Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 789-806; doi:10.

3390/ijms11030789

International Journal of
Molecular Sciences
ISSN 1422-0067
www.mdpi.com/journal/ijms

Review

Interleukin 12, Sitokin Immunoregulator Utama dalam

Menghadapi Infeksi
Therwa Hamza 1,2, John B. Barnett 3, dan Bingyun Li 1,2,4,5,
1 Laboratorium Biomaterial, Bioengineering & Nanoteknologi Departemen Orthopaedic, Fakultas
Kedokteran, Universitas Virginia Barat, Morgantown, WV 26506, USA; E-Mail:
thamza@hsc.wvu.edu (T.H.)
2 Program Pascasarjana Ilmu Farmasi dan Farmakologi, Pusat Ilmu Kesehatan, Universitas Virginia
Barat, Morgantown, WV 26506, USA
3 Departemen Mikrobiologi, Imunologi, dan Biologi Sel, Universitas Virginia Barat, Morgantown,
WV 26506, USA; E-Mail: jbarnett@hsc.wvu.edu (J.B.B.)
4 WV Nano Initiative, Morgantown, WV 26506, USA
5 Departemen Teknik Kimia, Fakultas Teknik dan Sumber Daya Mineral, Universitas Virginia Barat,
Morgantown, WV 26506, USA;
* Penulis kepada siapa korespondensi harus ditangani; E-Mail: bli@hsc.wvu.edu;
Tel: + 1-304-293-1075; Faks:. + 1-304-293-7070.
Diterima : 9 Januari 2010 / Disetujui: 24 Februari 2010 / Diterbitkan: 26 Februari 2010

Abstrak : Interleukin 12 (disebut IL-12p70 dan umumnya ditunjuk IL-12) adalah

sitokin immunoregulator penting yang diproduksi terutama oleh sel antigen-
presenting. Ekspresi IL-12 selama proses infeksi mengatur respon bawaan dan
menentukan jenis respon imun adaptif. IL-12 menginduksi produksi interferon-
(IFN-) dan memicu Sel T CD4+untuk berdiferensiasi menjadi sel T helper tipe 1
(Th1). Penelitian menunjukkan bahwa IL-12 dapat berperan penting dalam terapi
berbagai jenis penyakit, baik yang disebabkan oleh virus, infeksi bakteri maupun
keganasan. Struktur heterodimerik IL-2 tergolong unik, yang mana IL-12 miliki
dengan sitokin sejenis yaitu IL-23, IL-27, dan IL-35. Struktur tersebut baru-baru ini
dipelajari untuk memahami mekanisme yang mengatur fungsi IL-12. Artikel ini
menjelaskan struktur dan aktivitas biologis IL-12 baik pada imunitas bawaan dan
adaptif, serta membahas peran serta IL-12 dalam terapi dan pencegahan infeksi.

Kata kunci: interleukin 12; infeksi; interferon-; imunitas seluler; sinyal sel

Sel T helper (Th) CD4 +sel dibagi menjadi dua bagian utama selain sel T
regulator dan Th 17 berdasarkan pola produksi sitokinnya yaitu Th1 dan Th2. Th1
terutama berfungsi mensekresi sitokin-sitokin seperti interleukin 2 (IL-2), IFN-, dan
IL-12, sedangkan sel Th2 mensekresi sitokin IL-4, IL-5, dan IL-101. Sel Th1 secara
fungsional berperan dalam imunitas seluler dan membantu clearance patogen
intraseluler, sedangkan sel Th2 berperan penting dalam kekebalan humoral untuk
melindungi tubuh dari invasi ekstraseluler. Keseimbangan antara IL-12 yang
mendukung respon Th1, dan IL-4 yang mendukung respon Th2, menentukan
preferensi ekspresi awal dalam respon imun.
IL-12 memiliki beberapa fungsi biologis yang menghubungkan antara
resistensi awal bawaan nonspesifik dan antigen imunitas adaptif spesifik selanjutnya.2
IL-12 pertama kali diidentifikasi dari produk Epstein-Barr virus (EBV) yang
ditransformasi dari sel B manusia. IL-12 sebelumnya dikenal sebagai faktor
diferensiasi sel T (TCDF) atau faktor stimulan sel natural killer (NKSF). Dahulu, IL-
12 merupakan satu-satunya sitokin heterodimeric yang telah diketahui, tapi sekarang,
IL-12 merupakan bagian dari sitokin heterodimeric lainnya yaitu IL-23, IL-27, dan
yang baru-baru ini telah diidentifikasi, IL-35. Molekul baru tersebut diketahui
berperan dalam imunitas seluler dan fungsional yang berbeda dalam perkembangan
sel Th1.3 Penjelasan mengenai struktur, fungsi, dan peran IL-12 dalam mengatur
respon imun dan terapi infeksi dibahas dalam artikel ini.
2. IL-12 Struktur Molekul dan Jalur Sinyal
2.1. Struktur Molekul IL-12
2,4,5
IL-12 merupakan sitokin immunoregulator utama dengan berat molekul
70 kDa (Gambar 1), yang terdiri dari dua subunit kovalen terkait, yaitu IL-12p35 (35
kDa) dan IL-12p40 (40 kDa). Masing-masing subunit tersebut diekspresikan pada
kromosom yang berbeda. Rangkaian rantai gen P35 homolog dengan molekul IL-6
dan faktor pemicu koloni granulosit6, sedangkan rangkaian rantai p40 memiliki
homolog domain ekstraseluler dari reseptor -rantai IL-6 (IL-6R) dan faktor silia
neurotropik 7. Hal Ini menjelaskan beberapa aktivitas sitokin tersebut.
Walaupun molekul hasil transkripsi P35 ditemukan pada banyak jenis sel, P35
tidak dapat disekresikan tanpa subunit p40. Sebagian besar IL-12 p40 diproduksi oleh
monosit yang teraktivasi, makrofag (Ms), neutrofil, dan sel dendritik (DC).
Penelitian tersebut dilakukan pada tikus, namun belum diteliti pada manusia.
Homodimer IL-12p40 memiliki aktivitas yang berlawanan dengan IL-12p70 yaitu
dengan mengikat subunit 1 dari IL-12 reseptor 8-10
. IL-12p40 juga telah diteliti
berfungsi sebagai chemoattractant untuk Ms dan menstumulasi migrasi dari sel
dendritik11. Subunit p40 diketahui berperan dalam respon beberapa inflamasi
pathogen seperti silicosis, graft, dan asma, serta berperan melindungi terhadap infeksi
mikobakteri11.
Aktivitas IL-12 dimediasi oleh ikatan reseptor membran yang kompleks
terdiri dari dua subunit yaitu IL-12R 1 dan IL-12R 2. Kedua subunit tersebut
merupakan bagian dari kelompok reseptor sitokin kelas I seperti IL-6, IL-11, dan
faktor inhibitor leukosit yang berkaitan dengan glikoprotein gp13012,13. Terdapat
konservasi tingkat tinggi di mana 68% sequence asam amino protein 2 IL-12R
serta 54% identitas sequence nya homolog antara tikus dan manusia12. IL-12R 1 dan
IL-12R 2 masing-masing memiliki peran tersendiri yang diperlukan untuk
memediasi sinyal maksimal.
IL-12R 1 berkaitan dengan Janus kinase (Jak) TYK-2 yang diperlukan untuk
mengikat subunit IL-12p40 dengan afinitas yang tinggi. Sedangkan sitokin rantai
lainnya, IL-12R rantai 2, memediasi transduksi sinyal melalui tiga residu tirosin
sebagai tempat perlekatan STAT4 yang juga berkaitan dengan Jak-2. IL-12R 2
mengenali stuktur heterodimer pada subunit IL-12 atau IL-12p35 dan diekspresikan
pada kadar rendah setelah stimulasi reseptor sel T, bukan pada sel T murni. Ekspresi
subunit reseptor ini dipengaruhi oleh sitokin IL-12 dan IFNs tipe 15. IL-12 berfungsi
sebagai positif feedback regulator pada ekspresi tahap awal fungsional IL-12Rs, di
mana bila terdapat IL-2 saat priming, ekspresi IL-12Rs menjadi lebih meningkat
dibanding sebelumnya. 14

Gambar 1. Struktur kristal dari IL-12. IL-12 terdiri dari ikatan empat rantai
heliks alfa. IL-12 merupakan sitokin heterodimeric dikodekan oleh dua gen yang
terpisah yaitu IL-12p35 dan IL-12p40. Diperoleh dari Protein Data Bank (PDB:
1F45).

2.2. Anggota rumpun IL-12

Rumpun IL-2 memiliki banyak anggota. IL-23, IL-27, dan IL-35. IL-12 telah
diketahui termasuk dalam anggota rumpun IL-12 yang memainkan peran penting
dalam perkembangan sel Th14,15. Gambar 2 merangkum struktur dan sifat biologis
rumpun IL-12.
2.2.1. Interleukin-23
IL-23 merupakan sitokin proinflamasi yang sangat berkaitan dengan struktur
IL-12. IL-12 dan IL-23 saling memiliki dan berbagi subunit p40 yang dapat
membentuk ikatan kompleks disulfida dengan subunit p19 untuk membentuk
molekul-molekul biologis yang aktif. Kompleks p40-p19 terutama disekresi oleh usus
yang diaktifkan oleh antigen presenting cell, seperti DC dan monosit15. Serupa
dengan sinyal IL-12, IL-12R 1 diperlukan untuk mengikat p40 dengan afinitas yang
tinggi, sedangkan IL-23R memiliki domain STAT4 sitoplasma yang berikatan dengan
sinyal transduksi. Meskipun demikian, heterodimer STAT3 /STAT4 di IL-23, bukan
homodimers STAT4 di IL-12, ditranslokasi ke nukleus untuk menginduksi ekspresi
gen tertentu.16 Peran utama IL-23 untuk menghasilkan IL-17 dan menginduksi
proliferasi sel memori T melibatkan stimulasi sel Th17. 17 Tidak seperti IL-12, IL-23
tidak menyebabkan produksi IFN- secara signifikan. Dengan tidak adanya IL-23,
produksi IFN- dan diferensiasi Th1 masih dalam batas normal.15

2.2.2. Interleukin-27
IL-27 adalah sitokin heterodimerik yang terdiri dari subunit p28 dan p40,
protein yang berhubungan dengan virus Epstein-Barr yang diinduksi gen 3 (EBi3).
Aktivitas IL-27 diatur oleh salah satu reseptor yaitu TCCR atau WSX-1 yang baru-
baru ini diketahui memiliki struktur homologi dengan gp13018. Sinyal melalui TCCR
atau WSX-1 diperlukan untuk menginisiasi respon awal dari Th1, tetapi tidak
18
diperlukan untuk menjaga respon Th1. Jalur sinyal yang diinisiasi oleh IL-27
mengaktifkan molekul Jak-1 dan Jak-2. Dibandingkan STAT3, hanya STAT1 dan
STAT3 yang sangat berperan penting dalam bioaktivitas IL-27, namun STAT3 lebih
19
diperlukan untuk proliferasi yang diinduksi IL-27 dibandingkan STAT1. IL-27
dengan cepat diproduksi oleh sel fagosit manusia dan DC setelah teraktivasi. 18 IL-27
terlibat dalam inisiasi awal Th1 dan mampu menginduksi proliferasi, namun tidak
menginduksi sel T memori, dan dapat bersinergi dengan produksi IL-12 di IFN-. 19
2.2.3. Interleukin-35
Penelitian baru-baru ini telah menemukan IL-35.20 Sitokin heterodimerik IL-
35 terdiri dari subunit P35 dan p40 protein terkait EBi3. R kompleks IL-35 masih
belum dapat dideskripsikan, namun kemungkinan kompleks tersebut terdiri dari
reseptor yang dikenal dengan IL-27 dan IL-12, baik gp130 atau WSX-1 dan IL-12R
2.
Gambar 2. IL-12 sitokin keluarga; karakteristik struktural dan biologi. dicetak
ulang dari Ref. 13
 Dalam populasi sel T CD4+, IL-35 diekspresikan pada fase istirahat dan
aktivasi sel T regulator (Tregs), sel T teraktivasi. Minimnya ekspresi IL-35 dapat
menyebabkan menurunnya sistem kekebalan tubuh. Tregs. IL-35 berfungsi sebagai
molekul anti-inflamasi dengan menghambat proliferasi sel T. Disarankan dalam
penelitian lain bahwa IL-35 dapat menekan perkembangan Th17 secara in vivo21,
namun, perlu dilakuka studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme
tepat yang dapat menjelaskan fungsi tersebut.

2.3. Jalur Sinyal IL-12

Jalur sinyal dari IL-12 digambarkan pada Gambar 3. Proses pengikatan
molekul IL-12 ke kompleks IL-12R dan aktivasi Jak kinase (TYK-2 dan Jak-2),
menyebabkan fosforilasi reseptor yang menjadi tempat pengikatan protein STAT4
yang mana direkrut secara cepat oleh reseptor, kemudian terfosforilasi pada residu
tirosin oleh Jak kinase. Protein STAT4 Tirosin terfosforilasi menginduksi
homodimerisasi dan translokasi ke nukleus dengan cara mengikat sequence tertentu
dan mengatur transkripsi gen (Gambar 3). Sebagian besar IL-12 menginduksi aktivasi
STAT4 pada sel Th1 dan NK. Selain itu, sinyal IL-2 juga dapat mengaktifkan
13,22
STAT1, STAT3, dan STAT-5. Penelitian telah menunjukkan bahwa IFN-
meningkatkan aktivitas faktor transkripsi T-bet, yang mana awalnya terbukti
diinduksi oleh sel Th1.23 Respon T-bet terhadap rangsangan IFN- berupa
mekanisme up-regulasi ekspresi permukaan reseptor IL-12R 2 sehingga
memungkinkan responsivitas sel Th1 pada IL-12.23,24 Studi terakhir menunjukkan
bahwa T-bet mengatur ekspresi GATA-3 secara feedback negatif, dengan regulator
utama sumbu sel Th2.25 Sebaliknya, sitokin Th2, IL-4, mengurangi ekspresi IL-12R
2. Proses tersebut menanggalkan sel Th2 yang tidak responsif.26 Efek yang
berlawanan dari IFN - dan IL-4 pada ekspresi 2 IL-12R dapat berkontribusi pada
diferensiasi Th1 / Th2. Pematangan makrofag dengan IFN- meningkatkan
responsivitas seluler sebagai respons terhadap inflamasi. IFN- juga dapat
mengaktifkan mikrobisida fungsi langsung termasuk pada spesies yang memproduksi
oksigen reaktif dan antigen pemicu TNF- (Ag) dalam kapasitas pengolahan dan
pendistribusian makrofag. Selain itu IFN- juga berperan dalam regulasi aktivitas dan
proliferasi sel T . 27
Beberapa penelitian terakhir menyebutkan bahwa Toll liked reseptor (TLR)
diyakini memainkan peran penting dalam keseimbangan antara produksi IL-12 dan
sitokin lainnya (misalnya, IL-23 dan IL-27).28 TLR adalah bagian dari imunitas inate
yang dapat mengenali antigen patogen sehingga menyebabkan aktivasi respon
imuniyas yang tepat. Proses pengikatan pola molekul patogen pada TLRs yang
berbeda dapat merangsang produksi sitokin IL-12 dan sitokin lainnya. Namun,
keterlibatan dari dua atau lebih TLRs dapat menginduksi IL-12 lebih signifikan
dibandingkan bila aktivasi TLR tunggal; TLR8 ligan dengan TLR3 atau TLR4
menginduksi tingkat yang lebih tinggi dari IL-12 dari stimulasi oleh ligan TLR
individu.29 Produksi selektif dari anggota sitokin rumpun IL-12 diatur dengan
memicu TLRs tertentu. Misalnya, aktivasi TLR4 dapat menginduksi produksi IL-12
dan IL-23, sedangkan aktivasi TLR2 menginduksi IL-23 dengan kadar tinggi namun
tidak IL-12.30 Pada tingkat regulasi transkripsi, sinyal melalui TLRs mengarah ke
program gen-inducing berbeda. TLRs (kecuali TLR3) mengikat molekul adaptor
MyD88 lalu mengaktivasi nuklear factor-kB (NF-kB). Jalur sinyal tersebut telah
terbukti mengaktifkan gen yang mengkode subunit IL-12, IL-23, dan IL-27.31-33
Beberapa faktor transkripsi lainnya, seperti faktor IFN-regulator (IRF) yang terlibat
dalam produksi IL-12, termasuk IRF1, IRF3, dan IRF7. Selain itu, sinyal IFN-
melalui IRF1 dan IRF8 memacu produksi TLR yang diperantarai oleh IL-12.28
Gambar 3. Jalur sinyal IL-12. IL-12 mengaktifkan jalur Jak / STAT. Jak-2 dan
TYK-2 mengalami transforforilasi saat pengikatan IL-12p40 dan IL-12p35 untuk IL-
12R 1 dan IL-12R 2. IL-12R 2 terfosforilasi mengikat STAT4 yang kemudian
mengalami dimerisasi dengan molekul STAT4 lainnya. Homodimers STAT4
mentranslokasi nukleus dan memicu transkripsi gen IFN-. T-bet adalah faktor
transkripsi lain yang berperan dalam pengembangan Th1 dan produksi IFN-. IL-12
dan IFN-gamma menginduksi aktivitas dan proliferasi Ms, sel NK, dan sel T, seta
mensekresikan IL-12. dimodifikasi dari Ref [34].

3. Aktivitas Biologis IL-12

Sebagian besar IL-12 diproduksi oleh DC, Ms, monosit, neutrofil, sel
mikroglia. Sel B juga turut serta pemproduksi IL-12 pada kadar yang lebih rendah
(Gambar 4). Tidak seperti mencit, Sel B manusia diketahui dapat menghasilkan IL-12
dan ligasi CD40.35 Sel lain selain sel-sel kekebalan tubuh seperti keratinosit yang
terinfeksi, osteoblas, epitel dan endotel juga telah diketahui menghasilkan beberapa
sitokin tersebut.36,37 Struktur molekul yang berkaitan dengan pathogen seperti
lipopolisakarida (LPS), asam teichoic, peptidoglikan, dan bakteri CpG DNA dapat
menginduksi produksi IL-12. Produksi IL-12 diatur oleh mekanisme umpan balik
positif dan negatif yang melibatkan sitokin Th1 (seperti IFN-), sitokin Th2
(misalnya, IL-10), dan tipe 1 IFN (Gambar 4).38,39
 Gambar 4. Ringkasan biologi IL-12.14 Produsen fisiologis utama IL-12 adalah
fagosit (monosit / M dan neutrofil) serta DC. IL-12 diproduksi sebagai respon
imunitas ketika terdapat pathogen (Bakteri, jamur, parasit intraseluler dan virus)
melalui TLR dan reseptor lainnya. Respon ini diperantarai juga oleh molekul yang
mudah terikat membran dan sinyal terlarut dari sel T yang teraktivasi dan NK, serta
oleh komponen inflamasi matriks ekstraselular (misalnya, Hyaluronan berat molekul
rendah) melalui CD44 dan TLRs. Sel target fisiologis yang paling penting dari IL-12
adalah sel induk haematopoietic. IL-12 menginduksi peningkatan proliferasi dan
pembentukan koloni yang bersinergi dengan faktor pemicu kolonisasi lainnya. Selain
itu, IL-12 juga menginduksi proliferasi, peningkatan sitotoksisitas dan ekspresi
mediator sitotoksik dari Sel NK, sel NK T, sel T, dan produksi sitokin terutama
IFN-, serta meningkatkan diferensiasi sel-sel yang memproduksi sitokin tipe-1 (sel
Th1, TC1 dan NK1) dan sel B. IL-12 meningkatkan aktivasi dan produksi Th1 dan
molecular terkait imunoglobulin (misalnya, IgG2a di tikus) baik secara langsung
maupun melalui efek sitokin tipe-1seperti sebagai IFN-, CTL, sitotoksik limfosit T;
GM-CSF, granulosit macrophage colony-stimulating factor; RANKL, reseptor
aktivator dari faktor nulear ligan-kB; SCF, faktor stem cell; TC1, T sitotoksik 1; TH1
/ Th1, T helper 1; TNF, faktor tumor necrosis-. Dikutip dari Ref. [14].
 IL-12 memiliki beberapa fungsi biologis (Tabel 1) yang menjembatani fungsi
imunitas bawaan dan adaptif. IL-12 menginduksi diferensiasi sel CD4 + murni, sel T,
sel Th1 dan mengaktifkan sel NK. Melalui diferensiasi tersebut, sel Th1 dapat
terlindung dari kematian akibat proses apoptosis bila terdapat antigen.41 IL-12 juga
diketahui memiliki efek sinergis dengan IL-18 secara feedback dengan reseptor
upregulator masing-masing dalam membantu perkembangan sel Th1, dan IL-12 dan
IL-18.15 Selain itu, IL-12 berperan dalam interaksi dan migrasi dengan menginduksi
aktivasi adhesi fungsional dari sel T. Sel-sel ini kemudian menghasilkan IFN- dan
sitokin tipe-1.40 IL-12 juga melindungi molekul sel CD4 + seperti P dan E-selectin
ligand yang diekspresikan oleh sel Th1, bukan oleh sel Th2. Oleh karena itu,sel-sel
tersebut dikerahkan secara selektif ke tempat di mana respon imun Th1 diperlukan.42
Penelitian lain juga melaporkan adanya ekspresi selektif dari CCR5 dan CXCR3
 40,43
ketika sel-sel T murni bereaksi terhadap IL-2. IL-12 juga berperan penting
dalam induksi resistensi pada infestasi parasit menggantikan stimulasi M saat
jumlahnya terbatas.44 Aktivitas biologis dan kuantitas IL-12 dapat ditentukan dengan
menggunakan pendekatan molekuler. Salah satu dari pendekatan pertama untuk
mengukur IL-12 didasarkan pada proliferasi IL-12 yang diinduksi oleh limfosit yang
terstimulasi phytoheagglutinin (PHA). 45 Sel mononuklear darah perifer diaktifkan
oleh PHA dan IL-2 yang kemudian memperbanyak diri sebagai respon dari stimulasi
IL-12. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) secara spesifik juga digunakan
46
untuk mengukur IL-12p40 dan IL-12p70. Pendekatan lain, disertai ELISA, juga
dapat digunakan untuk mengukur IL-12 berdasarkan pada kemampuan IL-12 untuk
menginduksi sekresi IFN- oleh T-limfoblas yang teraktivasi. Pendekatan ini telah
dikembangkan dan digunakan untuk mengukur aktivitas biologis IL-12. 47,48

Tabel 1. Fungsi Imunologis Utama IL-12

Meningkatkan diferensiasi sel T CD4+ menjadi Th1
Meningkatkan pembentukan dan aktivitas sitotoksik sel limfosit T
Menginduksi produksi IFN- melalui : i) sel NK, sel T, DC, dan M; ii)
bekerja sama melalui interaksi dengan B7 / CD28; dan (iii) bekerja secara
sinergis dengan IL-18
Meningkatkan aktivitas antimikroba M
Mengaktivasi DC untuk memproduksi IL-12 dalam jumlah lebih banyak
Menginduksi interaksi sel T dan ekspresi molekul adhesi fungsional pada
sel Th1
4. Penerapan IL-12 sebagai Terapi Infeksi
IL-12 merupakan agen immunotherapeutic yang cukup menjanjikan
mengingat peran utamanya dalam mengatur respon imun bawaan dan adaptif, serta
bersinergi dengan beberapa sitokin lain untuk meningkatkan aktivitas
immunoregulator. Selain itu, dengan menjaga keseimbangan antara ekspresi IL-12
dan sitokin lainnya dapat menjadi strategi baru untuk mengontrol respon imun yang
28
dimediasi sel T. Penelitian terapi IL-12 berdasarkan mekanisme terapi IL-12-
dependent yang dilakukan pada hewan dan manusia telah menunjukkan hasil yang
lebih baik dalam mencegah atau mengobati infeksi.

4.1. Infeksi virus

Peran IL-12 dalam meningkatkan respon imun protektif endogen terhadap
infeksi virus seiring berjalannya waktu telah menarik perhatian peneliti. Terdapat
banyak penelitian eksperimental yang telah dikembangkan untuk mempelajari potensi
dan dampak IL-12 serta mediator imunitas lainnya dari virus herpes simplex, virus
influenza, human immunodeficiency virus (HIV), virus choriomeningitis limfositik,
cytomegalovirus, dan banyak lainnya. 49

4.1.1. Virus Herpes Simpleks

Eksperimen in vivo herpes simplex virus-1 (HSV-1) pada hewan coba tikus
menjelaskan bahwa infeksi virus menginduksi ekspresi IL-12 dalam jangka waktu
yang lama. Produksi IL-12 lokal ini dianggap menyebabkan respon
immunopathological dengan target organ mata tikus yang disebabkan oleh imunitas
50
Th-1. Berbeda dengan endogen, IL-12 eksogen berperan melindungi dan
meningkatkan resistensi terhadap infeksi HSV-1 pada tikus- yang mengalami cedera
thermal. Hal tersebut terjadi karena aktivasi sistem imunitas Th1 yang spesifik
51
terhadap virus. Selain itu, IL-12 dan IL-18 terbukti memainkan peranan penting
dalam imunitas bawaan terhadap infeksi HSV-2 dalam tikus percobaan. Imunitas
tersebut terutama dimediasi oleh produksi IFN-. 52
4.1.2. Virus Influenza
Sel T CD4+ berperan penting dalam mengendalikan infeksi virus influenza
A. Sel T CD4 + memicu induksi dan ekspansi CTL terhadap patogen virus tersebut.
Penelitian sebelumnya yang menggunakan virus influenza menunjukkan bahwa DC
menginduksi respon CTL yang efektif tanpa meningkatkan kadar endogen IL-12.
Penerapan eksogen IL-12 diketahui secara signifikan dapat meningkatkan aktivitas
CTL.53 Penelitian lain juga menunjukkan peran yang efektif antara kombinasi IL-12
dan DC untuk meningkatkan kekebalan CTL dalam infeksi virus.53 Vaksinasi virus
influenza secara efektif dapat melindungi individu terhadap komplikasi serius melalui
induksi respon humoral dan seluler.54 Menariknya, pasien yang diidentifikasi
memiliki genetik IL-12 / 23R 1 atau defisiensi IFN-R diteliti untuk
mengembangkan respon imun untuk vaksinasi pada anak.53 Selain itu, vaksinasi
influenza juga dapat menginduksi imunitas humoral dan produksi IFN- di IL-12 /
23R 1 pasien defisiensi.55 Dapat disimpulkan dari penelitian-penelitian yang telah
dilakukan bahwa kedua IL-12 dan IFN-gamma memainkan peran penting dalam
memerangi infeksi virus.

4.1.3. Human Immunodeficiency Virus (HIV)

Infeksi HIV menyerang sistem kekebalan tubuh terutama menyerang sel Th2,
yang sebagian besar sistem kekebalan tubuh tidak dapat menghentikan infeksi HIV.
Glikoprotein gp120 yang terdapat pada HIV telah terbukti menginduksi produksi
IFN- yang bergantung dari IL-12 pada kultur Ms. Produksi IL-12 dan aktivasi Th1
berkontribusi terhadap penurunan viral load dan meningkatkan penyembuhan infeksi.
56
Meskipun demikian, pada uji coba tahap I IL-12 pasien HIV menunjukkan efek
moderat yang disertai dengan efek toxic pada beberapa pasien.57
4.2. Infeksi bakteri
IL-12 potensial berfungsi secara klinis dalam pencegahan dan pengobatan
infeksi bakteri sebagai inducer poten dari respon imunitas berupa sel Th1 dan
mediator penting pada imunitas inate dan adaptif.

4.2.1. infeksi tulang

Osteomielitis adalah infeksi pada tulang yang ditandai oleh adanya jaringan
tulang nekrotik dan peningkatan aktivitas osteoklas. Hal ini umumnya disebabkan
oleh Staphylococcus aureus (S. aureus), yang secara tradisional, dikenal sebagai
patogen ekstraseluler. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa S. aureus dapat
diinternalisasi dan hidup dalam berbagai sel host. 58,59 Internalisasi S. aureus ke dalam
sel host menjadi faktor patogenisitas penting dalam melawan sistem kekebalan tubuh
host sehingga infeksi berlangsung lama dan sulit diterapi.60 Penelitian eksperimen
yang dilakukan pada osteoblas terinfeksi S. aureus in vitro pada tikus dan manusia
menunjukkan adanya ekspresi IL-12 dan / atau IL-23 dalam kadar yang tinggi.37
Imunitas tikus yang lemah akibat ekspresi sitokin yang tinggi dapat menggambarkan
risiko peningkatan kerentanan terinfeksi bakteri, parasit, dan jamur.61 Kemampuan S.
aureus dalam menginfeksi osteoblas dilakukan dengan menguraikan bioaktif IL-12,
yang disinyalir menambah respon kekebalan tubuh berupa Th1. Hal tersebut memiliki
implikasi penting dalam menjaga pertahanan host melawan patogen intraseluler
seperti S. i aureus yang mengalami internalisasi. Selain itu, mekanisme tersebut dapat
menjadi keuntungan yang signifikan dalam mengeliminasi bakteri intraseluler.60 IL-
12 juga diketahui berperan penting dalam downregulasi pertumbuhan S. aureus in
vivo.62 Peran sel IL-12 dan Th1 dalam pengembangan sel-dimediasi gangguan
inflamasi masih belum jelas [28].
Penelitian baru-baru ini telah menunjukkan bahwa IL-12 berperan penting
dalam mencegah osteomyelitis. Penurunan produksi IL-12 ditemukan terdapat pada
ligasi M Fc atau reseptor komplemen yang dimediasi pathogen. 63,64
Hal ini
mungkin menunjukkan bahwa terdapat kondisi di mana regulasi produksi IL-12 dapat
dipengaruhi oleh patogen. AKtivitas down-regulasi dari IL-12 berpotensi menjadikan
tubuh rentan terhadap patogen dengan cara menekan imunitas seluler. Akibatnya dari
aktivitas tersebut, perlu waktu yang lebih lama untuk membersihkan patogen dan
menyebabkan risiko lebih tinggi terkena infeksi bakteri. Di lain pihak, produksi IL-12
bertujuan mengurangi trauma atau luka bakar yang luas. Hasil yang diharapkan
berupa terdapat penurunan atau penundaan perantara respon imun seluler dan
penurunan resistensi terhadap infeksi.65-68 Pemberian IL-12 Eksogen yang
dikombinasikan dengan sistem obat nanoteknologi diketahui dapat mensuplai dan
menggantikan penurunan IL-12 dan memulihkan imunitas seluler host. Hal tersebut
juga ditemukan efektif dalam mencegah fraktur terbuka terkait osteomyelitis.69,70
Mekanisme proteksi terkait dengan peningkatan reaktivitas Th1 dan aktivasi Ms
dalam tahap awal operasi (Gambar 5).69 Aktivasi Ms dapat menyebabkan
peningkatan jumlah antigen , fagositosis, ekspresi reseptor Fc dan nitrat oksida, serta
produksi superoksida.71 Akibatnya, perubahan ini secara substansial meningkatkan
kemampuan Ms membunuh berbagai bakteri intraseluler dan ekstraseluler serta
untuk meningkatkan perkembangan imunitas jangka panjang dalam menghadapi
patogen 71.
Perlu ditekankan bahwa terdapat beberapa pendekatan yang berbeda yang
dapat digunakan dalam proses distribusi IL-12. Administrasi intranasal dari IL-12
telah digunakan untuk membasmi osteosarcoma yang ber metastasis ke paru-paru.72
Pemberian IL-12 secara intraperitoneal juga dapat digunakan untuk mengobati kanker
73
ovarium. Selain itu, pendekatan lain yang juga telah digunakan laitu penerapan
lapisan-lapisan IL-12 yang berukuran nano (nanocoating) untuk pencegahan infeksi
69,70 74
tulang serta IL-12 mikrosfer untuk perawatan tumor. IL-12 nanocoatings dan
mikrosfer dapat memperpanjang waktu IL-12 mengingat IL-12 memiliki waktu paruh
pendek dari 12 jam.75 IL-12 yang berfungsi tanpa adanya mediasi dalam distribusi
dapat terdegradasi dengan cepat. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa pemberian
76 77
terapi IL-12 sebanyak 1000 ng / kg pada manusia dan tikus dapat ditoleransi
dengan baik.
4.2.2. Tuberkulosis
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular yang umum terjadi dan sering
mematikan, disebabkan oleh mikobakterium diantaranya Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium
Canetti, dan lain-lain. Infeksi Mycobacterium tuberculosis (Mtb) bersifat kronis telah
menyebabkan peneliti untuk menyelidiki kekebalan host untuk merespon dan
mengendalikan penyakit ini. Penelitian sebelumnya yang mempelajari infeksi TB
menunjukkan bahwa produksi IL-12 memicu perkembangan sel-sel Th1. Selain itu,
disimpulkan bahwa induksi IFN- merupakan kunci utama imunitas tubuh terhadap
terhadap TB. 78 Pemberian IL-12 eksogen diketahui dapat menurunkan bacterial load
dan dan meningkatkan angka harapan hidup infeksi TB.79 Aktivasi IFN--diinduksi
oleh fagosit diperlukan untuk mengontrol pertumbuhan bakteri.80 Hal ini ditunjukkan
dari aktivasi dan migrasi DC dan Th1 ke paru-paru yang terinfeksi TB. . Respon imun
ini, tidak semata-mata hanya dimediasi oleh IL-12, namun dimediasi juga oleh sitokn
anggota rumpun IL-12 lainnya yaitu IL-23, IL-27, dan IL-35.11
Gambar 5. Terapi IL-12 lokal merangsang sel Th untuk mensekresikan sitokin
Th1. Pemberian IL-12 eksogen menciptakan lingkungan yang kaya IL-12 di sekitar
focal infeksi. Sel Th baru diaktifkan di daerah focal infeksi sebagai respon terhadap
adanya bakteri dan keluar darah yang kemudian berkembang menjadi sel Th1 yang
mengeluarkan lebih banyak sitokin Th1. Sitokin yang dihasilkan kemudian
mengaktifkan makrofag dan sel NK. Makrofag yang diaktifkan akan menghasilkan
lebih banyak IL-12. Melalui umpan balik positif, imunitas seluler dapat ditingkatkan
dan diperbanyak untuk melawan bakteri sehingga dapat mencegah infeksi
berkembang dan menimbulkan manifestasi kllinik pada tubuh. Dipetik dari Ref. [69].
5. Kesimpulan dan Saran
IL-12 beserta rumpun sitokin lainnya seperti IL-12, IL-23, dan IL-27
merupakan sitokin immunoregulatory yang sangat penting dalam tubuh. Sitokin
tersebut berfungsi menginduksi produksi IFN- pada sel T dan meningkatkan
ekspansi dan diferensiasi sel T. Berbeda dengan sitokin lainnya, IL-35 berfungsi
menghambat proliferasi sel T. Untuk itu, penelitian untuk mempelajari jalur sinyal
yang menyebabkan setiap sitokin tersebut memediasi efek yang berbeda terhadap Th1
dan Th2 sangat penting dan menarik untuk dipelajari. IL-12 memiliki beberapa
aktivitas biologis yang menjadi faktor utama pemicu respon Th1 dan produksi IFN-.
Pemberian IL-12 di saat awal terjadinya infeksi atau produksi IL-12 selama infeksi
dapat mengaktifkan Ms dan meningkatkan imunitas seluler host saat host
membentuk respon imun antigen spesifik utama pada infeksi. Dapat disimpulkan, IL-
12 berperan penting dalam perlindungan terhadap infeksi bakteri dan virus.
Imunoterapi IL-12 penting diberikan dalam pengobatan penyakit-penyakit yang mana
membutuhkan respon Th1. Di lain pihak, sitokin termasuk IL-12 in vivo memiliki
waktu paruh yang pendek sehingga penelitian selanjutnya yang mempelajari sistem
81-83
distribusi obat yang dapat melindungi IL-12 dari kehilangan bioaktivitas nya
dalam tubuh akan sangat menarik dan penting untuk dilakukan.

Ucapan Terima Kasih

Ucapan terima kasih diberikan kepada dari National Science Foundation
(OISE-0737735), AO Foundation, Osteosynthesis dan Trauma Care Foundation,
National Aeronautics and Space Administration West Virginia Experimental Program
to Stimulate Competitive Research (NASA WV EPSCoR), and West Virginia
University Research Corporation atas dukungan materi dan keuangan yang diberikan.
Proyek S-07-43L didukung oleh Research Fund AO dari AO Foundation. Setiap
pendapat, temuan, dan kesimpulan atau rekomendasi yang disajikan dalam jurnal ini
bersumber dari penulis dan tidak menggambarkan kepentingan maupun pandangan
dari lembaga donor penelitian. Analisis data dan penyajian gambar sebagian besar
dilakukan menggunakan fasilitas Imaging dari WVU Mikroskop. Kami juga
berterima kasih kepada Suzanne Smith untuk mengoreksi tulisan ini.