BAB I

PENDAHULUAN

Sel mempunyai dua tugas utama yaitu bekerja dan berkembang biak.
Bekerja bergantung kepada aktivitas sitoplasma sedangkan berkembang biak
bergantung pada aktivitas intinya. Proliferasi sel adalah proses fisiologis yang
terjadi hampir pada semua jaringan tubuh manusia pada berbagai keadaan sel
untuk berkembang biak. Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang
terprogram (apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan integritas
jaringan dan organ.1
Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya
neoplasma sehingga terdapat gangguan pada proses regulasi homeostasis sel.
Karsinogenesis akibat mutasi materi genetik ini menyebabkan pembelahan sel
yang tidak terkontrol dan pembentukan tumor atau neoplasma.2
Pada sel neoplasma terjadi perubahan sifat, sehingga sebagian besar energi
digunakan untuk berkembang biak. Pertumbuhan tak terkontrol yang seringnya
terjadi dengan cepat itu dapat mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun
ganas (malignant atau kanker). Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak
menyebar kejaringan lain sekitarnya. Tumor jinak biasanya juga tidak mengancam
jiwa kecuali bila ia terletak pada area struktur vital. Sedangkan tumor ganas dapat
menginvasi jaringan lain dan beranak sebar ketempat jauh (metastasis) bahkan
dapat menimbulkan kematian. Sel-sel malignant ini mempunyai sifat resisten
terhadap apoptosis, tidak sensitif terhadap faktor anti pertumbuhan dan contact
inhibition -nya disupresi.2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

1
 Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar
penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang
digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan
kanker adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui
batas normal, dan yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan
menyebar ke organ lain.Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan
penyebab utama kematian akibat kanker.3
Menurut National Cancer Institute (2009), kanker adalah suatu istilah
untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat
menyerang jaringan di sekitarnya.
Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma
ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker.4
Neoplasma secara harfiah berarti pertumbuhan baru. Suatu neoplasma,
sesuai definisi Wills, adalah massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya
berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta
terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah
berhenti.1
Istilah tumor kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma.
Semua istilah tumor diartikan secara sederhana sebagai pembengkakan atau
gumpalan, dan kadang-kadang istilah tumor sejati dipakai untuk membedakan
neoplasma dengan gumpalan lainnya. Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan
sifat-sifatnya; ada yang jinak, ada pula yang ganas.4

2.2 Metabolisme sel neoplasma

Sel-sel neoplasma mendapat energi terutama dari glikolisis anaerob karena
kemampuan sel untuk oksidasi berkurang, walaupun mempunyai enzim-enzim
lengkap untuk oksidasi. Berbeda dengan sel-sel jaringan normal yang susunan
enzimnya berbeda-beda maka susunan enzim semua sel neoplasma ialah lebih
kurang sama (unifirm). Sel neoplasma lebih mengutamakan pembiakan daripada
melakukan fungsinya sehingga susunan enzim untuk katabolisme menjadi lebih

2
tidak penting lagi.1,3,4
Banyak pasien kanker yang menderita anemia yang diikuti kelemahan
tubuh yang sangat atau disebut dengan cachexia. Sel-sel neoplasma agaknya
diberikan prioritas untuk mendapat asam-asam amino sehingga sel-sel tubuh
lainnya akan mengalami kekurangan. Juga karena penderita kanker kehilangan
lemak tubuh dan massa tubuh yang progresif, penggunaan kalori dan BMR yang
tetap meninggi. Ini dapat menerangkan mangapa penderita tumor ganas stadium
akhir mengalami cachexia (Boyd). Penyebabnya sangat multifaktorial, seperti
intake makanan yang berkurang karena abnormalitas indera perasa dan kontrol
nasfu makan dari pusat. Ada juga kemungkinan terlibatnya faktor TNF dan IL-1
yang dihasilkan oleh makrofag yang teraktivasi. Disini TNF menekan nafsu
makan dan menginhibisi aksi lipoprotein lipase, menginhibisi pelepasan asam
lemak bebas dari lipoprotein.1,2
Suatu tumor dikatakan jinak bila ciri-ciri makroskopik dan sitologinya
tergolong relatif tidak berbahaya, yaitu diantaranya tetap di lokasinya, tidak dapat
menyebar ke tempat lain, oleh karena itu, biasanya mudah diangkat dengan
pembedahan lokal dan tidak menyebabkan kematian penderita. Tetapi harus
diperhatikan ialah bahwa tumor jinak dapat juga menghasilkan bukan hanya suatu
benjolan di lokasinya dan kadang-kadang dapat menyebabkan penyakit yang
nyata.1,6
Tumor ganas secara keseluruhan dinyatakan sebagai kanker, yang berasal
dari kata dalam bahasa Latin yang berarti kepiting, sesuai dengan sifatnya yang
melekat pada setiap bagian dan mencengkeram dengan erat seperti seekor
kepiting. Suatu neoplasma dikatakan ganas bila dapat menembus dan
menghancurkan struktur yang berdekatan dan menyebar ke tempat yang jauh
(metastasis) dan dapat menyebabkan kematian. Memang tidak semua kanker
mempunyai perjalanan penyakit yang demikian ganas. Beberapa diantaranya
dapat ditemukan secara dini dan dapat diobati dengan berhasil. Namun demikian
penamaan ganas sudah merupakan suatu peringatan keras.1,2,4
Tumor tidak dapat membesar lebih dari 12 mm kecuali tumor ini
memiliki vaskularisasi yang baik. Zona 12 mm merupakan jarak maksimal
nutrisi dan oksigen yang berasal dari pembuluh darah dapat berdifusi ke jaringan

3
sekitarnya. Oleh karena itu, untuk dapat mecapai ukuran yang lebih besar, maka
diperlukan pembentukan neovaskularasi guna mendukung nutrisi jaringan tumor
baru, yaitu dengan menstimulasi sekresi polipeptida seperti IGF (Insulin like
Growth Factor ), PDGF, granulosit macrophage colony stimulating factor (GM-
CSF) dan IL I. Angiogenesis juga diperlukan untuk proses metastase jaringan
tumor.1
Pertumbuhan tumor dikontrol oleh keseimbangan antara faktor angiogenik
dan factor yang menghambat proses angiogenesis. Faktor anti angiogenesis adalah
antara lain trombosponsdin 1, angiostatin, endostatin dan vaskulostatin.
Sedangkan factor angiogenesis yang ada antara lain adalah hypoxia inducible
factor I (HIF-I).1

2.3 Lesi Prakanker

Kebanyakan pertumbuhan neoplasma didahului oleh proliferasi dari sel
non neoplastik di dalam epithelium asalnya. Proliferasi ini tidak neoplastik karena
mereka bersifat dapat reversibel. Sesuatu menyebabkan sel mulai berproliferasi
dalam aturan abnomal dan bila stimulus awal dibuang maka sel akan kembali
normal (walaupun dapat saja tidak memungkinkan untuk menyingkirkan
stimulus). Bila sel dengan pertumbuhan non neoplastik ini mempunyai pola tidak
teratur, maka proses pertumbuhan disebut displasia.1,3,4
Sel displastik abnormal secara histologi, karakteristik epitel displastik
mencakup disorganisasi sel, lokasi mitosis abnormal, dan nukleus yang tampak
lebih gelap dari biasanya (hiperkromatik). Sel-sel ini tampak tidak serupa satu
dengan lainnya karena perbedaan ukuran dan bentuk (pleomorphism). Tingkatan
displasia ditentukan oleh ketebalan epitel yang mengalami perubahan ini.
Tingkatan displasia termasuk displasia ringan, sedang dan berat. Konsep dasar
neoplasia intraepitel ini sangat penting untuk proses displasia mencakup serviks,
vulva , prostat, esofagus, gaster, colon, dan lain-lain.2,4,5
Tumor dinamakan sesuai dengan tipe sel neoplastik yang sedang
berproliferasi. Tumor jinak biasanya dinamakan dengan memberikan akhiran -
oma pada asal sel. Adeno adalah awalan yang berarti kelenjar, jadi adenoma
adalah neoplasma kelenjar benigna. Papilloma berarti neoplasma kelenjar
beningna yang berpenampakan seperti tonjolan papilar (menyerupai jari) dan

4
mempunyai pusat fibrovaskular. Sebaliknya tumor malignan dinamai dengan
menambah akhiran karsinoma atau sarcoma kepada asal sel tergantung pada
apakah tumor berasal dari struktur epitel atau struktur mesenkim.2,5
Ciri ciri tumor ganas
Tumor dibagi atas jinak dan ganas, yang penting dibedakan untuk
menentukan terapi dan prognosisnya. Tumor ganas biasanya mempunyai ciri ciri
sebagai berikut :2,3
1. Tumor ganas tumbuhnya infiltratif yaitu tumbuh bercabang menyebuk ke dalam
jaringan sehat sekitarnya, menyerupai jari kepiting (sehingga disebut kanker).
Karena itu tumor ganas biasanya sukar digerakkan dari dasarnya.
Tumor jinak tumbuhnya ekspansif, yaitu mendesak jaringan sehat sekitarnya
sehingga jaringan sehat yang terdesak membentuk simpai/kapsul dari tumor,
maka dikatakan tumor jinak umumnya bersimpai/berkapsul. Karena tidak ada
pertumbuhan infiltratif biasanya tumor jinak mudah digerakkan dari dasarnya.
2. Residif
Tumor ganas sering tumbuh kembali (Residif) setelah diangkat atau diberi
pengobatan dengan penyinaran. Keadaan ini disebabkan adanya sel tumor
yang tertinggal, kemudian tumbuh dan membesar membentuk tumor ditempat
yang sama. Tumor jinak yang berkapsul bila diangkat mudah dikeluarkan
seluruhnya sehingga tidak ada jaringan tumor tertinggal dan tidak
menimbulkan kekambuhan.
3. Metastase
Walaupun tidak semua, umumnya tumor ganas sanggup mengadakan anak
sebar ditempat lain melalui peredaran darah, cairan getah bening, sedangkan
tumor jinak tidak menyebar.
Tumor ganas tumbuhnya cepat, maka secara klinik tumornya cepat membesar
dan mikroskopik ditemukan mitosis normal (bipolar) maupun abnormal
(atipik). Sebuah sel membelah menjadi dua dengan membentuk bipolar
spindle. Pada tumor yang ganas terjadi pembelahan multiple pada saat
bersamaan sehingga dari sebuah sel dapat menjadi tiga atau empat anak sel.
Pembelahan abnormal ini memberikan gambaran mikroskopik mitosis atipik
seperti mitosis tripolar atau multipolar.
Tumor jinak tumbuhnya lambat, sehingga tumor tidak cepat membesar dan
pemeriksaan mikroskopik tidak ditemukan gambaran mitosis abnormal.

5
 Adanya gambaran mitosis sugestif tumor itu ganas.

5. Perubahan pada inti sel.

Pembelahan sel diatur oleh inti sel, yaitu oleh nukleoprotein dalam kromatin.
Oleh karena itu untuk menentukan keganasan harus memperhatikan perubahan
inti sel. Inti sel tampak lebih besar , menyebabkan perbandingan inti terhadap
sitoplasma 1: 1 atau 1:2. Seperti diketahui perbandingan inti sitoplasma sel
normal adalah 1:4.
Perubahan ini disebabkan ukuran inti bertambah dan jumlah sitoplasma
sel berkurang. Bentuk dan ukuran inti sel sangat berbeda beda, keadaan in
disebut pleomorfik. Kromatin inti bertambah jumlahnya menyebabkan
gambaran yang kasar dan berkelompok di tepi inti, disebut hiperkromasi.
Nukleolus sering lebih besar kadang multipel dan biasanya dikelilingi halo,
menyebabkan gambaran mata burung hantu (owl eye).3,6
Sering ditemukan inti yang berbentuk bizarre (tidak beraturan) dan sel
datia tumor dengan beberapa inti. Tampak pula banyak gambaran mitosis
yang menunjukkan cepatnya pertumbuhan. Diantaranya tampak mitosis
abnormal seperti tri, quadric atau multipolar. Inti sel tumor jinak masih
menyerupai inti sel jaringan asalnya, bentuknya teratur dan uniform.2
Anaplasi
Tumor terdiri atas dua komponen yaitu parenkim yang terdiri atas sel
tumor yang berproliferasi dan stroma yang terdiri atas jaringan ikat dan
pembuluh. Stroma mendukung parenkim dan memberikan makanan melalui
pembuluh darah. Parenkim yaitu sel-sel tumor pada keadaan ganas dengan
membelah diri akan mengalami perubahan-perubahan sehingga mungkin
tidak menyerupai sel-sel asalnya lagi.2,3,4
Derajat morfologi sel tumor menyerupai sel-sel normal disebut
differensiasi. Bila lebih menyerupai sel-sel normal asalnya disebut
berdiferensiasi baik dan bila lebih banyak berbeda dari sifat sel-sel normal
asalnya disebut berdifrerensiasi buruk atau anaplasi. Makin anaplastik suatu
tumor, makin ganas tumor itu. Pada anaplasi sebetulnya terjadi penyimpangan
sifat sel-selnya, juga susunan dan bentuknya. Pada tumor jinak sel selnya

6
 masih menyerupai sel-sel jaringan asalnya maka tumor jinak dikatakan
berdiferensiasi baik.2,4,5

7. Kehilangan polaritas

Sel sel epitel normal biasanya membentuk susunan tertentu , misalnya

epidermis mempunyai susunan yang terdiri atas lapisan basal, spinosum ,
granulosum dsb. Jadi ada polaritas. Pada tumor ganas susunan yang teratur ini
akan hilang sehingga letak sel yang satu terhadap yang lain tidak teratur lagi.
Sebagai contoh, dapat dilihat pada karsinoma in situ serviks uteri, sel epitel
gepeng berlapis stratifikasinya tidak jelas lagi dan sel-selnya menunjukkan
tanda ganas, walaupun sel-sel ini belum menembus membrane basal. Pada
tumor jinak tidak ditemukan loss of polarity.

8. Tumor ganas jika tidak diobati akan menyebabkan kematian.

Berbeda dengan tumor jinak biasanya tidak menyebabkan kematian bila

letaknya tidak pada alat tubuh vital.
Penyebaran tumor ganas
Dibedakan atas penyebaran setempat dan penyebaran jauh (metastase).
Penyebaran setempat merupakan perjalanan sel-sel tumor induk ke jaringan
sehat sekitarnya. Metastase merupakan pelepasan sel-sel tumor dari tumor
induk yang kemudian diangkut oleh oleh aliran darah (hematugen) atau
kelenjar limfe (limfogen) atau transplantasi langsung ke tempat yang jauh.1,3
Sel sel tumor harus berinteraksi dengan matriks ekstraseluler yang
terdiri dari kolagen, glikoprotein dan proteoglikans pada kaskade metastatik.
Suatu harsinoma harus pertama kali menyebar melampaui membran basalis
kemudian masuk ke interstitial jaringan ikat dan mendapat akses ke sirkulasi
darah dengan menembus membrane basal pembuluh darah. Invasi ini meliputi
empat langkah:1
1. Longgarnya ikatan antara sel-sel tumor satu dari yang lain.
2. Perlekatan sel tumor dengan komponen matriks
3. Degradasi matriks ekstraselular
4. Migrasi sel tumor
E cadherin berfungsi sebagai perekat intersellular dan sitoplasmanya

7
 berikatan dengan beta catenin. E cadherin mengeluarkan signal anti
pertumbuhan melalui beta catenin. Beta catenin bebas kemudian dapat
mengaktivasi transkripsi gen gen pemacu pertumbuhan.1
Diferensiasi Neoplasma
Sel Totipoten neoplasma
Prototipe sel totipotent, yaitu sel yang mampu berdiferensiasi menjadi sel
apupun adalah zigot. Zigot kemudian tumbuh menjadi embrio dan fetus. Pasca
kelahiran satu satunya sel totipoten tubuh adalah sel germinal, yang paling sering
ditemukan di gonad, namun dapat juga ditemukan pada retroperitoneum,
mediastinum dan region pineal. 1,4
Neoplasma sel germinal
Neoplasma ini dapat saja berdiferensiasi minimal dengan membentuk
masa malignan sel germinal primitive (seminoma dan embrional Ca) atau
berkembang menjadi berbagai jaringan seperti trofoblast (Choriokarsinoma), yolk
sac karsinoma atau struktur somatik (teratoma).1,4
Teratoma
Teratoma menunjukkan diferensiasi somatik dan mengandung ketiga
lapisan germinal: endoderm, ektoderm dan mesoderm, sehingga elemen seperti
otak, mukosa respiratori dan usus, cartilage, tulang, kulit, gigi atau rambut dapat
terlihat pada neoplasma ini. 2,3,4
Teratoma diklasifikasikan sebagai teratoma matur (berdiferensiasi baik)
dan mengandung jaringan dewasa serta teratoma immature yang mengandung
jaringan fetus. Teratoma immature adalah malignan , sedangkan teratoma matur
adalah benigna seperti teratoma ovari (kista dermoid). 2,3,6
Neoplasma sel embrio pluripoten
Sel embrio pluripoten ditemukan pada periode fetal dan hanya beberapa
tahun pasca kelahiran sehingga neoplasma ini biasanya terjadi pada masa anak-
anak dini dan sangat jarang pada orang dewasa. Contohnya neoplasma sel anlage
senal (nephroblastoma= Wilms tumor) biasanya berdiferensiasi menjadi struktur
mirip dengan tubulus renalis dan mungkin menjadi sisa otot, kartilago atau tulang.
Neoplasma ini sering disebut sebagai embrioma atau blastoma. 3,4,6
Blastoma dapat tidak berdiferensiasi sama sekali dan terdiri dari sel yang
kecil, malignan, berpenampilan primitif dan hiperkromatik, atau dapat
menunjukkan bukti diferensiasi seperti adanya tubulus renalis pada
nephroblastoma atau sel ganglion pada neuroblastoma. Adanya bukti diferensiasi

8
akan menurunkan sifat malignansi neoplasma.3,6
Neoplasma sel
Nomenklatur neoplasma sel berdiferensiasi

1. Neoplasma epithelial

Neoplasma epithelial jinak dari kelenjar dinamakan adenoma, yang dari

permukaan epithel dinamakan papiloma. Neoplasma epithel malignan
dinamakan karsinoma, bila berasal dari kelenjar dinamakan
adenokarsinoma.

2. Neoplasma mesenkimal

Neoplasma mesenkimal jinak dinamakan sesuai dengan asal sel kemudian

diikuti oleh akhiran -oma. Bila yang malignan diikuti dengan akhiran
-sarcoma. 3,4

2.4 Sifat-sifat Neoplasma

Table 2.1 Menunjukkan Karakteristik Tumor Jinak dan Tumor Ganas.1

9
2.5 Faktor Risiko dan Predisposisi Terjadinya Karsinoma
Faktor predisposisi terjadinya carcinoma:
a. Faktor geografik dan lingkungan
Karsinogen lingkungan banyak ditemukan di lingkungan sekitar.
Contohnya seperti sinar matahari, dapat ditemukan terutama di perkotaan, atau

10
terbatas pada pekerjaan tertentu. Hal tertentu dalam makanan dilaporkan mungkin
merupakan faktor predisposisi. Termasuk diantaranya merokok dan konsumsi
alkohol kronik.
b. Usia
Secara umum, frekuensi kanker meningkat seiring pertambahan usia. Hal
ini terjadi akibat akumulasi mutasi somatik yang disebabkan oleh berkembangnya
neoplasma ganas. Menurunnya kompetensi imunitas yang menyertai penuaan juga
mungkin berperan.
c. Hereditas
Saat ini terbukti bahwa pada banyak jenis kanker, terdapat tidak saja
pengaruh lingkungan, tetapi juga predisposisi herediter. Bentuk herediter kanker
dapat dibagi menjadi tiga kategori.
Sindrom kanker herediter, pewarisan satu gen mutannya akan sangat
meningkatkan risiko terjangkitnya kanker yang bersangkutan. Predisposisinya
memperlihatkan pola pewarisan dominan autosomal. Kanker familial, kanker ini
tidak disertai fenotipe penanda tertentu. Contohnya mencakup karsinoma kolon,
payudara, ovarium, dan otak. Kanker familial tertentu dapat dikaitkan dengan
pewarisan gen mutan. Contohnya keterkaitan gen BRCA1 dan BRCA2 dengan
kanker payudara dan ovarium familial.

Sindrom resesif autosomal gangguan perbaikan DNA. Selain kelainan

prakanker yang diwariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan resesif
autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri instabilitas kromosom atau DNA.3

2. 6 Karsinogenesis
Dalam kondisi normal, pembelahan, poliferasi, dan diferensiasi sel
dikontrol secara ketat.4 Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam
karsinogenesis. Kerusakan atau mutasi genetik semacam ini mungkin didapat
akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan
dalam sel germinativum.1,4
Telah diidentifikasi empat golongan gen yang memainkan peranan penting
dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel itu sendiri,
termasuk protoonkogen yang mendorong pertumbuhan, gen penekan kanker (
tumor suppressor gene) yang menghambat pertumbuhan ( antionkogen), gen yang

11
mengatur kematian sel terencana ( programmed cell death), atau apoptosis dan
gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak.1,4
Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat
fenotipe maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat
fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan
metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut
tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi ini terjadi akibat akumulasi
kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan
pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression
melibatkan tidak saja gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan
metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang
membatasi pembelahan sel.1
Dalam kondisi fisiologis normal, mekanisme sinyal sel yang memulai
proliferasi sel dapat dibagi menjadi langkah- langkah sebagai berikut: (1) faktor
pertumbuhan, terikat pada reseptor khusus pada permukaan sel; (2) reseptor faktor
pertumbuhan diaktifkan yang sebaliknya mengaktifkan beberapa protein
transduser; (3) sinyal ditransmisikan melewati sitosol melalui second messenger
menuju inti sel; (4) faktor transkripsi inti yang memulai pengaktifan transkripsi
asam deoksiribonukleat (DNA).
Ketika keadaan menguntungkan untuk pertumbuhan sel, sel terus melalui
fase replikasi sel, Siklus sel tersebut dibagi menjadi empat fase: G1 (gap 1), S
(sintesis), G2 (gap 2), dan M (mitosis). Sel tidak aktif yang terdapat dalam
keadaan tidak membelah disebut G0.4
Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karena merupakan gen
penekan tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu protein
pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti; protein tersebut
berada dalam bentuk terhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidak aktif.
Pada keadaan aktif, RB berfungsi sebagai rem untuk menghambat melajunya sel
dari fase G1 ke S pada siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan,
protein RB diinaktifkan melalui fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap
G1 ke S. saat masuk fase S, sel bertekad (committed) untuk membelah tanpa
memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan. Selama fase M berikutnya,

12
gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan
bentuk RB terdefosforilasi.
Dasar molekul efek perngereman ini telah diungkapkan secara rinci dan
elegan. Sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB bentuk
terhipofosforilasi yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan
mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari faktor
transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh faktor pertumbuhan,
konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan aktivasi siklin D/CDK4, siklin
D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi menyebabkan fosforilasi RB. RB
bentuk terhiperfosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan
transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila
kemampuannya untuk menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat mutasi,
rem molecular terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara
bersemangat ke dalam fase S.

13
Gambar 2.1 Skema Sederhana Dasar Molekular Kanker.1
Gen penekan tumor TP53 (dulu P53) adalah salah satu gen yang paling
sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fungsi
dan tidak dapat di klasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional
tertentu yang serupa dengan gen lain. TP53 dapat menimbulkan efek anti
proliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga mengendalikan apoptosis.
secara mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai suatu monitor sentral untuk
stress, mengarahkan sel untuk memberikan tanggapan yang sesuai, baik berupa
penghentian siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stress dapat memicu jalur
respons TP53, termasuk anoksia, ekspresi onkogen yang tidak sesuai, dan
kerusakan pada integritas DNA. Dengan mengendalikan respons kerusakan DNA,
TP53 berperan penting dalam mempertahankan integritas genom.

14
 TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami stress memiliki waktu
paruh yang pendek (20 menit). Waktu paruh yang pendek ini disebabkan oleh
ikatan dengan MDM2, suatu protein yang mencari TP53 untuk
menghancurkannya. TP53 mengalami modifikasi pascatranskripsi yang
membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan waktu-paruhnya. Selama proses
pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif sebagai suatu faktor
transkripsi. Sudah ditemukan lusinan gen yang transkripsinya dipicu oleh TP53.
Gen tersebut dapat dikelompokkan menjadi dua kategori umum-gen yang
menyebabkan penghentian siklus sel dan gen yang menyebabkan apoptosis.
Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53 dapat dianggap sebagai
respons primordial terhadap kerusakan DNA. Hal ini terjadi pada akhir fase G1
dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDK1 dependen-TP53 CDKN1A(p21).
Gen CDKN1A, seperti telah dijelaskan, menghambat kompleks siklin/CDK dan
mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G1.
Penghentian siklus sel ini disambut baik karena member napas bagi sel untuk
memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantu proses dengan menginduksi
protein tertentu, seperti GADD45( penghentian pertumbuhan dan kerusakan
DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila kerusakan DNA berhasil
diperbaiki, TP53 meningkatkan ( upregulate ) transkripsi MDM2, yang kemudian
menkan (down regulate) TP53, sehingga hambatan terhadap siklus sel dapat
dihilangkan. Apabila selama jeda kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki, TP53
normal mengarahkan sel ke liang kubur dengan memicu apoptosis. Protein ini
melakukannya dengan memicu gen pencetus seperti BAX.
Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA melalui mekanisme
yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan
penghentian G1 dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami
kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh TP53 untuk mengalami
apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut pengawal genom.
Apabila terjadi kehilangan TP53 secara homozigot, kerusakan DNA tidak dapat
diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan
masuk jalan satu-arah menuju transformasi keganasan.1

15
Gambar 2.2 Peran TP53 dalam Mempertahankan Integritas Genom.1

Penyakit kanker pada dasarnya merupakan penyimpangan gen yang

menimbulkan proliferasi berlebihan, progresif dan irreversible. Knudson
menyatakan bahwa karsinogenesis memerlukan dua hit. Proses pertama
menyangkut inisiasi dan karsinogen penyebab disebut inisiator. Proses kedua ,
yang menyangkut pertumbuhan neoplastik adalah promosi dan agennya disebut
promoter. Sekarang dipercaya bahwa sebenarnya terjadi hit multipel (lima atau
lebih) , dan berbagai faktor dapat menyebabkan hit ini . Setiap hit menghasilkan
perubahan pada genom dari sel terpapar yang ditransmisikan kepada progeninya
(sel turunannya , yang disebut sebagai klon neoplastik). Periode antara hit pertama
dan berkembangnya kanker klinis disebut sebagai lag periode. 5,6
Proses transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh
beberapa jenis gen yaitu :1

16
1. Protoonkogen dan Onkogen
Protoonkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensiasi sel
normal. Rangsangan factor pertumbuhan ekstraseluler diterima oleh reseptor
faktor pertumbuhan (gen ras) di permukaan membran (aktivasi tyrosine kinase)
dan diteruskan melalui transmembran sel (guanine nucleotide- binding protein)
kedalam sitoplasma dan kedalam inti sel. Bila kemudian terjadi hit oleh bahan
karsinogen maka akan terjadi prolifirasi sel abnormal yang berlebihan dan tak
terkendali, dimana protoonkogen berubah menjadi onkogen.
2. Anti onkogen
Terjadinya kanker tidak semata disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi
dapat oleh inaktifasi anti onkogen (growth suppressor gen). Pada sel normal
terdapat keseimbangan antara onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen yang
sudah dikenal secara umum adalah tp53. Apabila tp53 gagal mengikat DNA,
maka kemampuan mengontrol proliferasi menjadi hilang dan proliferasi sel
berjalan terus menerus dan tidak terkendali. Inaktifasi p53 dapat terjadi oleh
translokasi atau delesi. Gen tp53 ini merupakan tumor supresor gen yang
paling sering mengalami mutasi dalam kanker. Dalam sel-sel non-stressed ia
mempunyai waktu paruh yang singkat yaitu hanya 20 menit. Tp 53 bekerja
dengan menginduksi gen penginduksi apoptosis yaitu gen BAX.

3. Gen repair DNA

Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen

maupun eksogen dapat diperbaiki oleh mekanisme excission repair DNA
lession. Kegagalan mekanisme ini menimbulkan DNA yang cacat dan
diturunkan pada keturunan berikutnya sebagai mutasi permanen yang
potensial menjadi kanker. Gen lain yang ikut berpengaruh secara tidak
langsung adalah sandi protein check point (contoh : ATM) yang berfungsi
mencegah perkembangan sel yang berasal dari sel cacat.

4. Gen anti apoptosis

Pada berbagai sel organ tubuh terdapat kematian sel secara terprogram

17
 yang disebut apoptosis. Seperti misalnya protein ABL yang terdapat dalam
nukleus. Ia berperan untuk memulai proses apoptosis sel yang menderita
kerusakan pada DNA. Sel nekrosis tanpa reaksi radang diabsorbsi oleh
makrofag.
5. Gen anti metastasis
Para pakar telah mengidentifikasikan gen nmEl dan nmE2 sebagai anti
metastasis. Pada beberapa kasus insiden metastase tinggi, hilangnya fungsi gen
tertentu tampaknya berpotensi sebagai petanda agresifitas tumor.
6. Imunitas
Peran imunitas ikut mempengaruhi proses pertumbuhan kanker baik
imunitas humoral maupun selular. Bukti-bukti menunjukkan bahwa adanya
keterlibatan proses immune dalam neoplasia dengan insiden tinggi terutama
pada pasien dengan imunodefisiensi dan pasien pasca transplantasi yang
diberi obat imunosupresif.6
Karsinogen
Karsinogen adalah substansi yang dikenal menyebabkan kanker atau
setidaknya menghasilkan peningkatan insidens kanker pada hewan atau populasi
manusia. 1,5,6

1. Onkogen kemikal

Onkogen kemikal contohnya adalah hidrokarbon polisiklik,

tembakau, aflatoksin, nitrosamine, agen kemoterapi, asbestos,
metal berat, vinyl chloride,dll.

2. Onkogen radiasi

Contohnya adalah radiasi oleh ultraviolet, X ray, radioisotope dan bom

nuklir.

3. Onkogen viral

Contohnya adalah onkogen oleh virus RNA (retrovirus )seperti HIV ,

dan onkogen oleh virus DNA (seperti papilloma virus, Molluscum
contangiosum, herpes simpleks, EBV, Avian , hepatitis B, CMV, dsb).

18
 4. Onkogen hormonal

Contohnya : estrogen , diethylstilbestrol (DES), steroid .

5. Onkogen genetik

BAB III
KESIMPULAN

Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau

kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler
sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut
disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen
yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor. Sel-sel

19
yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan
pertumbuhan sel normal.
Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat
fenotipe maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat
fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan
metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut
tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi ini terjadi akibat akumulasi
kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan
pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression
melibatkan tidak saja gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan
metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang
membatasi pembelahan sel.
Dalam kondisi fisiologis normal, mekanisme sinyal sel yang memulai
proliferasi sel dapat dibagi menjadi langkah- langkah sebagai berikut: (1) faktor
pertumbuhan, terikat pada reseptor khusus pada permukaan sel; (2) reseptor faktor
pertumbuhan diaktifkan yang sebaliknya mengaktifkan beberapa protein
transduser; (3) sinyal ditransmisikan melewati sitosol melalui second messenger
menuju inti sel; (4) faktor transkripsi inti yang memulai pengaktifan transkripsi
asam deoksiribonukleat (DNA).

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar, V., Cotran R.S., Robbins S.L., 2007. Pathologic Basis of Disease:
Bab 6 Neoplasma. 7th edition. China: Elsevler Saunders, 186- 213.
2. Florey L. The classification, morphology and behavior of tumors. In :
General pathology . 4th ed. London : WB Saunders Co. , 1970. pp.668-718.
3. WHO (World Health Organization). 2014. Cancer: Key Fact.
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html. diakses tanggal:
12 September 2016

20
4. Price, S.A. Lorraine M W. 2006. Bab 8 Gangguan Pertumbuhan,
Proliferasi, dan Diferensiasi Sel. In:. Price et al., 2006. Patofisiologi
Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Ed 6. Jakarta: EGC, 150-158.
5. Chandrasoma P, Taylor CR. Neoplasia . In : Concise Pathology . 3 rd ed.
Singapore : Lange Medical book, McGraw Hill. 2001. pp.260-92.
6. Brown E. Neoplasia, In: Basic concepts in pathology. International ed.
Singapore: MC Graw Hill Co.1998.pp.362-404

21