Pharmacological aspek

model hewan percobaan untuk simulasi

depresi dan kecemasan
Eberhard Fuchs, PhD; Gabriele Flgge, PhD

M odel hewan pada penyakit kejiwaan mencoba

untuk menangkap berbagai fitur dari kondisi manusia, dari
perubahan perilaku dan fisiologis yang adalah indikasi dari
keadaan emosional dengan etiologi penyakit dan efek dari
intervensi terapeutik. Menurut McKinney, model hewan
eksperimental preparasi-tions dikembangkan dalam satu
spesies untuk tujuan fenomena studi-ing terjadi pada spesies
lain. Dalam kasus model hewan psikopatologi manusia satu
berupaya untuk mengembangkan sindrom pada hewan yang
mirip dengan manusia dengan cara-cara tertentu untuk
mempelajari aspek-aspek tertentu dari psikopatologi manusia.
Kemudian, penulis lain (misalnya, ref 2) mengusulkan kriteria
tambahan bahwa model hewan perlu untuk memenuhi. Model
penelitian yang sesuai harus dis-main yang jelas validitas wajah
(isomorfisma), validitas prediktif (korelasi farmakologis), dan
validitas konstruk

Jumlah mengesankan model hewan untuk menilai depresi dan kecemasan yang tersedia saat ini. Namun, rela-
tionship antara model ini dan sindrom klinis depresi dan kecemasan tidak selalu jelas. Sejak gangguan kecemasan
manusia merupakan fenomena multifaktorial sering komorbiditas dengan depresi berat dan / atau masalah kejiwaan
lainnya, kesempatan untuk menciptakan model hewan yang secara konsisten mencerminkan situasi manusia sangat
miskin. Bila menggunakan model eksperimental untuk memahami homologi antara hewan dan perilaku manusia, kita
harus mempertimbangkan konteks di mana hewan diselidiki, dan kedua makna fungsional dan relevansi parameter
perilaku yang diukur. Bahkan, gender dan antarindividu dan antarspesies variabilitas dalam respon perilaku terhadap
situasi tes dan dalam kepekaan terhadap pengobatan farmakologis merupakan sumber potensial untuk hasil
pembaur. Di masa lalu, aspek ini telah sering diabaikan dalam pendekatan praklinis untuk farmakologi perilaku dan
psikofarmakologi. Pendekatan pragmatis upaya praklinis dan klinis gabungan neces-sary untuk meniru satu atau lebih
aspek yang relevan dengan gangguan kecemasan patologis dan depresi. Yang dihasilkan mod-els dapat
mengidentifikasi proses saraf pusat yang mengatur keluaran perilaku didefinisikan, dengan potensi untuk
mengembangkan pengobatan yang lebih efektif. aspek ini telah sering diabaikan dalam pendekatan praklinis untuk
farmakologi perilaku dan psikofarmakologi. Pendekatan pragmatis upaya praklinis dan klinis gabungan neces-sary
untuk meniru satu atau lebih aspek yang relevan dengan gangguan kecemasan patologis dan depresi. Yang
dihasilkan mod-els dapat mengidentifikasi proses saraf pusat yang mengatur keluaran perilaku didefinisikan, dengan
potensi untuk mengembangkan pengobatan yang lebih efektif. aspek ini telah sering diabaikan dalam pendekatan
praklinis untuk farmakologi perilaku dan psikofarmakologi. Pendekatan pragmatis upaya praklinis dan klinis gabungan
neces-sary untuk meniru satu atau lebih aspek yang relevan dengan gangguan kecemasan patologis dan depresi.
Yang dihasilkan mod-els dapat mengidentifikasi proses saraf pusat yang mengatur keluaran perilaku didefinisikan,
dengan potensi untuk mengembangkan pengobatan yang lebih efektif.
2006, LLS SAS Dialog Clin Neurosci. 2006; 8: 323-333.

Kata kunci: gangguan afektif; terapi obat kronis; glukokortikoid; normal Alamat untuk korespondensi: Prof Eberhard Fuchs, Klinik Neurobiologi
kegelisahan; kecemasan patologis; Perbedaan gender; tikus; mouse Laboratorium, Jerman Pusat Primata, Kellnerweg 4, 37.077 Gttingen, Jerman
(e-mail: efuchs@gwdg.d
Penulis afiliasi: Klinis Neurobiologi Laboratorium, Jerman Pusat Primata, Gttingen,
Jerman (Eberhard Fuchs, Gabriele Flgge); Departemen Neurologi, Medical School,
University of Gttingen, Jerman (Eberhard Fuchs)
Pharmacological aspek
(Homologi dan kesamaan dalam mekanisme neurobiolog-ical
yang mendasari). Saat ini, kriteria ketiga dianggap memiliki
nilai heuristik karena proses saraf pusat yang menyebabkan
kecemasan / depresi masih harus dijelaskan; Oleh karena itu
kriteria ini dianggap sebagai yang diinginkan, tetapi tidak
essential.3 demikian, dalam sebuah ideal dan per-fect satu
model ingin memiliki kondisi penyebab, profil gejala, dan
tanggapan pengobatan identik dengan yang terlihat di negara
penyakit manusia.
Setiap hewan model depresi, atau aktivitas antidepresan,
harus memperhitungkan tumpang tindih gejala yang cukup
besar antara gangguan depresi mayor (MDD) dan gangguan
kecemasan, misalnya, gangguan tidur, agitasi, istirahat-
ketiadaan keinginan, lekas marah, sulit berkonsentrasi,
kehilangan con-trol , kelelahan, ketakutan, kesedihan dan,
tentu saja, kecemasan. Memang, komorbiditas gangguan
kecemasan dan MDD adalah aturan daripada pengecualian
(misalnya, ref 4-6) dengan lebih dari 80% orang dewasa
dengan depresi juga mengalami gejala yang signifikan dari
anxiety.7 Selanjutnya, sebagian besar antidepresan yang ada
berhasil memperbaiki kecemasan sebagai com-ponent
depresi (misalnya, ref 8).
Pada artikel ini kita akan membahas model hewan yang
relevan yang telah dikembangkan dan digunakan untuk
meningkatkan kami di bawah-berdiri dari patofisiologi yang
paling umum gangguan psy-chiatric, depresi dan kecemasan,
dan untuk memandu pengembangan novel dan pengobatan
yang lebih efektif.
model hewan depresi
Diagnosis penyakit depresi dan kecemasan mengandalkan
hampir secara eksklusif pada pengamatan perilaku dan antar-
pribadi hubungan, dan pada perasaan dan keyakinan dari
patient.9 Oleh karena itu dilaporkan, beberapa ulasan baru-
baru ini mengklaim bahwa sulit untuk mengembangkan
model hewan yang benar dari gangguan depresi karena
penyakit mental mungkin kondisi unik manusia. Secara
khusus, khas Symp-tom pada pasien depresi, seperti pikiran
bunuh diri atau kematian, atau pikiran yang berlebihan
bersalah berulang, yang impos-sible untuk model pada
hewan. Penciptaanyang cukup valid pada model hewan
penyakit kejiwaan itu sulit, terutama karena kedua sifat
verbal dan pribadi gejala dimodelkan, misalnya, kesedihan
atau delusi, serta kurangnya faktor etiologi yang jelas yang
dapat digunakan untuk merancang model valid. Bahkan,
Tidak seperti situasi dengan gangguan neurologis lainnya
seperti penyakit Alzheimer atau penyakit Parkinson, kita
masih hanya memiliki gagasan samar tentang proses
patofisiologis yang mendasari depresi.
324
Model awal dari negara depresi pada hewan didasarkan pada
percobaan pemisahan ibu pada bayi primates.10 non-manusia
Dalam tikus, manipulasi lingkungan kehidupan awal seperti
stres prenatal dan pemisahan ibu menghasilkan perubahan
perilaku bio yang bertahan dengan baik menjadi dewasa,
mewakili faktor risiko untuk psy-chopathology.11
pendekatan perilaku lain untuk mensimulasikan keadaan
depresi manusia pada hewan model bantuan-ketiadaan
keinginan belajar. Awalnya dijelaskan pada anjing mengalami
sengatan listrik tak terhindarkan, 12 model ini telah
menerima perhatian con-siderable dalam studi tentang
depresi pada tikus dan tikus (untuk review lihat ref 13, 14).
Model stres ringan kronis didasarkan pada paparan hewan
(biasanya tikus) untuk stres tak terkendali. Hewan dikenakan,
berturut-turut, untuk berbagai stres ringan seperti terganggu
terang-gelap siklus, selimut basah, memiliki tikus penyusup
ditempatkan di kandang rumah, atau memiliki kandang
rumah miring pada sudut selama 1 sampai 2 hari 0,16
prosedur kompleks model ini hampir memastikan bahwa
setiap laboratorium akan memiliki setup eksperimental
setidaknya sedikit berbeda, dan akibatnya, juga interpretasi
yang berbeda dari protocols.14 yang
Di antara faktor yang paling kuat dikenal untuk
memicu menginduksi episode depresi adalah peristiwa
kehidupan yang penuh stres. 17-20
Stres dianggap mengganggu homeostasis dari suatu
organisme dengan cara yang dapat menyebabkan imbal-
terorganisir tahan lama di neurotransmitter, neuroendokrin,
dan sistem hormonal dan dengan demikian akhirnya ke
penyakit kejiwaan. Hipotesis stres dari gangguan mood telah
mendorong berkembangnya sejumlah model depresi hewan.
Pangkat dan / atau status sosial pada manusia adalah salah
satu contoh dari pengalaman kerugian yang semakin diakui
sebagai jenis tertentu peristiwa kehidupan dikaitkan
dengan risiko besar depresi. Sejumlah model perilaku telah
berusaha untuk merangsang atau model depresi dengan
memanipulasi hubungan sosial pada hewan, dan model
hewan baru yang kuat menggunakan gangguan psikososial
kronis karena stres telah terbentuk (misalnya, ref 23). Dalam
beberapa tahun terakhir, kelompok kami telah memberikan
peningkatan signifikan bahwa stres psikososial kronis pada
batang pohon jantan (Tupai belangeri) mewakili paradigma
alami dan valid untuk mempelajari perubahan perilaku,
endokrin, dan neurobiologis yang dapat mendasari gangguan
terkait stres seperti Depresi.24 Baru-baru ini, kelompok kami
memiliki
 . .
model hewan depresi dan kecemasan - Fuchs dan Flgge Dialog di Neuroscience Klinik - Vol 8 Nomor 3 2006

menggambarkan dan memvalidasi model baru stres sosial
kronis pada tikus. Berdasarkan paradigma penyusup
penduduk yang aslinya digambarkan oleh Miczek dan
Koolhaas et al. Model ini, di mana perilaku depresi seperti
bisa normal-kan oleh antidepresan,menyediakan kesempatan
untuk studi ekspresi gen di areas.28,29 otak yang berbeda
Meskipun literatur yang relevan terus berkembang, satu
sudah dapat meringkas hari ini bahwa model stres sosial
sangat meningkatkan pemahaman kita tentang proses yang
terjadi di otak selama keadaan depresi seperti binatang. Juga
pemahaman proses antidepresan yang diinduksi telah sangat
meningkat dalam beberapa tahun terakhir (misalnya, ref 30).
Ringkasan model hewan depresi yang diklasifikasikan
menurut jenis dan sensitivitas terhadap pengobatan obat
kronis disajikan pada Tabel I. Menurut Willner dan Mitchell,
model diatesis merangkum par-adigme yang melibatkan
predisposisi yang ditentukan secara genetis untuk penyakit
depresi, sedangkan hanya dengan model stres, stimulus
eksternal adalah satu-satunya faktor yang memicu perubahan
perilaku dan fisiologi. Model dominasi sosial adalah model
yang menggunakan stresor alami (sosial) dan dianggap
sebagai subset dari model stres.
stres pengalaman hidup awal dan jenis stres tanggap di
kemudian hari menyoroti area kunci. Mereka dapat
membantu untuk memahami proses yang dalam
hubungannya dengan stres lingkungan dapat menyebabkan
depresi pada beberapa indi-individu yang terlibat tapi tidak
pada orang lain.
Dengan munculnya faktor genetik spesifik, model yang lebih
pasti dapat diciptakan dalam waktu dekat. Dalam kasus
penyakit depresi mayor, kita tahu bahwa faktor genetik
hanya dapat mencapai sekitar 30% varians, dan faktor
lingkungan jelas memainkan peran utama dalam
menginduksi penyakit ini.32 Namun, pengembangan model
depresi Berdasarkan interaksi antara stres dan kerentanan
genetik tampak masuk akal. Generasi strain atau garis tikus
atau tikus tertentu mungkin sangat menguntungkan. Studi
pada model knockout dengan mutasi pada gen tunggal
mungkin berguna secara terbatas karena faktor pendukung
seperti proses adaptasi perkembangan. KO kondisional dapat
dianggap sebagai perbaikan, namun mereka juga dapat
memberi tahu kami hanya tentang peran gen tunggal. Oleh
karena itu, model yang lebih kompleks yang melibatkan
interaksi gen dan lingkungan dapat menghasilkan informasi
yang lebih bermanfaat.

Banyak paradigma yang dibahas di atas lebih tepat Validitas model hewan
digambarkan sebagai model stres daripada model depresi.
Tidak semua respons terhadap stres adalah maladap-tive, Pentingnya terapi obat kronis
karena respons stres juga dapat memenuhi fungsi adaptif atau
protektif. Oleh karena itu, untuk benar-benar model depresi, Tes farmakologi dan model yang sensitif terhadap
faktor lain seperti latar belakang genetik yang dapat pengobatan akut tidak termasuk dalam ikhtisar ini. Mod-els
menyebabkan predisposisi penyakit juga harus ini, mungkin lebih tepat disebut "layar", 33 telah dirancang
dipertimbangkan. Namun, studi melihat untuk mendeteksi antidepresan yang paling ada. Mekanisme
tindakan dimana senyawa uji menghasilkan hasil positif pada
jenis model Sensitif terhadap terapi obat kronis layar semacam itu mungkin tidak dikenali, atau bahkan tidak
model diatesis serupa dengan mekanisme yang mendasari efek klinisnya.
Model lesi bulbectomy penciuman Orang mungkin khawatir tentang bagaimana obat diterapkan
Model Genomic transgen axis HPA pada hewan dalam percobaan praklinis saat membandingkan
model genetik baris sensitif Flinders rute pemberian dengan yang umum digunakan dalam
model perkembangan Prenatal atau stres neonatal pengaturan klinis. Banyak layar mencoba mendeteksi
model stres aktivitas seperti antidepressant dengan cepat, dalam hitungan
stres akut ketidakberdayaan yang dipelajari menit atau jam, dan obat diberikan sebelum pengujian,
stres restraint sehingga menghasilkan perubahan perilaku daripada
stres kronis stres ringan kronis mencegah jenis perilaku yang disebabkan oleh penyakit.
stres restraint Jelas bahwa pendekatan semacam itu tidak memiliki
model dominasi sosial kesamaan dengan situasi klinis di mana obat diberikan hanya
pemisahan sosial Neonatal / dewasa isolasi setelah gejala penyakit telah muncul, dan di mana timbulnya
kekalahan sosial Resident-penyusup
efek terapeutik yang tertunda minimal selama 2 sampai 3
hirarki sosial minggu harus diharapkan. Mengingat data tersebut, kami
Tabel I. model hewan depresi. menyarankan bahwa satu faktor karakteristik penting untuk
hewan
325
Pharmacological aspek
model dengan validitas prediktif adalah reproduksi waktu
dari "efek terapeutik." Selanjutnya, pada sebagian besar
penelitian, obat diberikan secara intraperial (IP) dan bukan
oral, walaupun pemberian obat oral memberikan beberapa
keuntungan: (i) itu Meniru situasi klinis, di mana kebanyakan
pasien menggunakan obat ini secara oral; (Ii) obat yang
diminum secara oral menghasilkan kontraksi metabolit yang
berbeda dari yang diperoleh setelah pemberian IP atau
intravena (IV); Dan (iii) meminimalkan efek stres yang tidak
terkendali dari suntikan.
Persyaratan klinis untuk rezim perawatan kronis telah
menghasilkan literatur yang luas yang menggambarkan efek
pengobatan antidepresan kronis pada hewan normal tanpa
memperhatikan keadaan basal sistem saraf yang ditargetkan.
Administrasi antidepresan med-ication, atau stimulasi
electroconvulsive, manusia nonde-ditekan hampir pasti tidak
menimbulkan perubahan saraf yang sama seperti ketika
diterapkan pada pasien depresi. Oleh karena itu, kita harus
memastikan bahwa keadaan basal hewan laboratorium
menjalani uji coba dari (diduga) anti-depresan erat cermin
apa yang diketahui tentang perubahan saraf yang terjadi pada
manusia tertekan.
Seperti diuraikan di atas, model yang ideal harus menanggapi
kronis, tetapi tidak akut, pengobatan dengan anti-depresan
konvensional. Pentingnya fitur ini tidak boleh dianggap
remeh, karena hanya ketika model menunjukkan respon
bertahap mencerminkan onset bertahap obat ini tindakan
apakah mungkin untuk mendeteksi titik waktu yang
sebenarnya dari timbulnya thera-peutic. Dua model yang
bukti paling jelas untuk onset bertahap aksi telah diperoleh
adalah model stres ringan kronis dan paradigma stres sosial /
warga-penyusup.
Hal ini juga diketahui bahwa lingkungan memainkan peran
penting dalam menentukan perilaku dan, misalnya, kondisi
pencahayaan dan keakraban dari pengaturan eksperimental
memiliki dampak pro-ditemukan pada perilaku bahwa
menampilkan ani-mal eksperimental. Oleh karena itu, adalah
masalah utama yang di
326
laboratorium, siang hari ketika perilaku hewan diamati
ditentukan murni oleh eksperimen. Hal ini cukup sering
diabaikan bahwa tikus laboratorium aktif di malam hari, dan
dengan demikian umumnya diam selama fase cahaya hari.
Oleh karena itu, pada hewan pengerat penentuan efek obat
psikotropika pada tindakan alami pat-terns perilaku harus
dilakukan selama fase gelap dari siklus terang-gelap. Ini
berarti bahwa hewan harus ditempatkan di bawah
schedule.34 terang-gelap terbalik
Glukokortikoid dan depresi
Gangguan depresi mayor adalah gangguan mental kompleks,
multifaktor dan heterogen dan heterogenitas fenotipiknya
memerlukan pengembangan model hewan "multi fenomena".
Sebagai contoh heterogenitas klinis bermasalah dan
pengaruhnya terhadap kegunaan pemodelan hewan, kita akan
membahas secara singkat hipotesis hiperkortisolisme yang
telah secara luas dianggap sebagai salah satu kelainan
neurobiologis mendasar dari depresi, dan dengan demikian
telah mendominasi literatur yang relevan selama bertahun-
tahun.
Jika kita mengembangkan atau menggunakan model hewan
yang valid berdasarkan fungsi kortikosteroid yang terganggu
sebagai aspek inti dari depresi, kita harus yakin bahwa
gangguan semacam itu adalah fitur yang dapat diandalkan
dari pra-depresi depresi klinis. Namun, situasi klinis
menunjukkan bahwa subjek depresi menunjukkan adanya
fungsi hegemoni yang luar biasa dari fungsi neuroendokrin
dan bahwa pasien hipertrofi sumbu hipotalamus-hipofisis-
adrenal (HPA) selama depresi akut hanya berkisar 35%.
Menariknya, hiper-kortisolisme telah Juga telah dijelaskan
pada pasien dengan diagnosis yang sangat berbeda seperti
penyakit Alzheimer atau penyalahgunaan zat.
Sebuah studi terbaru oleh Strickland et al pada wanita
mengungkapkan bahwa, meskipun didefinisikan dengan baik
peristiwa kehidupan samping yang berhubungan dengan
peningkatan konsentrasi kortisol dalam air liur, depresi tidak.
Mengingat ini dan temuan lainnya pada pasien, Matthews et
al mengajukan pertanyaan dari validitas dan relevansi studi
pemodelan depres-sion pada hewan dengan fokus terutama
pada fungsi corti-costeroid dan regulasi. Namun, meskipun
data ini tidak bertentangan dengan teori bahwa stres
merupakan predisposisi depresi melalui dampaknya pada
sumbu HPA, satu tidak bisa mengecualikan bahwa kelainan
HPA-axis yang sudah ada merupakan faktor penyumbang
dalam genesis beberapa bentuk depresi.

model hewan depresi dan kecemasan - Fuchs dan Flgge
model hewan kecemasan
Kecemasan memungkinkan individu mengenali bahaya dan
menghadapi ancaman internal atau eksternal yang tidak
diketahui atau tidak jelas. Ketakutan adalah sinyal peringatan
yang sama, namun berbeda dari kecemasan karena dianggap
sebagai respons terhadap ancaman yang tidak diketahui dan
tidak bertentangan. Dokter yang menilai kecemasan
membedakan antara anomali "normal" dan "patologis".
Kecemasan normal adalah respons yang menguntungkan
terhadap situasi yang mengancam yang menyertai banyak
aspek kehidupan sehari-hari. Sebaliknya, kecemasan
patologis adalah tanggapan yang tidak sesuai terhadap
stimulus eksternal atau internal.
Mengingat kompleksitas gangguan kecemasan dan
komorbiditas yang tinggi dengan MDD, kemungkinan untuk
berhasil mengembangkan model hewan komprehensif yang
secara akurat mencerminkan pengaruh relatif faktor
penyebab pada manusia mungkin sangat buruk.39 Namun,
seperti yang diuraikan di bawah ini, ada banyak kesempatan
Untuk lebih mendefinisikan dan memperluas model yang ada
dan untuk mengembangkan solusi eksperimental baru yang
mempertimbangkan dampak faktor gabungan dalam
menentukan perilaku cemas. Contoh-contoh yang terkumpul
di bagian artikel ini telah dipilih karena mereka memberi
contoh gejala kardinal kecemasan namun bukan gangguan
depresi
Kriteria validitas untuk model hewan gangguan
kecemasan
Banyak prosedur dengan hewan percobaan telah
dikembangkan untuk memfasilitasi penelitian praklinis
mengenai farmakologi perilaku kecemasan dan, sebagai
akibat dari tujuan ini, sering disebut sebagai "model
kecemasan hewan." Ini adalah kesalahan yang tidak
menguntungkan dalam terminologi, bukan Hanya karena ini
menyiratkan bahwa kecemasan adalah keadaan emosional
yang menyatu, tetapi juga karena ketidakmampuan beberapa
tes untuk secara konsisten mendeteksi efek anxiolytic dari
obat-obatan baru.40 Penemuan benzodiazepin (BZs) sekitar
50 tahun yang lalu, dan terapi dan komersilnya. Keberhasilan
dalam pengobatan kecemasan, telah mendorong
berkembangnya sejumlah prosedur uji eksperimental. Karena
BZs adalah satu-satunya obat anxiolitik yang efektif saat itu,
validitas prediktif model hewan terutama didasarkan pada
kemampuan mereka untuk mendeteksi aksi farmokologis BZ
dan senyawa terkait. Kemudian, dokter menemukan bahwa
pasien dapat menjadi kecanduan BZ, dan akibatnya lebih
memperhatikan anxiolytics non-ben-zodiazepin. Namun,
ternyata obat baru ini merupakan tantangan terhadap
keabsahan model skrining yang ada. Contoh yang paling
dikenal adalah buspirone,
327
. .
Dialog di Neuroscience Klinik - Vol 8 Nomor 3 2006
Agonis parsial reseptor serotonin (5-HT) 1A yang efektif
secara klinis yang potensi anxiolitiknya tidak terjawab oleh
prosedur skrining ventrikel pada hewan, khususnya tes
kekerasan pada tikus, dan hanya diakui selama penilaian
klinis untuk kemanjuran antipsikotik yang mungkin terjadi.
Inilah saat ketika tes konflik tanpa syarat seperti labirin plus
tinggi dikembangkan.
Komplikasi lebih lanjut muncul ketika menjadi jelas bahwa
kegelisahan bukanlah fenomena kesatuan, namun dapat
dibagi menjadi berbagai bentuk termasuk kecemasan
"normal" atau "keadaan" di satu sisi dan kecemasan
"patologis" atau "sifat" di sisi lain. Menurut terminologi hari
ini, kecemasan patologis tidak boleh dianggap sama dengan
kelebihan kecemasan normal, namun tampaknya bentuk
patologis memiliki dasar neurobiologis yang berbeda.
Selanjutnya, berbagai bentuk gangguan kecemasan manusia
telah terbukti berbeda secara signifikan terhadap pengobatan
farmakologis.
Sebagian besar paradigma eksperimental melibatkan
pemaparan hewan terhadap rangsangan eksternal (misalnya,
isyarat yang dipasangkan dengan kejutan kaki, cahaya terang
untuk hewan pengerat, atau terpapar predator) atau
rangsangan internal (misalnya obat-obatan) yang diduga
menyebabkan kegelisahan. Karena tidak satu pun model ini
melibatkan kecemasan patho-logis, yaitu keadaan yang suka
cemas yang terlepas dari stimulus (eksternal) yang nyata,
Lister menggambarkannya sebagai model kegelisahan
negara. Dalam rangkaian eksperimental ini, subjek
mengalami kecemasan normal pada saat tertentu dan keadaan
emosional mereka hanya diperkuat oleh stimulus anxiogenik
eksternal.
Meskipun ada masalah dalam penggunaan hewan untuk
mempelajari kegelisahan, model ini telah, dan masih
diperlukan untuk penelitian neurobiologis/
neurofarmakologis. Sebagian besar pemahaman kita tentang
substrat saraf kecemasan telah muncul dari penelitian yang
menggunakan model hewan yang meniru aspek etiologi,
fisiologi, dan ekspresi perilaku ketakutan dan aksi tegang.
Ada beberapa bab buku yang sangat bagus dan artikel review
yang menjelaskan dan mendiskusikan secara ekstensif mod-
el ini. Namun, sebuah survei terhadap literatur saat ini
mengungkapkan keragaman prosedur eksperimental yang
membingungkan dengan lebih dari 30 paradigma perilaku
yang mengklaim wajah, konstruktor, dan / atau validitas
prediktif. Sebagai model hewan gangguan kecemasan.
Model untuk kegelisahan yang normal
Gambaran umum model yang ada untuk kecemasan normal
diberikan pada Gambar 1. Seperti yang diusulkan oleh
Griebel model inimbaran dari model yang ada untuk
kecemasan yang normal diberikan dalam Gambar 1. Seperti
yang diusulkan oleh Griebel47 model ini
Pharmacological aspek
dibedakan menurut kategori berikut:
(i) Model berdasarkan tanggapan berkondisi; dan (ii) model
berdasarkan respon terkondisi. Pertama cate-berdarah dibagi
lagi menjadi empat sub kelompok: model berdasarkan
perilaku eksplorasi pada hewan pengerat (misalnya,
peningkatan plus-labirin dan uji terang-gelap), model
berdasarkan perilaku sosial pada hewan pengerat (uji
interaksi sosial) atau non primata manusia (ancaman
manusia), dan model berdasarkan reaksi stres somatik
(misalnya, hipertermia stress). Pada kelompok keempat,
paradigma lain dirangkum yang tidak cocok dengan mudah
ke dalam sub kelompok lainnya seperti baterai tes kecemasan
/ ketakutan.
Peningkatan plus-labirin
Hari ini, sebagian besar penelitian menggunakan model
hewan normal atau negara kecemasan mempekerjakan
berkondisi Berbasis
prosedur yang mengandalkan perilaku alami hewan. Di
antaranya, perilaku plus yang meningkat telah menjadi salah
satu tes perilaku yang paling populer. Popularitasnya
terutama disebabkan oleh alasan praktis, karena kebiasaan
minum yang meningkat memungkinkan penyaringan cepat
obat-obatan kecemasan potensial atau hewan pengerat
laboratorium yang dimodifikasi secara genetik tanpa melatih
hewan atau melibatkan jadwal yang rumit. Labirin yang
ditinggikan terdiri dari dua pintu yang terbuka dan dua gang
tertutup. Ketika hewan diambil langsung dari kandang
rumahnya, ia menjelajahi berbagai gang dan jumlah entri
dihitung. Anxiolitik membantu mengatasi penghambatan
eksplorasi openalley yang ditakuti, sementara agen
anxiogenik menekan eksplorasi openalley. Sayangnya, pola
perilaku plusmaze mungkin dipengaruhi oleh variasi
parameter uji yang tidak selalu jelas, misalnya spesies atau
strain yang diteliti, kondisi perumahan,

Model berdasarkan eksplorasi

Peningkatan ditambah
labirin - Light / test gelap
labirin Nol - Uji Tangga
Lapangan terbuka - eksplorasi Tes
- papan Lubang

Model berdasarkan perilaku sosial

Model uji interaksi sosial - Ancaman Manusia?

berdasarkan - Kompetisi Sosial - distress Ultrasonic
berkondisi
tanggapan modifikasi stres yang disebabkan dari perilaku dan / atau
respon fisiologis
- perilaku Consummatory - respon motorik kolon
- respon Termis - Buang air besar
Hewan - respon kortikosteron - Berkemih
model
normal bermacam-macam
kegelisahan - baterai tes Kecemasan - Marmer-penguburan

tes konflik
- Geller-Seifter - Vogel
- Merpati dan monyet konflik
model
berdasarkan bermacam-macam
pada berkondisi
tanggapan Takut potensial refleks kejut - Aktif / penghindaran pasif
- Uji penguburan Syok-probe - respon emosional AC
- AC rasa keengganan

Gambar 1. Klasifikasi model hewan yang ada untuk normal atau negara kecemasan. 46,47 Untuk alasan kejelasan, model ditempatkan ke salah
satu fol-melenguh dua kategori: Tes berdasarkan respon berkondisi dan tes berdasarkan respon terkondisi. Tes dijelaskan dalam arti-
cle ditandai dengan .

328

model hewan depresi dan kecemasan - Fuchs dan Flgge
Hari pengujian, intensitas cahaya, dan metode penilaian.
Akibatnya, sejumlah besar penelitian yang menggunakan
labirin plus tinggi telah menghasilkan temuan yang tidak
konsisten. Untuk mengatasi masalah ini, Rodgers and
Johnson telah mengembangkan versi "etologis" dari labirin
plus tikus yang menggabungkan postur perilaku spesifik
spesies (misalnya, penilaian risiko, pengurangan kepala)
bersamaan dengan ukuran spatiotemporal konvensional dari
penghindaran lengan terbuka.
Peningkatan nol labirin
Ini merupakan modifikasi terbaru dari plus-labirin yang
dirancang untuk penyelidikan pada tikus. Ini adalah annular
plat-form ditinggikan dengan dua berlawanan terbuka dan
dua kuadran tertutup. Hewan ditempatkan di salah satu
kuadran tertutup des-ignated sebagai kuadran awal dan
kecemasan terkait perilaku dicatat oleh kedua pengamat dan
melalui sistem video.
uji lapangan terbuka
Tikus adalah binatang malam-aktif yang lebih gelap dan
menghindari area terang. Hal ini harus diperhitungkan ketika
menggunakan uji lapangan terbuka, sebuah method.52
observa-tional sangat umum Untuk uji lapangan terbuka,
hewan tersebut diambil dari kandang rumah dan ditempatkan
dalam sebuah novel dan rel-atively menyala arena yang
cukup untuk hewan untuk bergerak di sekitar. daerah ini
dibagi menjadi unit perifer dan sentral, dan penggerak dan
membesarkan dapat disimpan di unit-unit ini besar. Karena
photophobicity nya, hewan menghindari ruang terbuka
terang benderang dan lebih memilih untuk tetap dekat
dengan dinding. Eksplorasi atau alat gerak Behav-IOR
karena itu diukur saat menentukan jarak dari dinding, dan
aktivitas otonom seperti buang air kecil dan buang air besar
dievaluasi. Dengan menggunakan sistem beam berbagai
inframerah, penggerak, membesarkan dan waktu yang
dihabiskan di daerah yang telah ditetapkan cer-tain dari
lapangan terbuka diukur secara otomatis. Satu juga harus
mempertimbangkan bahwa perilaku yang ditampilkan dalam
bidang-sama terbuka dengan yang di ele-vated ditambah
labirin-adalah sangat sensitif terhadap berbagai faktor
internal dan eksternal.
uji interaksi sosial
Tes interaksi sosial yang pada awalnya diperkenalkan oleh
File, 53 dan yang mengkuantifikasi tingkat perilaku sosial
antara hewan, adalah sebuah paradigma perilaku berharga
bagi
329
. .
Dialog di Neuroscience Klinik - Vol 8 Nomor 3 2006
pengujian obat anxiolytic. hewan percobaan unfamil-IAR
satu sama lain ditempatkan di pasang ke dalam arena
terbuka. Ketika arena yang cerah diterangi situasi
permusuhan untuk hewan, sehingga mereka mengurangi
interaksi sosial mereka. Anxiolytics biasanya meningkatkan
waktu yang dihabiskan dalam interaksi sosial.
Uji kejut takut-potensial
Davis dan colleagues54 telah dimanfaatkan tes kejut takut-
potensial untuk mempelajari sirkuit rasa takut di otak. Tes ini
termasuk pendingin ketakutan klasik bahwa stimulus
(misalnya, cahaya) dipasangkan dengan kejutan kaki listrik
ringan. Selama fase ketakutan udara stimulus cahaya sinyal
terjadinya shock. Respon kejut yang ditimbulkan oleh suara
keras, dan amplitudonya ditambah ketika cahaya dan
kebisingan disajikan bersama-sama. BZs memiliki efek anx-
iolytic dalam paradigma ini bahwa mereka menghambat
peningkatan respon kejut tapi tidak menghalangi respon kejut
per se. Secara singkat, paradigma melibatkan menempatkan
hewan dalam kandang yang dilengkapi untuk mengukur
amplitudo respon kejut yang ditimbulkan oleh kebisingan,
baik dalam ada atau tidak adanya cahaya dipasangkan
dengan sengatan listrik. Hewan yang telah terkena cahaya
shock-dipasangkan menunjukkan respon kejut yang lebih
besar untuk kebisingan di hadapan cahaya dari dalam
ketiadaan. Menggunakan jenis respon kejut potensial sebagai
langkah operasional, ditemukan bahwa inti pusat amigdala
dan berbagai daerah batang hypo-thalamic dan otak yang
terlibat dalam physiolog-ical (misalnya, aktivasi simpatik
dan parasym- yang sistem menyedihkan, pelepasan hormon
stres) dan respon perilaku (misalnya, perubahan aktivitas
lokomotor, pembekuan) yang mencerminkan rasa takut dan
anxiety.54,55
tes pertahanan
perilaku defensif pada mamalia diperkirakan merupakan
parameter yang signifikan yang dapat dipelajari untuk
memahami gangguan emosi manusia, termasuk anxietas.
perilaku ini terjadi sebagai respons terhadap sejumlah
rangsangan yang mengancam termasuk predator, serangan
individu sejenis, atau pres-ence dari benda-benda berbahaya .
Tes pertahanan tikus baterai (MDTB) terdiri dari landasan pacu
oval yang memungkinkan inves-tigation kecemasan negara oleh
etologis luas analisis untuk menghasilkan profil perilaku
komprehensif berikut obat treatment.57,58 Spesifik situasional
dan perilaku com-ponents dari tes pertahanan kecemasan
baterai, termasuk reaktivitas
Pharmacological aspek
untuk rangsangan terkait dengan potensi ancaman seperti
presentasi dari predator dibius (tikus), yang incor-porated ke
MDTB itu. percobaan obat kerasukan setan-
didemonstrasikan bahwa senyawa anxiolytic umumnya
cenderung menurun perilaku defensif. Perlu dicatat bahwa
beberapa tanggapan secara khusus atau terutama dipengaruhi
oleh kelas-kelas tertentu dari obat-obatan, dan telah
menyarankan bahwa risiko menilai-ment, penerbangan,
pertahanan ancaman / serangan dan melarikan diri upaya
mungkin mencerminkan aspek yang berbeda dari yang
berhubungan dengan kecemasan reac-tions.59 tes-tes ini
sehingga dapat mewakili peningkatan metodologis yang
cukup karena perhatian utama dengan model hewan
tradisional kecemasan negara yang didasarkan pada langkah-
langkah tunggal adalah bahwa mereka sering tidak dapat
membedakan antara efek dari kelas yang berbeda dari anxi-
olytics (benzodiazepin, 5-HT1Aagonis, 5-HT reuptake
inhibitor), sedangkan temuan klinis sangat menunjukkan
keberhasilan terapi dif-ferential dari agen ini. Berdasarkan
pengamatan pra-dikirim pada tikus, yang etologis plus-
labirin dan MDTB menyediakan alat-alat baru untuk
membedakan obat anxiolytic dari berbagai kelas yang
menginduksi profil perilaku tertentu.
model hewan untuk kecemasan patologis
kecemasan patologis pada manusia sering kali merupakan
abadi fea-mendatang individu, setidaknya sebagian karena
pra-disposisi genetik. Untuk model kecemasan berdasarkan
genetik, tikus dengan mutasi target dalam gen yang berbeda
diciptakan yang menunjukkan perubahan fenotipik
menunjukkan peningkatan kecemasan. Selain tikus atau
mouse garis dibiakkan untuk memilih untuk reaktivitas
emosional tinggi atau rendah.
Neurotransmitter 5-HT adalah terpusat terlibat dalam
neuropatologi banyak gangguan neuropsikiatri. Lebih dari
selusin farmakologi yang berbeda subtipe reseptor serotonin
mengatur berbagai fungsi di area otak yang berbeda dan di
pinggiran tubuh (untuk meninjau, lihat ref 60). Ada bukti
farmakologi dan neuroanatomical bahwa setidaknya satu 5-
HT recep-tor, 5-HT1A, Yang terlibat dalam regulasi
kecemasan seperti behaviors.49,61 Hasil studi terbaru
menggunakan tikus mutan dengan penghapusan ditargetkan
dari 5-HT1A gen reseptor lebih mendukung peran reseptor ini
di anxiety.62 5-HT1A reseptor nol garis mouse mutan telah
indepen-dently dihasilkan di tiga laboratorium dari tikus
dengan latar belakang genetik yang berbeda, C57BL / 6,63
129 / Sz, 62 atau melalui outbreeding dari Swiss-Webster.64
Mengingat variabilitas antar laboratorium yang terjadi dalam
kasus-kasus lain studi perilaku pada tikus yang dimodifikasi
secara genetik, 65 itu adalah
330
dicatat bahwa temuan sesuai pada 5-HT 1A reseptor mutan nol
dilaporkan dalam semua tiga laboratorium dan di tiga strain
tikus.
contoh lebih lanjut dari model untuk kecemasan patologis
adalah tikus yang gen yang ditargetkan untuk faktor
corticotropin-releas-ing (CRF) 66 atau untuk2 subunit dari
GABA yangSEBUAHreceptor.This reseptor subunit dikenal
menjadi penting dalam menengahi tindakan anxiolytic dari
benzodiazepines.67 Sebuah cemas fenotip juga diamati
pada tikus mutan yang tidak memiliki gen untuk peptida
neuroactive NPY 68; (Lihat juga review pada model genetik
kecemasan) 0,69
Pada pandangan pertama, garis-garis ini tikus mutan
tampaknya memberikan kesempatan unik untuk model
patologis atau sifat anxi-Ety. Selain itu, dibandingkan dengan
model kecemasan negara di mana tingkat dasar kecemasan
subjek meningkat secara artifisial oleh paparan eksternal
rangsangan (permusuhan), model-model baru tampaknya
menguntungkan dalam bahwa mereka mungkin merupakan
semacam kecemasan umum karena ke modification.This
genetik tertentu terdengar masuk akal karena penelitian
genetik pada manusia telah menunjukkan bahwa ada
komponen genetik berkontribusi terhadap perkembangan
gangguan kecemasan. Namun, kita harus mempertimbangkan
bahwa pada manusia, modulasi proses kecemasan melibatkan
beberapa gen. Di masa depan, penggunaan tikus strain yang
emosionalitas display ele-vated karena latar belakang
genetik yang berbeda, Atau tikus dipilih untuk tingkat tinggi
kecemasan menggunakan penargetan gen percobaan dapat
menyebabkan kemajuan besar dalam pemahaman kita
tentang substrat neurobiologis kecemasan. hewan tersebut
akan menunjukkan peningkatan kecemasan bukan karena
cacat pada gen tunggal, tetapi karena satu set com-plex gen
yang menghasilkan fitur abadi strain / individu, sehingga
menentukan fenotipe dalam com-bination dengan faktor
lingkungan. 46
strain inbrida yang menunjukkan tingkat tinggi terus-menerus
dari anx-iety / fearfulness telah dibuat. Pada tikus, yang
BALB / c ketegangan telah dianggap sebagai model yang
realistis kecemasan sifat, yang mungkin tidak berhubungan
dengan hanya satu gen target tertentu tetapi untuk kelainan di
berbagai sirkuit neurotransmitter seperti GABAergic,
dopaminergik dan system.46 opioid juga pada tikus, beberapa
strain kecemasan sifat telah dijelaskan, misalnya, tikus
Maudsley, 70 Wistar-Kyoto, 71 Romawi, 72 atau Sardinia
line.73 alkohol lebih memilih Baru-baru ini, dua galur yang
dihasilkan dari strain yang sama tikus Wistar menunjukkan
perbedaan maksimum dalam perilaku yang berhubungan
dengan kecemasan dan perbedaan minimum dalam perilaku
lainnya serta dalam parameter fisiologis tidak langsung
berhubungan dengan kecemasan. Kedua baris tikus yang

model hewan depresi dan kecemasan - Fuchs dan Flgge
sekarang disebut perilaku tinggi terkait kecemasan (HAB)
dan perilaku yang berhubungan dengan kecemasan rendah
(LAB) 0,74 keseluruhan perfor-Mance mereka dalam
berbagai tes perilaku menunjukkan bahwa pembiakan
selektif telah menghasilkan garis tidak hanya berbeda nyata
dalam perilaku yang berhubungan dengan kecemasan
bawaan mereka tetapi juga dalam pertunjukan perilaku yang
berhubungan dengan stres, menunjukkan hubungan erat
antara evaluasi emosional novel dan situasi stres-ful dan
kemampuan subjek untuk mengatasi situasi seperti itu.
Mengembangkan model baru yang relevan
dengan
depresi dan gangguan kecemasan
Salah satu aspek yang mencolok dari sebagian besar
gangguan kecemasan dan MDD adalah insiden yang lebih
tinggi pada wanita dibandingkan dengan males.9
Selanjutnya, perbedaan gender dalam metabolisme obat
psikotropika dan pembersihan dapat memiliki efek langsung
pada kemanjuran pengobatan farmakologis gangguan mental
di women.75 Jadi , biologi, hormonal, dan faktor budaya
dapat berkontribusi untuk perbedaan gender dalam beberapa
dis-order dan khasiat spesifik gender intervensi
pharmacologi-cal. penelitian dasar pada hewan dapat
membantu untuk menentukan sejauh mana fitur ini
disebabkan oleh perbedaan physiology.76 otak Mengingat
Prepon-derance perbedaan jenis kelamin dalam banyak aspek
kecemasan dis-
.
. .
Dialog di Neuroscience Klinik - Vol 8 Nomor 3 2006
perintah dan MDD, cukup mengejutkan untuk menemukan
bagaimana beberapa penelitian hewan dasar telah dianggap
gender sebagai salah satu faktor penentu depresi dan
gangguan kecemasan. Baru-baru sur-vey mengungkapkan
bahwa sekitar 90% dari hewan pejantan-ies pada obat-obatan
serotonergik dan perilaku kecemasan-seperti laki-laki uti-
lized exclusively.77 Jelas, kekurangan utama ini telah
menunda kemajuan menuju pemahaman tentang proses
berkontribusi terhadap gangguan kecemasan dan PDK, dan
kemungkinan besar menghambat pengembangan pengobatan
gender spe-cific.
Kesimpulan
Kesimpulannya, model hewan adalah alat yang sangat
diperlukan untuk penelitian tentang mekanisme
neurobiologis yang mendasari MDD dan / atau gangguan
kecemasan dan untuk pengembangan antidepresan / obat
anxiolytic baru. Namun, selain kemajuan yang jelas dalam
penelitian yang hanya bisa dicapai karena adanya model ini,
kita juga harus diingat bahwa setiap hewan model memiliki
pro dan kontra. Saat ini, tampak bahwa penggunaan model
sev-eral, baik berturut-turut atau paralel, menyediakan
kesempatan terbesar untuk menjelaskan proses neurobiologis
penyakit kejiwaan dan untuk mengidentifikasi baru,
antidepresan efektif dan senyawa anxiolytic.
333