BAB I
PENDAHULUAN
- Menopause terlambat
- Ras Kulit Putih
- Peningkatan Usia
- Orang Amerika Utara dan Eropa Utara
- Riwayat keluarga
Dari faktor risiko di atas, yang paling berperan penting adalah riwayat
keluarga yang terkena kanker ovarium atau kanker payudara. Yang termasuk
dengan riwayat keluarga adalah first-degree relative yaitu ibu, anak perempuan
atau kakak/adik perempuan. Dengan adanya riwayat keluarga yang menderita
kanker ovarium akan menibgkatkan risiko seorang wanita terkena kanker ovarium
sebanyak 3 kali lipat. Risiko ini semakin meningkat dengan ditemukannya dua
atau lebih first-degree relative yang terkena kanker ovarium.6 Kanker ovarium
yang diturunkan secara genetik berhubungan dengan mutasi dari gen BRCA-1 dan
BRCA-2, dimana mutasi gen BRCA-1 lebih banyak ditemukan. Adanya mutasi
gen BRCA berhubungan dengan risiko terjadinya kanker ovarium sebesar 27-44%
dibandingkan dengan risiko terjadinya kanker ovarium pada polulasi normal yakni
sebesar 1,4%. Mutasi yang terjadi menyebabkan instabilitas gen dan
menyebabkan sel lebih berisiko mengalami transformasi menjadi suatu
keganasan. Mutasi ini diturunkan melalui gen autosomal dominan, sehingga
analisis pedigree penting untuk dilakukan secara cermat.10
Nuliparitas, menars awal dan menopause yang terlambat berhubungan
dengan siklus ovarium yang tidak terputus selama masa reproduksi. Stimulasi
yang berulang-ulang dari epitel permukaan ovarium dianggap dapat
bertransformasi menjadi suatu keganasan. Semakin tingginya jumlah paritas akan
semakin menurunkan risiko terkena kanker ovarium sampai paritas maksimal lima
kali, setelah itu risiko terkena kanker ovarium adalah sama. 6 Memiliki minimal
satu anak akan menurunkan risiko terkena kanker ovarium dengan risk reduction
sebesar 0.3-0.4. 10
Menyusui dan penggunaan obat kontrasepsi oral juga memiliki efek
proteksi terhadap kanker ovarium. Kemungkinan hal ini berhubungan dengan
6
infeksi atau radang panggul. Menurut teori ini, berbagai karsinogen dapat
mencapai ovarium melalui saluran genitalia.12
Teori ketiga adalah teori gonadotropin. Adanya kadar gonadotropin yang
tinggi yang berkaitan dengan lonjakan yang terjadi selama ovulasi dan hilangnya
gonadal negative feedback pada menopause serta kegagalan ovarium prematur
memegang peranan penting dalam perkembangan kanker ovarium. Pada
penelitian yang dilakukan oleh Cramer dan Welch ditemukan hubungan antara
kadar gonadotropin dan estrogen. Adanya sekresi gonadotropin dalam jumlah
yang tinggi ternyata mengakibatkan stimulasi estrogen pada epitel permukaan
ovarium. Hal tersebut diduga berperan dalam proses terjadinya kanker ovarium.12
Faktor lain yang turut perperan dalam patogenesis kanker ovarium adalah
faktor genetik. Kanker ovarium terjadi akibat dari akumulasi perubahan genetik
yang mengarah ke transformasi keganasan yang berasal dari kista jinak kemudian
bermodifikasi menjadi tumor yang berpotensi keganasan rendah dan pada
akhirnya berkembang menjadi kanker ovarium invasif. Pada jenis tumor tersebut
ditemukan mutasi dari K-ras, H-ras dan N-Ras. Seorang wanita yang dilahirkan
dengan mutasi BRCA hanya memerlukan satu hit pada allel pasangannya yang
normal untuk menghentikan produk BRCA yang memiliki fungsi tumor
suppressor gene. Sehingga kanker yang berkaitan dengan BRCA biasanya akan
muncul sekitar 15 tahun lebih awal daripada kasus-kasus kanker yag bersifat
sporadik. Setelah itu, BRCA-related ovarian cancer nampaknya memiliki
patogenesis molekuler yang berbeda, memerlukan terjadinya inaktivasi p53 untuk
dapat berkembang.6
permukaan yang berasal dari coelomik epitelium, (2) Germ sel, yang bermigrasi
ke ovarium dari yolk sac dan bersifat pluripoten dan (3) Stromal ovarium,
termasuk sex cord yang merupakan petanda dari endokrin apparatus ovarium post
natal. Terdapat juga kelompok tumor di luar pembagian di atas yang merupakan
metastasis tumor ke ovarium.13
Secara sederhana, kanker ovarium dapat dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu
SURFACE EPITHELIAL-STROMAL TUMORS
tipe epitelial dan tipe nonepitelial, dimana yang termasuk tipe epitelial adalah
Serous tumors
kanker ovarium yang berasal dari epitel permukaan, sedangkan yang termasuk
Benign (cystadenoma)
tipe nonepitelial adalah kanker ovarium yang berasal dari germ sel dan sex cord
Borderline tumors (serous borderline tumor)
stromal.14
Malignant (serous adenocarcinoma)
Mucinous tumors, endocervical-like and intestinal type
Benign (cystadenoma)
Borderline tumors (mucinous borderline tumor)
Malignant (mucinous adenocarcinoma)
Endometrioid tumors
Benign (cystadenoma)
Borderline tumors (endometrioid borderline tumor)
Malignant (endometrioid adenocarcinoma)
Clear cell tumors
Benign
Borderline tumors
Malignant (clear cell adenocarcinoma)
Transitional cell tumors
Gambar
Brenner 2.1 Pembagian tumor ovarium menurut sel asalnya 13
tumor
Tabel 2.2.tumor
Brenner Klasifikasi Ovarium menurut WHO10
Tumor malignancy
of borderline
Malignant Brenner tumor
Transitional cell carcinoma (non-Brenner type)
Epithelial-stromal
Adenosarcoma
Malignant mixed mllerian tumor
SEX CORDSTROMAL TUMORS
Granulosa tumors
Fibromas
9
Fibrothecomas
Thecomas
Sertoli cell tumors
Leydig cell tumors
Sex cord tumor with annular tubules
Gynandroblastoma
Steroid (lipid) cell tumors
2.2. CA-125
CA-125 atau disebut juga Cancer Antigen 125 atau Carbohydrate Antigen
125 pertama kali ditemukan oleh Bast dkk pada tahun 1981. CA-125 terdapat
pada semua jaringan yang berasal dari derivat sel mesotel dan epitel coelomik,
diantaranya pleura, perikardium, peritoneum, tuba, endometrium dan
endoserviks.7
Non-Kanker Kanker
- Menstruasi
- Peritonitis
banyak diteliti. Beberapa peranan CA-125 diantaranya adalah untuk deteksi dini,
diagnosis, monitoring respon terapi, dan monitoring terjadinya rekurensi.
RMI = M x U x C
Dimana :
M : Status menopause ( 1 = premenopause; 3 = postmenopause)
U : Ultrasonografi ( 0= Normal; 1 untuk masing-masing penemuan : kista
unilokuler, kista bilateral, ascites, metastasis ; skor maksimal = 3)
C : Kadar CA-125
Prat dkk juga melakukan penelitian yang memfokuskan pada peranan CA-
125 untuk menilai prognosis penyakit. Pada penelitian ini kadar CA-125 diukur
setelah dilakukan tindakan operasi dan diikuti dengan pemberian kemoterapi.
Pada pasien dengan kadar CA-125 kembali ke nilai normal (0-35 U/mL) didapati
adanya perbedaan angka survival, risiko terjadinya relaps dan lamanya waktu
sampai terjadinya relaps pada dua kelompok yakni pada kelompok dengan kadar
CA-125 10U/mL dan kelompok dengan kadar CA-125 11-35U/mL. Pada pasien
dengan kadar CA-125 10U/mL memiliki nilai prognosis yang lebih baik
dibandingkan kelompok dengan kadar CA-125 11-35U/mL.26
Jika ditemukan kadar CA-125 yang sedikit diatas 35U/mL saja klinisi harus sudah
mencurigai terjadinya rekurensi. Mahner dkk menyatakan bahwa peningkatan
kadar CA-125 sebanyak 10 U/mL atau peningkatan sebesar 100% dari kadar rata-
rata sebelumnya merupakan prediktor yang akurat untuk terjadinya rekurensi
kanker ovarium. Namun, masih diperkukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah
sampel yang lebih banyak untuk dapat menggunakan batasan tersebut sebagai
kriteria rekurensi pada kanker ovarium.30
Pasien dengan kanker ovarium yang telah dinyatakan mengalami remisi
komplit setelah terapi primer akan di cek kadar serum CA-125 setiap 3 bulan
untuk monitoring terjadinya rekurensi. Diharapkan dengan pemantauan berkala
ini rekurensi akan terdeteksi lebih awal sehingga intervensi terapi dapat lebih
cepat dilakukan dan meningkatkan angka harapan hidup. Penelitian yang
dilakukan oleh Rustin dan Van Der Burg pada tahun 2009 juga mendukung bahwa
CA-125 secara akurat dapat memprediksi terjadinya rekurensi kanker ovarium.
Peningkatan kadar CA-125 pada rekurensi kanker ovarium terjadi jauh sebelum
munculnya gejala klinis. Namun ternyata angka survival pada pasien yang
terdeteksi dini mengalami rekurensi tidak berbeda secara signifikan, sehingga
terapi dini dari rekurensi penyakit masih menjadi kontroversi.25,31
Pasien dengan peningkatan kadar CA-125 setelah dilakukan terapi, namun
dengan tidak adanya tanda dan gejala klinis juga menimbulkan dilema yang berat
bagi para klinisi untuk melakukan keputusan. Untuk menyelesaikan masalah
tersebut, The Medical Research Council (MRC) OV05/ European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC)55955 melakukan penelitian
terhadap 1442 pasien yang telah mengalami remisi komplit setelah pengobatan
operatif dan dilanjutkan dengan kemoterapi. Penelitian ini menyimpulkan bahwa
pada pasien dengan peningkatan kadar CA-125 namun asimptomatik, tidak
diperlukan kemoterapi tambahan sampai munculnya gejala klinis. Jika
memungkinkan, pemeriksaan CT scan dilakukan dan bila hasilnya menunjukkan
tidak adanya tumor atau tumor dengan ukuran minimal, dapat mendukung
penundaan kemoterapi.31
25
1. Zivanovic, O., Sima, C.S., Iansonos, A., Bell-McGuinn, K., Sabbatini, P.J.,
Leitao, M.M., et al. Exploratory analysis of serum CA-125 response to
surgery and the risk of relapse in patient with FIGO stage IIIC ovarian
cancer. Gynecologic Oncology 115, 2009: 209-214.
2. Fauzan, R. Gambaran faktor risiko penggunaan kontrasepsi terhadap
angka kejadian kanker ovarium di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo
Jakarta berdasarkan pemeiksaan histopatologik. (Tesis). Jakarta :
Universitas Indonesia, 2009
3. Karyana, K. Profil kanker ovarium di Rumah Sakit Sanglah Denpasar
periode Januari-Desember 2002. Denpasar : Universitas Udayana, 2004
4. Clarke-Pearson, D.L. Screening for Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2009:
361;2.
5. Yurkovetsky, Z., Skates, S., Lomakin, A., Nolen, B., Pulsipher, T.,
Modugno, F., et al. Development of a multimarker assay for early
detection of ovarian cancer. J Clin Oncol, 2010: 28:2159-2166.
6. Schorge, J.O. et al. Williams Gynecology. Mc Graw Hill, 2008: p716.
7. Agarwal, P. and Kehoe, S. Serum tumour marker in gynaecological
cancers. Maturitas 67, 2010: 46-53.
8. Gupta, D. and Lis, C.G. Role of CA-125 in predicting ovarian cancer
survival a review of the epidemiological literature. Journal of Ovarian
Research, 2009, 2:13.
9. Gentry-Maharaj, A. and Menon, U. Screening for ovarian cancer in
general population. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and
Gynaecology 26, 2012: 243-256.
10. Berek, J. Epithelial ovarian cancer: Piver editor. Handbook of gynecologic
oncology. 2nd edition. Lipponcott Williams&wilkins, 2005: p586.
11. Karst, A.M. and Drapkin, R. Ovarian cancer pathogenesis : a model in
evolution. Journal of Oncology, 2010: Article ID 932371.
12. Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N., Aster, J. Robbins and Cotran Pathologic
Basis of Disease. 8th ed, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2010.
13. Choi, J.H., Wong, A.S.T., Huang, H.F., Leung, P.C. 2007. Gonadotropins
and ovarian cancer. Endocrine Reviews. 28 (4): 440-461
28
14. Baron, A.T, Boardman, C.H., Lafky, J.M., Rademaker, A., Liu, D.,
Fishman, D.A., et al. Soluble epidermal growth factor receptor (SEG-FR)
and Cancer Antigen 125 (CA-125) as screening and diagnostic test for
epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 2005; 14(2).
15. Jelovac, D., and Amstrong, D. Recent progress in the diagnosis and
treatment of ovarian cancer. Ca Cancer J Clin 2011; 61:183-203.
16. Boivin, M., Lane, D., Piche, A., Rancourt, C. CA125 (MUC16) tumor
antigen selectively modulates the sensitivity of ovarian cancer cells to
genotoxic drug-induced apoptosis. Gynecologic Oncology 115, 2009: 407-
413.
17. Rancourt, C., Matte, I., Lane, D., Piche, A. The role of MUC16 mucin
(CA125) in the pathogenesis of ovarian cancer. Ovarian Cancer- Basic
Science Perspective, available from : www.intechopen.com. Diunduh pada
2 Februari 2014.
18. Scholler, N. and Urban, N. 2007. CA125 in ovarian cancer. Biomark Med,
2007: December; 1(4): 513-523.
19. Moss, E.L., Hollingworth, J., Reynolds, T.M. The role of CA125 in
clinical practice. J Clin Pathol, 2005; 58:308-312.
20. Das, P.M. and Bast, R.C. Early Detection of ovarian cancer. Biomark Med,
2008: June; 2(3): 291-303.
21. Visintin, I. et al.Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer.
Clin Cancer Res, 2008; 14(4).
22. Rarung, M. Sensitifitas dan spesifisitas petanda tumor CA125 sebagai
prediksi keganasan ovarium. JKM Vol.8 No.1, Juli 2008: 9-14.
23. Jordan, S.M., and Bristow, R.E. Ovarian cancer biomarkers as diagnostic
triage test. Current Biomarker Findings 2013:3 35-42.
24. Skates, S.J., Horick, N., Yu, Y., Xu, F.J., Berhuck, A., Havrilesky, L.J. et
al. Preoperative sensitivity and specificity for early stage ovarian cancer
when combining Cancer Antigen CA-125II, CA 15-3, CA 72-4, and
Macrophage Colony-Stimulating Factor using mixtures of Multivariate
normal distributions. J Clin Oncol 22: 40599-4066; 2004.
25. Kobayashi, E., Ueda, Y., Matsuzaki, S., Yokoyama, T., Kimura, T.,
Yoshino, K. et al. Biomarker for screening, diagnosis, and monitoring of
ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 21(11) Nov 2012.
26. Prat, A., Parera, M., Peralta, S., Perez-Benavente, M.A., Garcia, A., Gil-
Moreno, A. et al. Nadir CA-125 concentration in the normal range as an
independent prognostic factor for optimally treated advanced epithelian
ovarian cancer. Annals of Oncology 19: 327-331, 2008.
27. Zorn, K.K., Tian, C., McGuire, W.P., Hoskins, W.J., Markman, M.,
Muggia, F.M. The Prognostic value of pretreatment CA 125 in patients
with advanced ovarian carcinoma. Cancer 2009; 10.1002/cncr.24084.
28. Pignata, S., Canella, L., Leopardo, D., Bruni, G.S., Facchini, G., Pisano,
C. Follow-up with CA-125 after primary therapy of advanced ovarian
cancer : In favor of continuing to prescribe CA-125 during Follow up.
Annals of Oncology 22 (supplement 8): viii40-viii44, 2011.
29. Bast Jr, R.C. Commentary : CA125 and the detection of reccurent ovarian
cancer : A reasonably accurate biomarker for a difficult disease. Cancer,
2010: June 15; 116(12): 2850-2853.
30. Mahner, S., Woelber, L., Jung, S., Eulenburg, C.Z., Ihnen, M., Schwarz, J.
et al. Prognostic significance of CA-125 in the management of patients
with reccurent epithelial ovarian carcinoma selected for secondary
cytoreduction. Anticancer Research 29:2817-2822 (2009).
31. Rustin, G.J.S. Follow up with CA-125 after primary therapy of advanced
ovarian cancer has major implications for treatment outcome and trial
performances should not be routinely performed. Annals of Oncology 22
(supplement 8): viii45-viii48, 201