DIFUSI DAN DISOLUSI
khusus yang memfasilitasi transport obat
DIFUSI
Difusi adalah proses perpindahan massa
molekul suatu zat yang dibawa dengan
gerakan molekul random yang dikaitkan
dengan gradien konsentrasi
Perpindahan molekul melalui suatu
membran dapat terjadi melalui permeasi
molekular sederhana atau pergerakan
melalui pori atau melalui saluran
Transseluler, paraseluler,
transappendageal
Difusi molekular atau permeasi melalui
media non poreus bergantung pada
disolusi molekul yg berpermeasi dalam
membran bulk
Proses poreus melibatkan lewatnya zat
melalui pori2 yg berisi pelarut dari
membran
Difusi dan Dialisis
Difusi melalui membran biologis adalah
suatu langkah penting bagi obat untuk
memasuki (absorpsi) atau meninggalkan
(eliminasi) tubuh. Ini juga adalah suatu
komponen penting seiring dengan
konveksi untuk distribusi obat yang efisien
ke seluruh tubuh serta ke dalam jaringan
dan organ. Difusi dapat terjadi melalui sel-
sel lapis ganda lemak (lipoidal bilayer).
Difusi jenis ini disebut difusi transeluler.
Di sisi lain, difusi paraseluler terjadi
melalui ruang antar sel yang
bersebelahan. Sebagai tambahan
terhadap difusi, obat dan makanan juga
menyeberangi membran biologis dengan
menggunakan transporter membran, dan
untuk sebagian kecil, menggunakan
reseptor permukaan sel.
Transporter membran adalah protein
melalui membran biologis. Interaksi
antara obat dan transporter dapat
dikelompokkan sebagai: yang bergantung
pada energi (yaitu transport aktif) atau
yang tidak bergantung pada energi (yaitu
difusi yang difasilitasi).
Transporter membran terdapat di setiap
organ yang bertanggung jawab untuk
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi (ADME) dari bahan obat.
Mekanisme transport membran khusus
dibicarakan secara rinci dalam Bab 14.
Pelepasan Obat
Pelepasan obat dasar adalah suatu proses
penting yang secara harfiah
mempengaruhi hampir setiap orang
dalam kehidupan sehari-hari.
Pelepasan obat merupakan proses banyak
langkah meliputi difusi, desintegrasi,
deagregasi, dan disolusi. Proses-proses ini
dibahas dalam bab ini dan bab-bab lain.
Contoh umum adalah pelepasan steroid
seperti hidrokortison dari krim dan salep
topikal yang dijual bebas untuk
pengobatan radang kulit dan pelepasan
asetaminofen dari tablet yang dimakan
melalui mulut.
Pelepasan obat harus terjadi sebelum
obat dapat bekerja aktif secara
farmakologis. Ini termasuk produk
farmasetik seperti kapsul, krim, suspensi
cair, salep, tablet dan plester transdermal.
Ultrafiltrasi danDialisis
Ultrafiltrasi digunakan untuk memisahkan
partikel koloid dan makromolekul dengan
menggunakan membran. Tekanan
hidraulik digunakan untuk mendorong
pelarut melewati membran, sedang
membran mikrosporous mencegah
lewatnya molekul zat terlarut yang besar.
Ultrafiltrasi mirip dengan proses yang
disebut reverse osmosis (osmosis
terbalik), tetapi tekanan osmotik yang
terbentuk dalam osmosis terbalik jauh
lebih besar, yang dimanfaatkan dalam
desalinisasi air bergaram.
Ultrafiltrasi digunakan dalam industri pulp
dan kertas dan dalam penelitian untuk
memurnikan albumin dan enzim.
Mikrofiltrasi, adalah suatu proses yang
menggunakan membran dengan ukuran
pori-pori yang sedikit lebih besar, yaitu
100 nm sampai beberapa mikrometer,
yang menghilangkan bakteri dari injeksi
intravena, makanan, dan air minum.1
Hwang dan Kammermeyer2
mendefinisikan dialisis sebagai suatu
proses terpisah berdasarkan laju lewat
yang tidak sama antara zat terlarut dan
pelarut melalui membran mikroporous,
dapat dilaksanakan secara sekumpulan
atau berkesinambungan.
Hemodialisis digunakan untuk merawat
gagal fungsi ginjal untuk membersihkan
darah dari produk buangan metabolik
(molekul kecil) sambil mengawetkan
komponen darah yang bobot molekulnya
lebih besar.
Dalam osmosis biasa seperti juga halnya
dalam dialisis, pemisahan berlangsung
spontan dan tidak melibatkan penerapan
tekanan ultrafiltrasi yang tinggi dan
osmosis terbalik.
Osmosis
Osmosis awalnya didefinisikan sebagai
berpindahnya zat terlarut maupun pelarut
melewati membran, tetapi sekarang
didefinisikan sebagai suatu aksi dimana
hanya pelarut yang dipindahkan.
Pelarut melewati suatu membran
semipermeabel untuk mengencerkan
larutan yang mengandung zat terlarut dan
pelarut. Lewatnya zat terlarut bersama-
sama dengan pelarut sekarang dikenal
sebagai difusi atau dialisis.
Sistem pelepasan obat osmotik
menggunakan tekanan osmotik sebagai
gaya dorong untuk mengontrol
penyampaian obat.
Suatu pompa osmotik sederhana terdiri
dari inti osmotik ( mengandung atau tidak
mengandung zat osmotik) dan disalut
dengan membran semipermeabel.
Membran semipermeabel mempunyai
suatu lubang untuk melepaskan obat dari
pompa.
Bentuk sediaan, sesudah berkontak
dengan cairan air, menyerap air pada laju
yang ditentukan oleh permeabilitas cairan
dari membran dan tekanan osmotik dari
formulasi zat pada inti. Penyerapan
osmotik air ini mengakibatkan tekanan
hidrostatik tinggi di dalam pompa, yang
menyebabkan aliran larutan obat keluar
melalui lubang penyampaian.
Difusi disebabkan oleh gerakan molekuler
secara acak yang relatif merupakan proses
yang berjalan lambat. Di dalam acuan
klasik tentang difusi, E. L. Cusser
mengatakan, Di dalam fase gas, difusi
berjalan pada laju sekitar 10 cm dalam
satu menit; dalam cairan, lajunya sekitar
0,05 cm/menit; dan dalam padatan
lajunya mungkin hanya sekitar 0,0001
cm/menit.3
Pertanyaan terkait untuk dipertanyakan
dalam hal ini adalah, Dapatkah proses
yang selambat itu bermakna bagi ilmu
farmasetik ? Jawabannya adalah ya.
Walaupun laju difusi nampaknya agak
lambat, faktor lain seperti jarak yang
harus ditempuh molekul untuk berdifusi
juga sangat penting.
Sebagai contoh, suatu membran sel
khusus mempunyai ketebalan kira-kira 5
nm. Jika diperkirakan bahwa obat akan
berdifusi ke dalam sel pada laju 0,0005
cm/menit, maka hanya dibutuhkan
beberapa detik saja bagi molekul obat
tersebut untuk memasuki sel. Di sisi lain,
biomembran paling tebal adalah kulit,
dengan ketebalan rata-rata 3 m
Untuk molekul obat sama dengan laju
difusi yang sama, dibutuhkan waktu 600
kali lebih lama untuk berdifusi melalui
kulit.
Perbedaan waktu dalam munculnya obat
di sisi lain dari kulit dikenal sebagai lag
time. Contoh yang lebih ekstrim adalah
sediaan obat berbentuk susuk yang
melepaskan levonorgestrel.4
Obat kontrasepsi long acting ini telah
terbukti dapat digunakan secara kontinyu
pada manusia selama 5 tahun.
Untuk mencapai laju difusi konstan yang
rendah, 6 buah kapsul bertutup terbuat
dari karet silikon berukuran batang yang
lentur, ditanamkan ke dalam lengan
pasien bagian atas.
Laju kehamilan tahunan dari pengguna
Norplant di bawah satu per seratus
selama 7 tahun penggunaan kontinyu.
Susuk levonorgestrel menyediakan dosis
progesteron rendah: 40 sampai 50 g/hari
pada penggunaan tahun pertama, turun
menjadi 25 sampai 30 g/hari dalam
tahun kelima
Kadar serum levonorgestrel pada lima
tahun adalah 60 sampai 65% dari kadar
yang diukur pada penggunaan 1 bulan.4
Walaupun difusi memegang peran
penting dalam penyampaian
levonorgestrel dari sistem Norplant,
pelepasan obat dari sistem penyampaian
long acting (jangka panjang) juga
merupakan fungsi dari banyak faktor.
Meskipun pelepasan obat sederhana akan
dibahas dalam bab ini, mahasiswa dapat
mengacu kepada bab lain yang terkait
dengan pelepasan obat dan disolusi serta
sistem penyampaian obat.
Suatu contoh farmasetik lain terkait difusi
berhubungan dengan pencampuran obat
dalam larutan dengan kandungan usus
sesaat sebelum absorpsi obat melewati
mukosa usus.
Pada sekilas awal, pencampuran
nampaknya merupakan proses sederhana;
namun, beberapa proses tingkat
molekuler dan makroskopik harus terjadi
bersamaan untuk memperoleh
pencampuran efisien.
Penting untuk diingat bahwa difusi
bergantung pada gerakan molekuler acak
yang terjadi pada jarak molekuler yang
kecil. Oleh karena itu, proses-proses lain
bertanggungjawab terhadap pergerakan
molekul pada jarak yang lebih besar dan
dibutuhkan untuk terjadinya
pencampuran.
Proses-proses ini disebut proses
makroskopik meliputi konveksi, dispersi
dan pengadukan. Sesudah pergerakan
molekul makroskopik terjadi, barulah
difusi mencampurkan bagian cairan usus
yang berdekatan.
Difusi dan proses makroskopik semuanya
berkontribusi terhadap pencampuran,
dan secara kualitatif efeknya sama.
Dalam tahun 1860, Maxwell adalah salah
seorang yang pertama kali mengenali hal
ini ketika ia mengatakan, Transfer massa
disebabkan sebagian oleh gerakan
translasi, dan sebagian karena
pengadukan
Tidak seperti fenomena lain, difusi dalam
larutan selalu terjadi bersamaan dengan
konveksi. Konveksi adalah pergerakan
sejumlah cairan yang diikuti dengan
perpindahan panas (energi) dengan
adanya pengadukan.
Suatu contoh yang terkait dengan
absorpsi obat dalam usus aliran cairan
sepanjang usus. Dispersi juga
berhubungan dengan aliran cairan usus
dan dikaitkan dengan difusi. Hubungan
ini terjadi pada dua tingkat yang berbeda.
Pertama, dispersi, adalah bentuk dari
pencampuran, sehingga dalam tingkat
mikroskopik proses ini melibatkan difusi
molekul. Kedua, dispersi , dan dispersi
dijelaskan secara matematika yang sangat
mirip.
Walaupun kelihatannya agak sulit untuk
mengetahui pola dispersi dalam usus
manusia, umumnya dikarakterisasi
sebagai gerakan turbulen.
Dalam model-model percobaan tertentu,
seperti prosedur perfusi molekul tunggal
dalam usus yang digunakan untuk
memperkirakan permeabilitas usus dalam
tikus, kondisi aliran dioptimasikan untuk
memperoleh aliran hidrodinamik laminer.
Kondisi aliran laminer adalah contoh
khusus dari penggabungan aliran dan
difusi. Sebaliknya, dengan aliran turbulen
jika dioperasikan pada kondisi aliran
laminer, suatu koefisien dispersi dapat
diperkirakan dengan teliti.
Dalam sistem ini, transport massa terjadi
oleh difusi radial (yaitu pergerakan
menuju mukosa usus) dan konveksi aksial
(yaitu aliran menurun sepanjang usus
halus).
Difusi Steady State
Dasar Termodinamika
Perpindahan massa adalah gerakan
molekul sebagai akibat adanya penerapan
gaya dorong. Perpindahan massa
konvektif dan difusif adalah penting
dalam berbagai penerapan ilmu
farmasetika. Perpindahan massa difusif
merupakan hal pokok dari bab ini,
Perpindahan massa adalah proses
kinetika, yang terjadi dalam system yang
tidak berada dalam kesetimbangan.
Untuk memahami dasar termodinamika
dari perpindahan massa, dimisalkan ada
suatu system terisolasi yang terdiri dari
dua bagian yang dipisahkan oleh suatu
membrane imaginer .
Pada kesetimbangan, suhu, T, tekanan, P,
dan potensial kimia, , dari masing-
masing spesies A dan B adalah sama
dalam kedua bagian.
Jika system terisolasi ini tidak diganggu,
parameter-parameter ini akan tetap
berada dalam kesetimbangan
termodinamik secara tidak pasti.
Misalkan potensial kimia dari salah satu
spesies, A, sekarang naik di bagian I ,
sehingga A, I > A, II. Karena potensial
kimia A berhubungan dengan
konsentrasinya, idealitas dalam larutan,
dan suhu, gangguan dalam system dapat
dicapai dengan menaikkan konsentrasi A
dalam bagian I. Sistem akan merespon
terhadap gangguan ini dengan
menciptakan suatu kesetimbangan
termodinamika baru.
Walaupun hal ini dapat menciptakan
kembali kesetimbangan dengan
mengubah salah satu dari tiga variable
dalam system (T, P, atau ), kita misalkan
bahwa hal ini akan menyetimbangkan
kembali potensial kimia, membiarkan T
dan P tidak terpengaruh.
Jika membran yang memisahkan kedua
bagian akan melewatkan spesies A, maka
kesetimbangan akan tercipta kembali
dengan pergerakan spesies A dari bagian I
ke bagian II sehingga potensial kimia dari
bagian I dan II sekali lagi akan sama.
Pergerakan massa sebagai respon
terhadap perbedaan potensial kimia yang
merupakan akibat dari gerakan molekuler
acak (yaitu gerakan Brownian) disebut
difusi.
Walaupun dasar termodinamika untuk
difusi paling baik dijelaskan dengan
menggunakan potensial kimia, secara
matematika lebih mudah menjelaskannya
dengan menggunakan konsentrasi, suatu
variable yang secara eksperimental lebih
praktis.
Hukum Ficks untuk Difusi
Dalam tahun 1855, Fick menemukan
bahwa persamaan matematika dari
konduksi panas yang dikembangkan oleh
Fourier dalam tahun 1822 dapat
diterapkan ke dalam perpindahan massa.
Hubungan yang mendasar ini adalah
mengenai proses difusi dalam system
farmasetika. Jumlah M, bahan yang
mengalir melalui satu satuan penampang
melintang, S, dari suatu barrier dalam satu
satuan waktu, t, dikenal sebagai flux,
J=
Flux, kemudian, akan sebanding gradient
konsentrasi, dC/dx :
Dimana D adalah koefisien difusi dari
penetran (disebut juga difusan) dalam
cm2/det, C adalah konsentrasi dalam
g/cm3, dan x adalah jarak dalam cm
pergerakan yang tegak lurus dengan
permukaan barrier.
Dalam persamaan (1), massa M, biasanya
diberikan dalam gram atau mol, luas
permukaan barrier, S, dinyatakan dalam
cm2, dan waktu, t, dalam detik. Satuan J,
adalah gram/cm2 det. Satuan SI untuk
kilogram dan meter kadang-kadang
digunakan, dan waktu dapat diberikan
dalam menit, jam, atau hari.
Tanda negative dari persamaan (2)
menandakan bahwa difusi terjadi dalam
arah yang berlawanan dengan kenaikan
konsentrasi (arah x positif). Dalam hal ini,
difusi terjadi dalam arah penurunan
konsentrasi difusan; dengan demikian flux
selalu merupakan besaran positif. Difusi
akan berhenti jika tidak terdapat lagi
gradient konsentrasi (yaitu jika dC/dx = 0).
Walaupun koefisien difusi, D, atau
difusifitas, seperti biasanya disebut, yang
harusnya adalah suatu konstanta
perbandingan, ternyata tidak seperti
biasanya konstanta, disini D dipengaruhi
oleh konsentrasi, suhu, tekanan, sifat
pelarut, dan keadaan kimia dari difusan.
Oleh karena itu D lebih tepat disebut
koefisien difusi dari pada sebagai suatu
konstanta.

Persamaan (2) dikenal sebagai hukum Fick

pertama.
PENETRATION TEST THROUGH RAT SKIN
WITH FRANZ DIFFUSION CELL

Hukum Ficks dan turunannya Franz Diffusion Cell

Hukum Ficks kedua

Suatu persamaan untuk transport massa

yang menekankan perubahan dalam
konsentrasi terhadap waktu pada tempat
tertentu dari pada massa yang berdifusi
melalui satu satuan luas barrier dalam (A) donor compartment (B) receptor
satu satuan waktu dikenal sebagai hukum compartment
Fick kedua.
(C) - membrane
Persamaan difusi ini diturunkan sebagai
(D) - O-ring
berikut. Konsentrasi, C, dalam elemen
volume tertentu, berubah hanya sebagai (E) water jacket,
akibat aliran bersih molekul yang berdifusi
ke dalam atau keluar dari daerah. (F) magnetic stirrer

Perbedaan konsentrasi diakibatkan dari (G)sampling port

perbedaan input dan output.
DIFUSI
Flow Through Diffusion Cell
Konsentrasi difusan dalam elemen volume
berubah dengan waktu, yaitu jika flux
atau jumlah zat yang berdifusi berubah
dengan jarak, J/ x, dalam arah x, atau*

(3)
 (4)
Dengan mendiferensiasikan bentuk
pertama, persamaan (2), terhadap x, akan
diperoleh
Dengan memsubstitusikan dari
persamaan (3) ke dalam persamaan (4)
menghasilkan hukum Fick kedua, yait:
(5)
Persamaan (5) mewakili difusi hanya
dalam arah x. Jika seseorang ingin
menyatakan perubahan konsentrasi
difusan dalam tiga dimensi, hukum kedua
Fick ditulis dalam bentuk integral
(6)
*Konsentrasi dan flux sering ditulis
sebagai C(x, t)dan J(x, t), untuk
menekankan bahwa parameter-
parameter ini adalah fungsi dari jarak, x,
dan waktu, t.
Namun persamaan ini biasanya tidak
dibutuhkan dalam masalah difusi farmasi
karena untuk menggambarkan
kebanyakan kasus, pergerakan dalam satu
arah saja sudah cukup.
Hukum kedua Fick menyatakan bahwa
perubahan konsentrasi terhadap waktu
dalam daerah tertentu sebanding dengan
perubahan gradient konsentrasi pada titik
tersebut dalam sistem.
Keadaan Tunak (Steady state)
Hukum kesatu Fick, persamaan (2),
memberikan flux (laju difusi melalui
satuan luas) dalam aliran steady state.
Hukum kedua secara umum membahas
mengenai perubahan konsentrasi difusan
terhadap waktu pada setiap jarak, x (yaitu
aliran non steady state)
Keadaan tunak dapat didefinisikan dalam
bentuk hukum Fick kedua, persamaan (5)
Anggaplah difusan awalnya terlarut dalam
pelarut dalam kompartemen bagian kiri
Pelarut sendiri ditempatkan pada sisi
kanan dari sekat
zat terlarut atau penetran berdifusi
melalui sekat pusat dari larutan ke sisi
pelarut (kompartemen donor ke
kompartemen reseptor)
larutan dalam kompartemen reseptor
secara konstan dikeluarkan dan diganti
dengan larutan segar untuk menjaga agar
konsentrasi berada pada jumlah yang
rendah. Ini disebut kondisi tunak (sink
condition)
kompartemen sebelah kiri adalah sumber
dan kompartemen sebelah kanan adalah
tunak (sink).
Awalnya, konsentrasi difusan pada
kompartemen kiri akan jatuh dan akan
naik pada kompartemen kanan sampai
system berada dalam kesetimbangan,
berdasarkan laju penghilangan difusan
dari sink dan sifat dari sekat.
Jika system telah berada dalam waktu
yang cukup, konsentrasi difusan dalam
larutan pada sebelah kiri dan kanan sekat
menjadi konstan terhadap waktu, tetapi
secara nyata tidak sama dalam kedua
kompartemen.

Kemudian, dalam masing-masing garis

difusi yang tegak lurus terhadap arah
aliran, laju perubahan konsentrasi, dC/dt,
akan menjadi nol, dan hukum kedua Fick
menjadi,
=0 (7)
Konsentrasi tidak akan konstan secara
kaku, tetapi lebih mudah bervariasi sedikit
terhadap waktu, dan kemudian dC/dt
adalah tidak benar-benar nol.
Keadaan ini disebut keadaan
kuasistasioner, dan kesalahan kecil bisa
muncul jika menganggap keadaan tunak
untuk kondisi ini.

C adalah konsentrasi zat yang DISOLUSI

berpermaesi dalam membrane yang
Laju disolusi
dinyatakan dalam massa/cm3.
Diagram disintegrasi, deaggregasi dan
Persamaan (7) memperlihatkan bahwa
disolusi
karena D tidak sama dengan nol, maka
d2C/dx2 = 0. Jika penurunan kedua seperti
ini sama dengan nol, seseorang dapat
menyimpulkan bahwa tidak ada
perubahan dalam dC/dx.

Dengan kata lain, gradient konsentrasi

melewati membran, dC/dx, adalah
konstan, menandakan adanya hubungan
linier antara konsentrasi, C, dengan Disolusi Tablet dan Granul ( lihat FI ed V
jarak, x. 2015)

Ini diperlihatkan dalam Gambar berikut GAMBAR ALAT DISOLUSI

(dimana jarak x sama dengan h) untuk
obat yang berdifusi dari kiri ke kanan
dalam sel

Transport across the membranes

(Transcellular Transport)
a)Passive Diffusion with a Concentration Disolusi dari serbuk
Gradient
Hixson-Crowell Cube Root Law
CGI