The PI3K/AKT signalling pathway

December 30, 2012 by farmol in Kinase Leave a comment

NAMA: Inas Khairani G1F011060 Angkatan 2011

Deskripsi

Reseptor insulin termasuk reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan RTK lainnya
yang membentuk monomer, reseptor ini berbentuk dimer. Reseptor insulin terdiri dari 2 sub
unit dan 2 sub unit yang dihubungkan dengan ikatan disulfide. Rantai berada pada
bagian ekstrseluler dan merupakan domain insulin. Sedangkan rantai berada menembus
membrane. Pengikatan suatu ligan (insulin) pada sub unit reseptornya akan menyebabkan
sub unit mengalami autofosforilasi, yang selanjutnya memicu aktivitas katalitik
reseptornya. Terdapat beberapa tempat autofosforilasi pada domain intraseluler sub unit ,
yang masing- masing akan mengarahkan jalur signaling dan fungsi yang berbeda. Salah satu
rotein yang menjadi efektor utama bagi reseptor insulin adalah insulin reseptor substrate 1
atau IRS-1 yang terikan dengan protein Gb2, suatu protein adaptor memiliki Sh2 domain.
Jika IRS-1 terforsfolirasi, maka ia akan memicu beberapa jalur signaling,yaitu:

1. Jalur PI3-K (Phosphatidylinositol 3- kinase)

2. Jalur Ras/ MAPK.

3. Jalur Cbl/ CAP (Zullies,2006)

Pada video ini akan membahas tentang Jalur PI3K. Pada jalur PI3K/AKT mengandung
banyak activator, inhibitor,efektor, dan second messenger. Karena jika dia mempunyai
banyak pergerakan rotasi dan percabangan, jalur yang akan ditempuhnya akan menjadi lebih
sukar untuk di mengerti. Ini adalah sebuah contoh kecil yang penting yang akan dipaparkan
secara sederhana.
Jalur PI3K/AKT terkait penting dalam internalisasi efek dari faktor pertumbuhan eksternal
dan kinase tirosin membran. Aktivasi kinase membran termasuk faktor pertumbuhan reseptor
epidermal (EGFR) oleh faktor pertumbuhan eksternal memulai dimerisasi reseptor dan
selanjutnya untuk mengaktifkan jalur-jalur intraseluler. Akt diaktifkan hilir PI3K dan
memiliki beberapa sasaran. Akt dan sensor energi selular LKB1 (STK11) dan AMP-activated
protein kinase (AMPK) mengerahkan efek berlawanan pada target mamalia dari rapamycin
(mTOR), yang diaktifkan oleh Akt. ERK, sinyal ekstraseluler diatur kinase, FKHR, forkhead,
PDB, difosfat guanosin, IRS, insulin substrat reseptor, GSK3, glikogen sintase kinase 3,
MAPK, mitogen-diaktifkan protein kinase, NF-kappaB, faktor nuklir kappaB-, PIP2,
phosphatidylinositol-3,4-difosfat, PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat, PKC, protein
kinase C, STAT, sinyal transduser dan aktivator transkripsi (Bryan,2005).
Skema representasi dari jalur PI3K-Akt (AKT) sinyal (57). Salah satu faktor ekstraseluler
seperti faktor pertumbuhan berinteraksi dengan reseptor protein yang tirosin kinase (RPTK)
mengakibatkan autofosforilasi residu tirosin. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) yang
terdiri dari subunit adapter P85 dan subunit katalitik P110 adalah translokasi ke membran sel
dan mengikat residu konsensus phosphotyrosine dari RPTK melalui ist subunit adaptor nya.
Hal ini menyebabkan aktivasi alosterik dari subunit katalitik menyebabkan produksi
phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3). PIP3 direkrut sinyal protein dengan pleckstrin
(PH) domain homolgy ke membran sel, termasuk Akt. PTEN (fosfatase dan homolog tensin
dihapus dari kromosom 10) adalah fosfatase PIP3 dan negatif mengatur jalur PI3K-Akt.
Interaksi PIP3 dengan domain PH Akt kemungkinan menginduksi perubahan konformasi Akt,
sehingga mengekspos dua situs fosforilasi utama di T308 dan S473. T308 dan S473
fosforilasi oleh protein serin / treonin kinase 3-phosphoinositide-dependent kinase 1 dan 2
(PDK1 dan PDK2) diperlukan untuk aktivasi Akt maksimal. Activated Akt translocates ke
inti dan memediasi aktivasi dan inhibisi berbagai sasaran sehingga kelangsungan hidup sel
dan pertumbuhan sel dan proliferasi (Birgit,2005).
Aktivasi jalur sinyal PI3K-Akt (AKT) dalam melanoma terjadi karena kehilangan PTEN,
regulator negatif untuk PI3K-induced sinyal, faktor pertumbuhan autokrin dan parakrin, dan
sinyal reseptor adhesi (Birgit,2005).
Ras-Raf-MEK-ERK (MAPK) dan PI3K-Akt (AKT) sinyal jalur hadir menjanjikan target
molekul untuk pengobatan yang efektif dari melanoma maligna. The MAPK dan sinyal Akt
jalur secara konstitutif diaktifkan di melanoma dan menganggap fungsi kunci dalam
pengembangan dan kemajuan melanoma. Molekul yang sudah dikenal memainkan peran
kunci dalam pengembangan melanoma dan kemajuan seperti adhesi molekul MelCAM,
alphavbeta3 integrin dan N-kaderin serta beberapa faktor pertumbuhan diatur oleh jalur-jalur
dan / atau mengaktifkan yang sama. Dalam melanoma, oleh karena itu, penargetan terapi
yang efektif mungkin melibatkan baik MAPK dan sinyal Akt jalur. ECM = matriks
ekstraselular, GFS = faktor pertumbuhan, RTKs kinase reseptor = tirosin, Shc = adapter
protein menghubungkan RTK dan Grb2, Grb2 = pertumbuhan faktor-reseptor-terikat protein
2 protein adaptor; SOS = PDB / GTP pertukaran faktor (Birgit,2005).

Hormon Leptin: Mekanisme

dan Pengaruhnya
Posted on 22 June 2013 by fatimah210992

Sebagian besar manusia dapat mempertahankan berat tubuhnya dalam kurun waktu tertentu.
Ada mekanisme keseimbangan energi dalam mempertahankan berat tubuh konstan tersebut,
energi yang masuk harus setara dengan energi yang dikeluarkan. Ketika kesimbangan energi
ini terganggu maka dapat menyebabkan berbagai masalah terkait berat seperti obesitas. Berat
tubuh seseorang diatur oleh suatu sistem yang kompleks yang mencakup faktor utama
maupun fakto r periferalnya. Ada dua hormon yang memiliki peranan penting dalam regulasi
asupan makanan yaitu leptin dan grelin. Kedua hormon ini memiliki jalur berbeda untuk
menuju otak khususnya hipotalamus (Klok et al. 2006). Salah satu hormon yang berperan
dalam regulasi penurunan berat badan adalah hormon leptin. Hormon tersebut diatur secara
alami dalam mengontrol berat normal tubuh (Galland 2011).

Hormon leptin merupakan hormon yang disekresikan jaringan adiposa (Galland 2011). Selain
di jaringan adiposa, leptin juga diproduksi di perut, mammary epithelium, plasenta dan
jantung (Klok et al. 2006).

Hormon ini dapat menjadikan otak menangkap sinyal betapa banyak jumlah lemak di dalam
tubuh. Hormon leptin diregulasikan dalam metabolisme pemecahan lemak. Peningkatan
hormon leptin akan meningkatkan laju metabolisme ini dan laju metabolisme ini akan
menurun jika jumlah leptin berkurang (Galland 2011).

Leptin membutuhkan reseptor leptin agar dapat bereaksi, LEPR. Gen LEPR berlokasi di
kromosom 1 dengan 18 ekson dan 17 intron. Reseptor yang paling utama dan digunakan
secara terus menerus adalah reseptor LEP-Rb. Reseptor tersebut diekspresikan di hipotalamus
dan serebelum. Selain disitu, LEP-Rb juga diekspresikan di vaskulatur manusia, perut dan
plasenta.
Leptin dikeluarkan ke dalam sitem sirkulasi oleh jaringan adiposa. Serum dan plasma leptin
tertinggi terdapat pada orang yang memiliki BMI (Body mass index) tertinggi dan total persen
lemak tubuh yang dimiliki. Leptin juga dapat menyebrangi Blood brain barrier (BBB) dan
cairan cerebral spinal (CSF) yang juga dipengaruhi dari tingkat BMI. Setelah dikeluarkan
oleh jaringan adiposa, leptin akan memberi sinyal ke otak dan memberikan informasi terkait
status persediaan energi di dalam tubuh. Informasi ini yang dapat menyebabkan penurunan
nafsu makan dan peningkatan pengeluaran energi dari lemak yang tersedia.

Kadar leptin di dalam tubuh dipengaruhi berbagai faktor. Faktor-faktor tersebut yaitu sediaan
energi, asupan makanan, gender, umur, olahraga, serapan glukosa. Semakin besar energi yang
disimpan semakin besar jumlah leptin yang dikeluarkan. Jumlah leptin pada wanita lebih
tinggi dibandingkan pada pria. Pengaruh leptin juga semakin menurun ketika usia menua.

Studi regulasi leptin yang dilakukan pada tikus dan mencit menyebutkan setelah leptin
dikeluarkan oleh jaringan adiposa ke aliran darah, leptin kemudian menyebrangi penghalang
darah-otak (BBB) dan berikatan dengan reseptor leptin hipotalamik. Leptin yang terikat pada
reseptor tersebut mempengaruhi aktivitas neuron hipotalamus dan ekspresi neuropeptida
oreksigenik dan anoreksigenik.

Peptida oreksigenik dalam beberapa tingkat dipengaruhi grelin, termasuk neuropeptida Y

(NPY), hormon konsentrasi melanin, AgRP, galanin, GALP. Hormon grelin di hipotalamus
dapat menghambat kerja leptin. Peptida anoreksigenik, ekspresinya dikendalikan oleh leptin.
Selain leptin, ada POMC, CART, neurotensin, CRH dan BDNF.

Perlakuan (treatment) leptin menghasilkan dalam jangka waktu panjang dapat menurunkan
nafsu makan, berat badan berkurang, aktivitas fisik meningkat, terjadi perubahan fungsi dan
metabolisme endokrin .Pada jangka waktu pendek, leptin yang dihasilkan dari perut dapat
mengontrol jumlah asupan makanan yang bisa diterima. Peranan leptin jangka pendek
tersebut ditunjukkan oleh peptida usus yang menginduksi pelepasan gastric leptin. Sekresi
gastrik leptin ini distimulus oleh insulin (Klok et al. 2006).

Fungsi hormon leptin yang dapat membantu menurunkan nafsu makan dan berat badan
dimanfaatkan perusahaan obat dan kosmetik untuk melangsingkan tubuh. Sayangnya, fungsi
hormon leptin dapat terganggu. Meskipun secara normal tubuh memproduksi leptin dan
meregulasikannya untuk mempertahankan berat tubuh, terkadang, tubuh juga tidak dapat
merespon perintah atau sinyal dari hormon ini (Galland 2011). Jika kondisinya seperti itu,
maka tidak lain tubuh sudah resistan terhadap leptin (leptin resistance). Resisten leptin ini
dapat menyebabkan terjadinya obesitas. Pengamatan pada penderita obesitas menunjukkan
bahwa serum dan plasma leptin lebih rendah dibandingkan bukan penderita obesitas (Klok et
al. 2006)

Resisten leptin ini terjadi disebabkan oleh pola hidup di zaman modern ini. Konsumsi
junkfood, tidak pernah atau hanya sesekali olahraga, terlalu stres dan kurang tidur dapat
menyebabkan tubuh resisten terhadap leptin. Sejumlah penelitian mengemukakan tidur
malam sekitar 7-8 jam rata-rata dapat menaikkan leptin namun jika kurang tidur, aktivitas
leptin melambat sehingga tubuh mengalami peningkatan berat badan (Galland 2011). Pada
tikus DIO, resisten leptin ini terjadi karena adanya aktivasi sinyal STAT3 oleh leptin periferal.
Selain itu, situs resisten spesifik berkorelasi terhadap peningkatan SOCS3 di ARC ke inti
hipotalamik. Ekspresi SOCS3 ini di ARC menyebabkan resisten leptin (Mnzberg et al.
2005).
Manusia memperoleh banyak jenis asam lemak dari makanan mereka, namun beberapa jenis
harus disintesis oleh tubuh. Sintesis asam lemak dimediasi pada mamalia oleh sepasang
protein besar yang mengandung sejumlah enzim berbeda yang bekerja sama, dan dikenal
sebagai sintase asam lemak (FAS).

Sistem enzimatik sangat kompleks dan melakukan sejumlah reaksi biokimia yang berbeda,
semua mengarah pada sintesis asam lemak. Reaksi dasar sintesis asam lemak adalah untuk
menggabungkan molekul terdiri dari dua unit karbon menjadi rantai panjang untuk
membentuk asam lemak. Asam lemak yang terbentuk oleh mamalia adalah 16-karbon-
panjang asam palmitat majemuk, juga dikenal sebagai C16. Asam palmitat adalah asam
lemak jenuh, yang berarti tidak mengandung ikatan ganda. Biosintesis senyawa ini
berlangsung di sitosol, dan tidak ada hubungan dengan membran.

Leptin adalah hormon yang berfungsi untuk menurunkan nafsu

makan dan memicu tubuh untuk menggunakan energi lebih
banyak. Pada keadaan leptin resistance tubuh menjadi tidak
peka terhadap rangsangan hormon leptin sehingga fungsi
hormon menjadi tidak optimal yang mendorong terjadinya
obesitas dan gangguan metabolisme tubuh yang lain