives of Biochemistry and
Biophysics,vol.376,no.1,pp.156162, 2000.

[16] L. Messori, P. Orioli, D. Vullo, E. Alessio, and E. Iengo, A spectroscopic

study of the reaction of NAMI, a novel ruthenium(III) anti-neoplastic
complex, with bovine serum albumin,European Journal of Biochemistry,
vol. 267, no. 4, pp. 12061213, 2000.

[17] W. H. Ang and P. J. Dyson, Classical and non-classical ruthenium-based

anticancer drugs: towards targeted chemotherapy,European Journal of
Inorganic Chemistry,vol.2006,no. 20, pp. 40034018, 2006.

[18] C. X. Zhang and S. J. Lippard, New metal complexes as potential

therapeutics,Current Opinion in Chemical Biology, vol. 7, no. 4, pp. 481
489, 2003.

[19] A. Bergamo and G. Sava, Ruthenium complexes can target determinants

of tumour malignancy,Dalton Transactions,no. 13, pp. 12671272, 2007.

[20] P. J. Dyson and G. Sava, Metal-based antitumour drugs in the post

genomic era,Dalton Transactions, no. 16, pp. 19291933, 2006.

[21] B. K. Keppler, H. Henn, U. M. Juhl, M. R. Berger, R. Niebel, and F. E.

Wagner, New ruthenium complexes for the treatment of cancer, in
Ruthenium and Other Non-Platinum Metal Complexes in Cancer
Chemotherapy, vol.10 of Progress in Clinical Biochemistry and Medicine,
pp. 4169, Springer, Berlin, Germany, 1989.

[22] C. G. Hartinger, M. A. Jakupec, S. Zorbas-Seifried et al., KP1019, a new

redox-active anticancer agentpreclinical development and results of a
clinical phase I study in tumor patients,Chemistry and
Biodiversity,vol.5,no.10,pp.2140 2155, 2008.

[23] P. Heffeter, K. B ock, B. Atil et al., Intracellular protein binding patterns of

the anticancer ruthenium drugs KP1019 and KP1339, Journal of Biological
Inorganic Chemistry,vol.15,no. 5, pp. 737748, 2010.
[24] C. G. Hartinger, M. A. Jakupec, S. Zorbas-Seifried et al.,KP1019, a new
redox-active anticancer agentpreclinical development and results of a
clinical phase I study in tumor patients,Chemistry and
Biodiversity,vol.5,no.10,pp.21402155, 2008.

[25] R.Trondl,P.Heffeter,C.R.Kowol,M.A.Jakupec,W.Berger, and B. K. Keppler,

NKP-1339, the first ruthenium-based anticancer drug on the edge to
clinical application,Chemical Science,vol.5,no.8,pp.29252932,2014.

[26]G.Sava,S.Zorzet,C.Turrinetal.,Dual action of NAMI-A ininhibition of solid

tumor metastasis: selective targeting of metastatic cells and binding to
collagen,Clinical Cancer Research,vol.9,no.5,pp.18981905,2003.

[27] G. Sava, F. Frausin, M. Cocchietto et al., Actin-dependent tumour cell

adhesion after short-term exposure to the antimetastasis ruthenium
complex NAMI-A, European Journal of Cancer,vol.40,no.9,pp.1383
1396,2004.

[28] D. Pluim, R. C. A. M. van Waardenburg, J. H. Beijnen, and J. H. M.

Schellens, Cytotoxicity of the organic ruthenium anticancer drug Nami-A is
correlated with DNA binding in four different human tumor cell lines,Cancer
Chemotherapy and Pharmacology,vol.54,no.1,pp.7178,2004.

[29] F. Kratz, B. K. Keppler, M. Hartmann, L. Messori, and M. R. Berger,

Comparison of the antiproliferative activity of two antitumour ruthenium(III)
complexes with their apotransferrin and transferrin-bound forms in a human
colon cancer cell line, Metal-Based Drugs,vol.3,no.1,pp.1523,1996.

[30] C. A. Smith, A. J. Sutherland-Smith, B. K. Keppler, F. Kratz, and E. N.

Baker, Binding of ruthenium(III) anti-tumor drugs to human lactoferrin
probed by high resolution X-ray crystallographic structure analyses,
Journal of Biological Inorganic Chemistry,vol.1,pp.424431,1996.

[31] A. R. Timerbaev, A. V. Rudnev, O. Semenova, C. G. Hartinger, and B. K.

Keppler, Comparative binding of antitumor indazolium [trans-
tetrachlorobis(1- indazole)ruthenate(III)] to serum transport proteins
 assayed by capillary zone electrophoresis, Analytical
Biochemistry,vol.341,no.2,pp.326333, 2005.

[32] B. Therrien, Functionalised 6-arene ruthenium complexes,Coordination

Chemistry Reviews,vol.253,no.3-4,pp.493519,2009.

[33] R. E. Aird, J. Cummings, A. A. Ritchie et al., In vitro and in vivo activity and
cross resistance profiles of novel ruthenium(II) organometallic arene
complexes in human ovarian cancer,British Journal of Cancer, vol. 86, no.
10, pp. 16521657, 2002.

[34] G. S. Smith and B. Therrien, Targeted and multifunctional arene ruthenium

chemotherapeutics, Dalton Transactions,vol. 40, no. 41, pp.1079310800,
2011.

[35] M. J. Clarke, Ruthenium metallopharmaceuticals,Coordination Chemistry

Reviews,vol.236,no.1-2,pp.209233,2003.

[36] Y. N. V. Gopal, D. Jayaraju, and A. K. Kondapi, Inhibition of topoisomerase

II catalytic activity by two ruthenium compounds: a ligand-dependent mode
of action,Biochemistry,vol. 38, no. 14, pp. 43824388, 1999.

[37] C. Scolaro, A. Bergamo, L. Brescacin et al., In vitro and in vivo evaluation

of ruthenium(II)-arene PTA complexes,Journal of Medicinal
Chemistry,vol.48,no.12,pp.41614171,2005.

[38] J. R. van Beijnum, A. Casini, A. A. Nazarov et al., Organometallic

ruthenium(II) arene compounds with antiangiogenic activity, Journal of
Medicinal Chemistry,vol.54,no.11,pp.38953902, 2011.

[39]I.Berger,M.Hanif,A.A.Nazarovetal.,Invitroanticancer activity and biologically

relevant metabolization of organometallic ruthenium complexes with
carbohydrate-based ligands,Chemistry, vol. 14, no. 29, pp. 90469057,
2008.

[40] E. E. Nifantyev, M. P. Koroteev, A. M. Koroteev et al., Metal complexes

based on monosaccharide bicyclophosphites as new available chiral
 coordination systems, Journal of Organometallic Chemistry, vol. 587, no. 1,
pp. 1827, 1999.

[41] M. Gras, B. Therrien, G. S uss-Fink, P.S. Renfrew, A. K. Renfrew, and P.

J. Dyson, Water-soluble arene ruthenium complexes containing
pyridinethiolato ligands: synthesis, molecular structure, redox properties
and anticancer activity of the cations [(6-arene)Ru(p-SC5H4NH)3]2+, Journal
of Organometallic Chemistry, vol. 693, no. 21-22, pp. 34193424,2008.