TUGAS FARMAKOKINETIK FARMAKODINAMIK

RESEPTOR GLUKOKORTIKOID & OBAT-OBATNYA

Oleh :

FIRSTCA AULIA RACHMA

BAGIAN I : Mekanisme aksi molekuler Reseptor Glukokortikoid

Senyawa steroid adalah senyawa golongan lipid yang memiliki struktur kimia tertentu,
yaitu memiliki 3 cincin sikloheksana dan 1 siklopentana. Suatu molekul steroid yang dihasilkan
secara alami oleh korteks adrenal tubuh dikenal dengan nama senyawa kortikosteroid.
Kortikosteroid sendiri digolongkan menjadi dua berdasarkan aktivitasnya, yaitu glukokortikoid
dan mineralokortikoid. Glukokortikoid memiliki peranan pada metabolisme glukosa, sedangkan
mineralokortikoid memiliki aktivitas regulasi elektrolit. Pada manusia, glukokortikoid alami yang
utama adalah kortisol atau hidrokortison, sedangkan mineralokortikoid utama adalah
aldosteron (Ikawati, 2008).
Glukokortikoid memiliki struktur karbon-21 dan diproduksi oleh zona fasiculata, disebut
juga 17-hidroksikortikosteroid atau kortikosteroid saja. Yang utama adalah kortisol, juga disebut
sebagai senyawa F atau hidrokortison. Kortisol dapat diinterkonversikan menjadi kortison oleh
enzim 11-hidroksisteroid dehidrogenase (11-OHSD) di jaringan perifer. GC reseptor (GR),
ligan-r transkripsi egulated Faktor yang dimiliki superfamili yang reseptor nuklear, mengikat GC
dan mengatur transkripsi gen target setelah mengikat urutan DNA spesifik dalam promotor
atau enhancer daerah (Mangelsdorf et al., 1995).
Glukokortikoid pada sistem kekebalan tubuh berlangsung di berbagai titik, yang
berpuncak pada penyimpangan menuju T helper 2 (Th2) , dengan karakteristik anti-inflamasi
tergantung pada peningkatan sitokin seperti interleukin IL, IL4,IL5, IL6, IL10, IL13, dan di
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GMSF). Hal ini juga mengubah faktor
pertumbuhan (TGF) sekresi, yang mampu mengurangi aktivasi limfosit T dan proliferasi sel.
(Mangelsdorf et al., 1995).
Glukokortikoid dapat menghambat sitokin pro-inflamasi, seperti Interleukin IL2 dan
IL12, interferon gamma (INF) dan tumor necrosis factor (TNF), serta molekul adhesi seperti
enzim lipocortin-1, molekul adhesi vaskular (VCAM-1) dan molekul adhesi interselular (ICAM),
dan juga, seperti sebagai diinduksi oksida nitrat sintase (INOS), siklooksigenase (COX2) dan
fosfolipase (PLA2). Salah satu mekanisme utama modulasi aksi glukokortikoid pada proses
inflamasi bertindak pada tingkat ekspresi transkripsi faktor, seperti faktor nuklir kappa B (NFkB),
protein penghambatan untuk NFkB (IKB), dan IKB protein kinase (IKK). efek glukokortikoid
Nongenomic juga hadir, menentukan histamin penurunan tindakan, dan pengurangan
prostaglandin sintesis (mengurangi fosfolipase A2) dan di plasminogen pengaktifan. Dalam
mengapresiasi mekanisme ini, penting untuk memahami mekanisme molekuler dari
glukokortikoid action (Gambar 2) dan interaksi utama di jalur transduksi seluler. (Longui, 2007)

GR ada di hampir semua jaringan, namun memiliki kapasitas untuk mengatur gen
dengan cara cellspecific, menunjukkan bahwa respon terhadap GCS diatur oleh faktor-faktor di
luar reseptor ekspresi. hormon steroid, seperti kortisol, bertindak sebagai sinyal utama dalam
mengaktifkan fungsi regulasi transkripsi reseptor. Tapi, GR dipandu dari saat sintesis melalui
transduksi sinyal dan sampai membusuk oleh berbagai chaperone molekul (Grad & Picard,
2007).

GR erat terkait dengan Hsp, sebagian besar terutama Hsp70 dan

Hsp90. Hsp70 dan Hsp90 adalah ATP-dependent dan interaksi mereka dengan baik ATP atau
ADP mengontrol pelepasan mengikat dan protein klien. Kegiatan mereka diatur melalui
interaksi dengan cochaperones yang dapat bertindak sebagai modulator dari aktivitas ATPase
atau sebagai faktor pertukaran nukleotida (Brehmer et al, 2001). Beberapa regulator adalah
protein yang mengandung tetratricopeptide disebut TPR domain. TPR domain mengikat
dibagian masing-masing C-terminal Hsp70 (EEVD) dan Hsp90 (MEEVD).(Liu et al, 1999).

Reseptor glukokortikoid adalah protein yang sebagian besar berada di dalam sitoplasma
(90% di sitoplasma, 10% di nukleus) dan dapat berikatan dengan hormon/ligan yang bersifat
lipofilik. Ada dua jalur mekanisme aksi glukokortikoid, yaitu melalui jalur genomik dan jalur
nongenomik. Pada jalur genomik, glukokortikoid akan berikatan dengan reseptornya yang ada
di dalam sel yang kemudian memodulasi transkripsi gen dan sintesis protein. Sementara itu,
pada jalur non-genomik, aktivitasnya tidak di dalam inti, tetapi pada sitosol dengan melibatkan
berbagai protein intraseluler (Ikawati, 2008).

Aksi glukokortikoid pada reseptornya juga ada yang bersifat transrepresi. Kompleks
glukokortikoid-reseptor dapat menghambat transkripsi gen dengan cara berikatan langsung
dengan GRE negatif yang dijumpai pada daerah promoter gen yang menyandi protein seperti
pro-opiotropik glukokortikoid, -fetoprotein, dan gen prolaktin yang mendasari aksi pleiotropik
glukokortikoid. Aktivitas transrepresi juga dijumpai pada penghambatan fungsi transaktivasi
berbagai faktor transkripsi, di antaranya aktivator protein 1 dan NFB, baik secara langsung
maupun tidak langsung. Faktor transkripsi ini sangat penting untuk meregulasi ekspresi gen pro-
inflamasi. Dengan demikian, penghambatan ini dapat menyebabkan penghambatan sintesis
berbagai sitokin pro-inflamasi, seperti IL-1, IL-2, TNF-, interferon- (Schacke et al, 2006).

Aktivitas genomik glukokortikoid pada reseptornya melibatkan transaktivasi dan transrepresi

(Stahn & Buttgereit, 2008).
Induksi sintetis protein ini yang akan menghasilkan efek fisiologik steroid
Berdasarkan masa kerjanya golongan kortikosteroid dibagi menjadi :
Kortikosteroid kerja singkat dengan masa paruh < 12 jam, yang termasuk golongan
ini adalah kortisol/hidrokortison, kortison, kortikosteron, fludrokortison
Kortikosteroid kerja sedang dengan masa paruh 12 36 jam, yaitu metilprednisolon,
prednison, prednisolon, dan triamsinolon.
Berdifusi melewati membran dan membentuk komplek dengan reseptor sitoplasmik
spesifik. Komplek tersebut kemudian memasuki inti sel, berikatan dengan DNA, dan
menstimulasi rekaman messenger RNA (mRNA) dan selanjutnya sintesis protein dari berbagai
enzim akan bertanggung jawab pada efek sistemik adrenokortikoid dan dapat menekan
perekaman mRNA di beberapa sel (contohnya: limfosit).
Kortikosteroid kerja lama dengan masa paruh >36 jam, adalah parametason,
betametason dan deksametason.
Mengurangi inflamasi dengan menekan migrasi neutrofil, mengurangi produksi
mediator inflamasi, dan menurunkan permeabilitas kapiler yang semula tinggi dan menekan
respon imun. (Longui, 2007)
BAGIAN II : Farmakokinetik Deksametason

Deksametason dapat diberikan secara oral, intramuskular (suntikan yang

dalam),intravena, topikal, intranasal, dan salep atau tetes mata. Pemberian obat secara
intravena, obat langsung berada di sirkulasi sistemik, didistribusikan, sebagian berikatan
dengan protein plasma dan sebgaian lagi berada dalam bentuk bebas. Bentuk oral dan
intramuskular diabsorpsi dengan baik oleh mukosa saluran gastrointestinal,ruang sinovial, dan
otot. Presentase yang terikat protein tidak diketahui; waktu paruhnya 2-5 jam. Deksametason
dimetabolisasi oleh hepar, dan sebagian kecil dieksresikan melalui urin.

Vd = 0.8 L/Kg, ketersediaan biologik = 20%, waktu paruh = 3 jam, ikatan protein plasma
= 70% (pada dosis yang lebih tinggi lebih kecil), terikat pada transcortin dan pada albumin,
eliminasi sekitar 3% terjadi di renal tanpa di ubah sisanya dimetabolisme di dalam hati.
Deksametason diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral dan IM. Penggunaan
kronis dosis tinggi topikal atau inhalasi juga dapat menimbulkan efek sistemik. Deksametason
didistribusikan secara luas dan menembus plasenta dan ASI.
Jumlah dosis yang didasarkan pada efek yang diinginkan efek anti inflamamatori terlihat
pada dosis 0,1-0,2 mg/kgBB dan efek imunosupresif pada 0,2-0,5 mg / kgBB.Untuk mensintesis
deksametason, 16-methylprednisolone acetate adalah dehidrasi dengan turunan 9,11-
dehidrogenase.
BAGIAN III : Penggunaan secara klinis

Selain efek metabolik, GCS(Glukokortikoid) memiliki sifat imunomodulator yang kuat

yang sekarang digunakan sebagai terapi standar untuk mengurangi peradangan dan
pengaktifan kekebalan tubuh. Dalam hal ini, sifat-sifat yang relevan adalah
imunosupresif, anti-inflamasi dan anti-alergi efek yang GCS mengerahkan pada primary
dan sekunder kekebalan sel, jaringan dan organ (Stahn & Buttgereit, 2007), dan
pengentasan dari emesis berhubungan dengan kemoterapi (Maranzano et al., 2005)
 Interaksi antara sistem saraf, sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, dan komponen dari
sistem imun bawaan dan adaptif memainkan peran kunci dalam regulasi peradangan dan
imunitas Misalnya, sitokin dan mediator inflamasi mengaktifkan nyeri perifer receptors yang
akson proyek untuk tanduk dorsal dan sinaps dengan saluran lemniscal, yang pada gilirannya
membawa sinyal rasa sakit ke thalamus dan korteks somatosensori. Aktivasi jalur nociceptive ini
akhirnya merangsang aktivitas hipotalamus-hipofisis-adrenal.
Glukokortikoid menghambat sintesis sitokin dan mediator inflamasi, sehingga
membentuk loop umpan balik negatif. Sitokin juga dapat bertindak langsung pada otak untuk
mengaktifkan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal. Disregulasi ini neuroendokrin lingkaran
dengan hiperaktif atau hypoactivity dari sumbu adrenal hipofisis hipotalamus menyebabkan
perubahan sistemik peradangan dan imunitas.( Turk Rhen,2005)
Hiperaktivitas adrenal hipotalamus-hipofisis dengan tidak adanya peradangan, seperti
dalam sindrom Cushing, menyebabkan imunosupresi dan peningkatan kerentanan terhadap
infeksi. sakit fisik, trauma emosional, dan pembatasan kalori juga mengaktifkan aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal dan menyebabkan imunosupresi.( Turk Rhen,2005)
Glukokortikoid dan reseptor glukokortikoid berada di puncak jaringan regulasi yang
menghalangi beberapa jalur inflamasi. Misalnya, glukokortikoid dapat menghambat produksi
prostaglandin melalui tiga mekanisme independen: induksi dan aktivasi annexin I, induksi MAPK
fosfatase 1, dan represi transkripsi siklooksigenase 2. Annexin (juga disebut lipocortin-1) adalah
protein antiinflamasi yang secara fisik berinteraksi dengan dan menghambat sitosol fosfolipase
A2a (cPLA2a) . Ini protein pengikatan kalsium membutuhkan kadar kalsium tinggi dan fosforilasi
oleh protein kinase MAPK, kalsium / kalmodulin bergantung kinase II, dan MAPK berinteraksi
kinase untuk mengerahkan aktivitas enzimatik.( Turk Rhen,2005)
Aktivasi cPLA2a dari rangsangan inflamasi dimulai dengan gerakan fosfolipase dari
sitosol ke membran perinuklear, di mana ia menghidrolisis fosfolipid yang mengandung asam
arakidonat. Glukokortikoid induceannexin I, yang dengan menghambat cPLA2, blok pelepasan
asam arakidonat dan konversi selanjutnya untuk eikosanoid (yaitu, prostaglandin, tromboksan,
prostacyclins, dan leukotrien). Micelacking annexin mengalami peningkatan kadar cPLA2a,
respon inflamasi berlebihan, dan ketahanan parsial untuk tindakan antiinflamasi glukokortikoid.
Sebuah korelasi yang kuat ada antara basal dan kadar kortisol corticotropin-dirangsang dan
ekspresi annexin di neutrofil pada manusia.( Turk Rhen,2005)
Deksametason dan betametason bekerja secara transaktivasi. Aktivasi gen oleh
kortikosteroid berhubungan dengan asetilasi residu lisin-5 dan 6 pada histon-H4 dan
menyebabkan peningkatan transkripsi gen (Ito et al, 2000). Reseptor glukokortikoid yang
teraktivasi dapat berikatan dengan GRE pada daerah gen sensitif kortikosteroid serta berikatan
dengan molekul koaktivator misalnya CBP, pCAF, steroid receptor coactivator-1 (SRC-1) dan GR
interacting protein-1 (GRIP-1) yang memungkinkan aktivitas HAT sehingga terjadilah asetilasi
lisin pada histon-H4. Proses itu akan menyebabkan aktivasi gen yang menyandi protein
antiinflamasi misalnya SLPI, MKP-1, IB dan GILZ (Ito et al, 2005).

Kortikosteroid dosis tinggi secara teori diperlukan untuk meningkatkan transkripsi

sejumlah kecil gen antiinflamasi tetapi pada kenyataannya kortikosteroid dosis rendah pun
dapat menekan proses inflamasi (Barnes et al, 2003)

Kortikosteroid mengaktifkan ekspresi gen antiinflamasi (Barnes et al, 2003).

Mekanisme kerja immunosupresan dengan pencegahan atau penekanan sel mediasi

(hipersensitivitas tertunda) reaksi imun seperti halnya tindakan yang lebih spesifik yang
mempengaruhi respon imun, Glukokortikoid mengurangi konsentrasi limfosit timus (T-limfosit),
monosit, dan eosinofil. Metilprednisolon juga menurunkan ikatan immunoglobulin ke reseptor
permukaan sel dan menghambat sintesis dan atau pelepasan interleukin, sehingga T-limfosit
blastogenesis menurun dan mengurangi perluasan respon immun primer. Glukokortikoid juga
dapat menurunkan lintasan kompleks immun melalui dasar membran, konsentrasi komponen
pelengkap dan immunoglobulin.
BAGIAN IV : Toksisitas Deksametason

Efek samping glukokortikoid mempengaruhi mobilisasi kalsium dan fosfor, dapat

menyebabkan osteoporosis dan patah tulang secara spontan; pengecilan otot; penurunan
kadar nitrogen dan hiperglikemia. Kebutuhan insulin pada pasien diabetes meningkat, sering
dilaporkan peningkatan nafsu makan. Bagian yang sering terkena osteoporosis adalah tulang
rangka seperti bagian pinggul, radius distal, tulang punggung, pelvis dan tulang rusuk.
Glukokortikoid menurunkan kepadatan tulang dengan beberapa mekanisme, termasuk inhibisi
hormon steroid gonad, absorpsi Ca2+ yang berkurang dan penghambatan pembentukan tulang
karena efek penekanan pada osteoblas (Goodman et al., 2006).

(Longui,2007)
 Efek samping lain yang dapat terjadi yaitu gangguan siklus menstruasi, amenorea,
hiperhidrosis, penipisan kulit, perubahan okuler termasuk resiko glaukoma dan katarak,
gangguan mental dan neurologis, pankreatitis akut dan nekrosis tulang. Peningkatan
koagubilitas darah bisa menyebabkan tromboemboli. Efek umpan balik negatif glukokortikoid
pada hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) dapat menyebabkan atrofi adrenal pada beberapa
kasus setelah penggunaan selama 7 hari. Kortikosteroid dosis tinggi yang diberikan selama
kehamilan dapat mengakibatkan supresi adrenal pada janin atau neonatal (Sweetman, 2009).
Reaksi hipersensitifitas sering terjadi pada penggunaan sediaan topikal. Penggunaan
topikal dapat mengurangi kolagen dan menyebabkan atrofi subkutan. Hipopigmentasi lokal
telah dilaporkan pada penggunaan topikal dan injeksi intradermal. Kulit kering, iritasi, epitaksis
dan kasus yang jarang terjadi ulserasi atau perforasi pada septum nasal telah dilaporkan pada
penggunaan intranasal; gangguan indra penciuman dan pengecapan juga sering terjadi. Suara
serak dan candidiasis mulut atau tenggorokan dapat terjadi pada penggunaan kortikosteroid
yang dihirup (Kronenberg, 2008).
Obat-obat yang menginduksi enzim-enzim hepatik, seperti fenobarbital, fenitoin, dan
rifampisin dapat meningkatkan klirens kortikosteroid. Oleh sebab itu jika terapi kortikosteroid
diberikan bersama-sama obat-obat tersebut, maka dosis kortikosteroid harus ditingkatkan
untuk mendapatkan hasil sebagaimana yang diharapkan.
Obat-obat seperti troleandomisin and ketokonazol dapat menghambat metabolisme
kortikosteroid, dan akibatnya akan menurunkan klirens atau ekskresi kortikosteroid. Oleh sebab
itu jika diberikan bersamaan, maka dosis kortikosteroid harus disesuaikan untuk menghindari
toksisitas steroid. Kortikosteroid dapat meningkatkan klirens aspirin dosis tinggi yang diberikan
secara kronis.
Aspirin harus digunakan secara berhati-hati apabila diberikan bersama-sama dengan
kortikosteroid pada pasien yang menderita hipoprotrombinemia. Efek kortikosteroid pada
terapi antikoagulan oral bervariasi. Beberapa laporan menunjukkan adanya peningkatan dan
penurunan efek antikoagulan apabila diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid. Oleh
sebab itu indeks koagulasi harus selalu dimonitor untuk mempertahankan efek antikoagulan
sebagaimana yang diharapkan (Sweetman, 2009).
 Toksisitas dan gejala: Toksisitas akut, bahkan dengan dosis yang sangat tinggi, tidak
umumnya tidak memberikan masalah klinis. Overdosis akut mungkin dapat memperburuk
kondisi penyakit yang sudah ada seperti ulcus, gangguan elektrolit, infeksi dan edema.
Kebanyakan reaksi yang neuropsikiatri, tapi kejang dan anafilaksis telah diamati. Diulang dosis
besar methylprednisolone telah diberikan nekrosis hati dan peningkatan amilase. Bradiaritmia,
aritmia ventrikel dan serangan jantung yang diamati pada administrasi intravena dosis besar
metilprednisolon dan deksametason.
Pada penggunaan jangka panjang, khususnya pada dosis tinggi, supresi aksis kelenjar
hipotalamus adenokortikal (hypothalamus pituitary adenocortical axis) dapat mengarah pada
ketergantungan psikologis dan gejala penarikan yang muncul selama pengobatan dihentikan
atau selama stress psikologis terjadi. Pada penggunaan jangka pendek tidak bersifat toksik.
(Longui,2007)
 DAFTAR PUSTAKA

Brehmer, D., Rudiger, S., Gassler, C.S., Klostermeier, D., Packschies, L., Reinstein, J., Mayer,
M.P., & Bukau, B, 2001, Tuning of chaperone activity of Hsp70 proteins by modulation of
nucleotide exchange, Nat Struct Biol Vol. 8, No. 5, pp. 427-432.
Barnes PJ, Addock IM, 2003, How do corticosteroids work in asthma? Ann Intern Med, 139:359-
370.
Goodman, L.S & Gilman, A., 2006, Pharmacotherapy of Congestive Heart Failure, In: Rocco, T.P
& Fang, J.C, The Pharmacological Basis of Therapeutics, edisi 11, New York: McGraw-Hill
Grad & Picard, 2007, `The glucocorticoid responses are shaped by molecular chaperones moll
cell endocrinol`, 2007 Sep 15;275(1-2):2-12. Epub 2007 Jun 2.
Ikawati, Zullies , 2008 , Pengantar Farmakologi Molekuler ,Gadjah Mada
University Press,Yogyakarta.
Ito K, Barnes PJ, Addock IM, 2000, Glucocorticoid receptor recruitment if histone deacetylase 2
inhibits IL-1B-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol Cell Biol, 20: 6891-6903.
Kronenberg, H.M., Melmed, S., Polonsky, K.S. & Larsen, P.R., 2008. Kronenberg: Williams
Texbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsavie.
Liu, F.H., Wu, S.J., Hu, S.M., Hsiao, C.D., & Wang, C, 1999, Specific interaction of the 70-
kDa heat shock cognate protein with the tetratricopeptide repeats, J Biol Chem Vol. 274,
No. 48, pp. 34425-34432.
Longui, C, A., 2007, `Glucocorticoid therapy: Minimizing Side effects`, Jornal de Pediatria, 83 ,
S163 S177.http://doi.org/10.2223/JPED.1713.
Lowenberg M, Stahn C, Hommes DW, Buttgereit F , 2008 , Novel insights into mechanisms of
glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands Steroids,
73(9-10): 1025-1029.
Mangelsdorf, D.J., Thummel, C., Beato, M., Herrlich, P., Schutz, G., Umesono, K., Blumberg,
B., Kastner, P., Mark, M., Chambon, P., & Evans, R.M, 1995, The nuclear receptor superfamily:
the second decade, Cell Vol. 83, No. 6, pp. 835-839.
 Maranzano, E., Feyer, P., Molassiotis, A., Rossi, R., Clark-Snow, R.A., Olver, I., Warr, D.,
Schiavone, C., & Roila, F. ,2005, Evidence-based recommendations for the use of
antiemetics in radiotherapy. Radiother Oncol Vol. 76, No. 3, pp. 227-233.
Schacke, H. et al,2006, Molecular Mechanism of Insulin Resistance: Serine Phosphorylation of
Insulin Receptor Substrate-1 and Incresed Expression of p85. Diabetes, 55(8):2392-2397.
Stahn C, Buttgereit F, 2008, Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract
Rheumatol, 4(10): 525-533.
Sweetman, S.C, 2009, Martindale 36 The Complete Drug Reference. London: The
Pharmaceutical Press.
Turk Rhen, Ph.D., and John A. Cidlowski, Ph.D. 2005, `Mechanisms of Disease Antiinflammatory
Action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs` ,The new england journal of
medicine.