Vitamins C and E and the Risks

of Preeclampsia and Perinatal Complications

LARoss R. Haslam, F.R.A.C.P., Gustaaf A. Dekker, F.R.A.N.Z.C.O.G.,
and Jeffrey S. Robinson, F.R.A.N.Z.C.O.G., for the ACTS Study Group

A. LATAR BELAKANG PENELITIAN

Preeklampsia merupakan gangguan yang melibatkan multisistem organ yang ditandai

dengan adanya peningkatan tekanan darah dan proteinuria terjadi pada trimester kedua
kehamilan. Nulipara merupakan faktor risiko yang diakui. Preelampsia membawa risiko
komplikasi yang serius dan kematian pada ibu. Untuk bayi, risiko termasuk kematian, kelahiran
premature, hipoksia intrauterine, dan IUGR.
Pathogenesis preeclampsia melibatkan adanya invasi trofoblas yang inadekuat sehingga
sering menimbulkan perfusi plasenta yang menurun, disfungsi sel endotel, dan maladaptasi dari
sistem imun dan reaksi inflamasi. Stress oksidatif, yang ditandai dengan produksi berlebih dari
senyawa oksigen reaktif, ditambah dengan tidak memadainya atau mekanisme pertahanan dari
antioksidan menurun, telah dijukan sebagai penghubung pada peristiwa ini.
Antioksidan penting dalam menjaga integritas dalam kehamilan normal dengan cara
menghambat reaksi peroksidasi dan dengan demikian akan melindungi enzim, protein, dan sel-
sel dari kerusakan oleh peroksida. Mekanisme pertahanan dari antioksidan termasuk enzim
seluler dan ekstraseluler seperti glutathione reductase, superoksida dismutase, katalase, dan zat
radikal bebas, termasuk vitamin X dan E, karotenoid, glutathione, serum albumin, dan
metabolit seperti bilirubin dan asam urat. Vitamin C dan E adalah antioksidan yang berasal dari
diet. Vitamin C zat radikal bebas yang larut dalam air dan vitamin E larut dalam lemak
bertindak in vivo untuk mencegah pembentukan peroksida lipid dan dengan demikian
melindungi membrane sel.
Terdapat bukti dari stress oksidatif pada wanita dengan preeclampsia, termasuk
peningkatan konsentrasi plasma dari 8-epi-prostaglandin F2, 9 peroksida lipid, 10 dan
penurunan konsentrasi antioksidan seperti vitamin C dan E. stress oksidatif yang terlibat dalam
komplikasi yang mempengaruhi bayi premature, termasuk respiratory distress syndrome,
penyakit paru kronik, perdarahan intraventricular, retinopati prematuritas, dan nekrosis
enterokolitis. Penelitian ini membuat anggapan bahwa profilaksis dengan antioksidan dapat

1 | Bunga Tri Amanda

2011730017
mencegah stress oksidatif dan dengan demikian dapat mengurangi risiko preeclampsia baik
pada wanita hamil dan komplikasi perinatal pada bayi mereka.
Sebuah uji coba yang dilakukan secara random dari pemberian profilaksis suplementasi
dengan antioksidan yang disediakan selama kehamilan untuk 283 perempuan pada risiko
preeclampsia, dibandingkan dengan perempuan yang tidak menerima suplementasi
antioksidan, menunjukkan penurunan preeclampsia yang signifikan (8 persen vs 17 persen)
dan penurunan yang tidak signifikan pada risiko dari bayi kecil masa kehamilan. Namun, pada
percobaan antioksidan berikutnya pada 109 perempuan dilaporkan tidak ada penurunan yang
signifikan dalam risiko preeclampsia (17 persen, dibandingkan 19 persen pada kelompok
placebo). Terdapat informasi terbatas tentang efek antioksidan pada hasil kesehatan yang serius
pada bayi dan apakah mungkin terdapat manfaat penting dari penurunan preeclampsia.
Terdapat panggilan untuk melanjutkan percobaan random pada populasi yang memiliki risiko
yang berbeda dari preeclampsia untuk menilai efikasi dan keamanan dari suplemen
antioksidan. Kami merancang Australia an Collaborative Trial of Supplements (ACTS) dengan
vitamin C dan vitamin E untuk menilai apakah suplementasi menurunkan komplikasi perinatal
pada perempuan nulipara dan bayi mereka, termasuk preeclampsia, kematian, ataupun hasil
yang serius dan kecil masa kehamilan.

B. METODE
RANCANGAN PENELITIAN DAN POPULASI
Penelitian dilakukan multicenter, percobaan acak dengan melibatkan perempuan
nulipara dengan kehamilan tunggal antara 14 dan 22 minggu kehamilan, Perempuan yang
memiliki tekanan darah normal pada pengukuran pertama pada kehamilan dan termasuk saat
memasuki waktu penelitian. Perempuan dengan salah satu dibawah ini tidak memenuhi syarat:
kehamilan ganda, anomaly janin, trombofilia, gagal ginjal kronik, mendapatkan terapi
antihipertensi, atau kontraindikasi terhadap vitamin C atau E, terapi seperti hemochromatosis
atau terapi antikoagulan.
Protokol ini telah disetujui oleh penelitian dan komite etika di sembilan rumah sakit
yang berkolaborasi. Semua perempuan yang tersedia ditulis informed consent.

INTERVENSI
Paket pengobatan berisi empat pak yang disegel, botol plastic putih baik antioksidan
vitamin C dan vitamin E atau placebo dan disiapkan oleh seorang peneliti yang tidak terlibat

2 | Bunga Tri Amanda

2011730017
dalam perekrutan atau perawatan klinis. Stratifikasi adalah pusat kolaborasi dan usia kehamilan
(kurang dari 18 minggu vs 18 minggu atau lebih)
Pengacakan dilakukan melalui pusat layanan pengacakan telepon. Perempuan yang
ditugaskan untuk kelompok vitamin diminta untuk mengambil 4 tablet kombinasi 250 mg
vitamin C (asam askorbat) dan 100 IU vitamin E (d-alpha-tocopherol suksinat) setiap hari dari
entri percobaan hingga mereka melahirkan. Total dosis harian vitamin C adalah 1000 mg, dan
vitamin E adalah 400 IU. Perempuan yang ditugaskan untuk menerima placebo diminta untuk
mengambil 4 tablet yang mengandung mikrokristalin selulosa harian, yang juga sama-sama
dilapisi dan sama identic dengan tablet vitamin.
Perempuan diminta untuk menelan tablet secara langsung tanpa dikunyah terlebih
dahulu dan mereka disarankan untuk meminum 2 tablet dipagi hari dan 2 tablet di malam hari.
Mereka disarankan untuk tidak mengkonsumsi multivitamin lain selain yang diberikan oleh
peneliti, meskipun persiapan multivitamin harian yang tersedia tidak lebih dari 200 mg vitamin
C atau 50 IU vitamin E diizinkan.
Semua bayi dalam penelitian itu direkomendasikan untuk menerima suntik IM vitamin
K setelah lahir. Perawatan bahwa perempuan dan bayi mereka terima sesuai dengan praktek
standar di setiap pusat, dengan pengawasan untuk hipertensi dengan menggunakan pengukuran
standar dari tekanan darah. Korotkoff fase V digunakan untuk emngukur tekanan darah
diastolic kecuali tekanan darah diastolic adalah 0 mmHg, dimana kasus korotkoff fase IV
digunakan jika tekanan darah perempuan meningkat, urinalisis untuk proteinuria
direkomendasikan.
Responden diminta untuk menyelesaikan kuesioner frekuensi makan dalam penelitian
untuk menilai intake diet. Kepatuhan dan efek samping pengobatan dimasukan dengan
kuisioner yang diselesaikan sendiri saat perempuan postnatal. Perempuan yang secara khusus
diminta seberapa sering mereka tidak mengambil tablet percobaan dan berapa kali dalam
seminggu mereka tidak mengambil semua tablet. Kepatuhan didefinisikan sebagai konsumsi
setidaknya 80 persen dari semua tablet dikalikan yang dianjurkan.

C. VARIABEL OUTCOME
Ada tiga hasil utama: pengembangan preeclampsia pada ibu, komposit mengukur
kematian atau hasil serius pada bayi, dan kelahiran kecil masa kehamilan. Preeclampsia
didefinisikan sebagai hipertensi (tekanan darah sistolik 140 mmHg
atau tekanan darah diastolik [Korotkoff V] 90

3 | Bunga Tri Amanda

2011730017
 mmHg pada setidaknya dua kesempatan 4 jam atau lebih, atau keduanya) yang timbul pada
kehamilan lebih dari 20 minggu dan satu atau lebih dari berikut ini: proteinuria,
insufisiensi ginjal, penyakit hati, masalah neurologis, ganggan hematologi, atau
pertumbuhan janin terhambat (tabel 1). Ukuran komposit hasil yang serius pada bayi
didefinisikan sebagai salah satu dari tanda berikut: kematian janin setelah masuk
percobaan (dikategorikan sebagai sebelum 20 minggu kehamilan, atau pada usia
kehamilan 20 minggu atau lebih); kematian dari bayi lahir hidup sebelum dikeluarkan dari
RS; berat lahir dibawah persentil ke-3 untuk usia kehamilan; sindrom gangguan
pernapasan berat (didefinisikan oleh tekanan berarti dari nafas 10 mm Hg
atau fraksi oksigen inspirasi dari 0.80 cm
air, atau keduanya); penyakit paru kronik; perdarahan intraventricular grade 3 atau 4;
periventricular cystic leukomalacia; retinopati prematuritas derajat 3 atau 4; nekrosis
enterokolitis; apgar score kurang dari 4 pada 5 menit; kejang sebelum 24 jam dari usia atau
membutuhkan dua atau lebih obat untuk kontrol; hipotonia untuk setidaknya selama 2 jam;
pingsan; respon terhadap nyeri menurun; koma; penggunaan selang untuk makan selama
4 hari atau lebih; di NICU selama lebih dari 4 hari; atau penggunaan ventilasi selama 24
jam atau lebih. Definisi ini merupakan hasil serius yang didasarkan pada yang digunakan
oleh the Australian and New Zealand Neonatal Network dan langkah-langkah penting
morbiditas pada atau diluar kehamilan. Kecil masa kehamilan didefinisikan sebagai berat
lahir dibawah persentil 10 untuk usia kehamilan menurut jenis kelamin pada grafik berat
lahir standar.
Hasil sekunder pada bayi termasuk komplikasi serius yang terjadi sebelum keluar dari
rumah sakit. Untuk perempuan, hasil sekunder termasuk komposit dari salah satu berikut
hingga 6 minggu setelah melahirkan: kematian, edema paru, eklampsia, stroke,
trombositopenia, insufisiensi ginjal, respiratory distress syndrome, cardiac arrest, solusio
plasenta, fungsi hati abnormal, rpreterm prelabor rupture of membrane, perdarahan postpartum,
demam postpartum, radang paru-paru, thrombosis vena, atau emboli paru yang memerlukan
terapi antikoagulan. Hasil lainnya termasuk antenatal, intrapartun, dan titik akhir postnatal,
terutama yang berhubungan dengan penyakit hipertensi, termasuk kebutuhan untuk antenatal
rawat inap atau antenatal care selama hipertensi, membutuhkan induksi persalinan untuk
hipertensi, agen antihipertensi, dan penggunaan magnesium sulfat.

4 | Bunga Tri Amanda

2011730017
*CI menunjukkan interval kepercayaan (disesuaikan)
P values yang disesuaikan untuk beberapa perbandingan
Preeklamsia didefinisikan sebagai hipertensi yang terjadi dengan satu atau lebih hal
berikut: proteinuria, didefinisikan sebagai 300 mg protein per 24 jam atau rasio
protein untuk kreatinin 30 mg per milimol dalam "spot" spesimen urin; insufisiensi
ginjal, didefinisikan oleh serum atau plasma tingkat kreatinin 0.09 mmol per liter
(1.02 mg per desiliter) atau oliguria (<30 ml urin per jam untuk 6 jam); penyakit
hati, didefinisikan oleh aminotransferase aspartat atau tingkat SGPT > 50 IU per liter,
epigastrium parah atau kanan atas-kuadran nyeri, atau keduanya; masalah neurologis,
yang didefinisikan sebagai kejang (eklampsia); hyperreflexia dengan klonus; sakit
kepala berat dengan hyperreflexia atau gangguan visual persisten (scotomata);
gangguan hematologi (trombositopenia, didefinisikan oleh jumlah trombosit dari
<100.000 per milimeter kubik; disebarluaskan koagulasi intravaskular, yang
didefinisikan oleh rasio normalisasi internasional> 1,5, sebuah diaktifkan waktu
tromboplastin parsial- > 5 detik lebih lama dari nilai referensi laboratorium, atau
tingkat fibrinogen dari <1 g per liter; hemolisis, yang didefinisikan oleh sebuah laktat
tingkat dehidrogenase> 500 IU per liter, fragmentocytes pada smear perifer-darah, atau
keduanya); atau pembatasan pertumbuhan janin, didefinisikan oleh berat lahir di
bawah persentil ke-10 untuk usia kehamilan. Jumlah wanita dengan hipertensi
dan satu atau lebih dari kelainan tersebut adalah sebagai berikut: proteinuria, 4,7 persen
pada kelompok vitamin dan 2,8 persen pada kelompok plasebo; insufisiensi ginjal, 1,0
persen dan 0,3 persen, masing-masing; penyakit hati, 2,4 persen dan
0,6 persen; masalah neurologis, 1,8 persen dan 1,8 persen; gangguan hematologi, 0,6
persen dan 0,1 persen; dan pembatasan pertumbuhan janin, 0,9 persen dan 1,2 persen.
Analisis ini melibatkan 924 bayi lahir hidup dalam kelompok vitamin dan 929 bayi
lahir hidup pada kelompok plasebo.
5 | Bunga Tri Amanda
2011730017
D. ANALISIS STATISTIK

Pengolahan data menggunakan sofware SAS version 9.1. tidak ada penyesuaian yang
dibuat, karena faktor prognosis yang seimbang di percobaan antara kedua kelompok. Risiko
relative dengan CI 95% digunakan untuk variabel dikotomi. Variabel selanjutnya jika
terdistribusi normal, yang dianalisis dengan menggunakan Student T-test, dan nonparametric
tes digunakan untuk data yang miring. Untuk jumlah kecil kembar (4 pasang) dalam penelitian
ini, hasil untuk satu bayi yang dipilih secara acak disetiap pasangan kembar dimasukkan dalam
analisis. Nilai AP <0,05 dianggap untuk menunjukkan hasil yang signifikan. Semua P values
yang two-sided. Langkah turun sidak penyesuaian adalah dibuat untuk analisis yang
melibatkan beberapa primer titik akhir, dengan penyesuaian P values. Kami memperkirakan
bahwa ukuran sampel 1.870 perempuan akan memiliki kekuatan statistic 80% (two-tailed alpha
level 0,05) untuk mendeteksi penurunan dalam risiko hasil kematian yang serius pada bayi dari
6.5% menjadi 3.7% (dan Clinical information services at the womens and Childrens Hospital,
Adelaide). Meskipun percobaan kami didukung untuk focus pada hasil serius untuk bayi, kami
memperkirakan bahwa ukuran sampel ini juga akan memiliki kekuatan statistic dari 80% untuk
mendeteksi penurunan risiko preeclampsia antara perempuan dari 10% menjadi 6,3%.

Analisis sementara tidak dilakukan. Alokasi pengobatan rusak setelah analisis diselesaikan
pemasok tablet tidak terlibat dalam aspek lain dari studi ini termasuk desain, manajemen data,
ataupun persiapan naskah.

E. HASIL PENELITIAN
Responden penelitian sebanyak 1877 orang dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok
pertama adalah kelompok yang mengkonsumsi vitamin C dan E (n=935) dan kelompok kedua
adalah kelompok yang mengkonsumsi placebo (n=942). Penelitian dilaksanakan pada bulan
desember 2001 januari 2015.
Pada data karakteristik responden tidak ditemukan adanya perbedaan intake vitamin C dan
vitamin E pada kedua grup. (tabel 2) tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
vitamin dan kelompok placebo (66,6% vs 69,9%; risiko relative, 0.95; 95% CI, 0.89 menjadi
1.02)

6 | Bunga Tri Amanda

2011730017
Outcomes primer

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang mendapatkan vitamin C dan E
dengan kelompok yang mendapat placebo dalam hal :

1. Penurunan risiko preeclampsia (6% dan 5%) ; RR 1.20 ( CI 95% 0.82-1.75)

2. Memiliki bayi dengan riwayat kecil masa kehamilan ( 8.7% dan 9.9% ) ; RR 0.87 (CI
95% 0.66-1.16).
3. Risiko kematian dan komplikasi serius pada bayi ( 9.5% dan 12.1%) ; RR 0.79 (CI
95% 0.61-1.02) (Tabel 1).

Outcome Sekunder

1. Risiko kematian dan komplikasi serius pada bayi tidak berbeda untuk kedua
kelompok. (Tabel 3)
2. Persalinan preterm hampir sama untuk kedua kelompok (Tabel 4)
3. Risiko kematian dan komplikasi serius pada kelompok wanita yang diberikan vitamin
dan kelompok yang diberikan placebo tidak memiliki perbedaan yang signifikan.
4. Dibandingkan dengan bayi pada kelompom placebo, secara signifikan lebih sedikit
dari mereka dalam kelompok vitamin memiliki sindrom gangguan pernapsan (0.2%
vs 1.3%; RR 0.17; CI 95%, 0.04 0.75) dan lebih sedikit diperlukan surfaktan (0.2%
vs 1%; RR 0.22; CI 95%, 0.05 1.03) (Tabel 4)
5. Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok bayi yang perlu ventilasi
mekanik atau risiko hasil yang merugikan lainnya, termasuk dari langkah
pertumbuhan (Tabel 4).

7 | Bunga Tri Amanda

2011730017
 * Nilai Plus-Minus adalah sarana SD. Indeks massa tubuh adalah berat badan dalam
kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter.
Data dari informasi yang diperoleh pada kunjungan antenatal pertama pada trimester
pertama.
Ras atau etnis kelompok itu dilaporkan sendiri.
asupan makanan yang memadai didefinisikan sebagai asupan pada atau di atas
tunjangan harian yang direkomendasikan pada kehamilan (vitamin C, 70 mg dan
vitamin E, 10 mg -tokoferol setara) 24 atas dasar informasi diet.
Riwayat keluarga didasarkan pada laporan diri dari preeklampsia dalam relatif
perempuan langsung seperti ibu, saudara, atau nenek.

Risiko kematian atau hasil yang serius tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara
perempuan di kelompok vitamin maupun kelompok placebo (10.1% vs 7.7%); RR, 1.30;
CI 95%, 0.97 1.74) (Tabel 5). Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat diantara
kelompok untuk setiap individu komponen komposit titik akhir ibu hamil selain dari
frekuensi yang lebih tinggi dari hasil abnormal pada tes fungsi hati (peningkatan
aminotransferase) dalam kelompok vitamin; pengujian dilakukan hanya dalam
subkelompok perempuan yang dianggap memiliki indikasi klinis untuk pengujian.
Perempuan dalam kelompok vitamin telah memiliki peningkatan risiko yang mengaku
pada antenatal untuk hipertensi dan sedang diresepkan obat antihipertensi (Tabel 4). Tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam waktu dideteksi

8 | Bunga Tri Amanda

2011730017
 preeclampsia, penyakit berat, penggunaan magnesium sulfat, atau induksi persalinan
karena hipertensi (Tabel 4)

* CI menunjukkan interval kepercayaan (disesuaikan), pembatasan pertumbuhan

intrauterin IUGR, NICU neonatal unit perawatan intensif, RDS sindrom gangguan
pernapasan, dan ROP retinopati prematuritas.
Analisis ini melibatkan 924 bayi lahir hidup dalam kelompok vitamin dan 929 bayi lahir
hidup pada kelompok plasebo.
RDS berat didefinisikan oleh airway pressure rata-rata 10 mm Hg, sebagian kecil dari
oksigen inspirasi dari 0.80 cm air, atau keduanya. Penyakit paru-paru kronis
didefinisikan sebagai kebutuhan oksigen pada 36 minggu usia postconceptual untuk bayi
yang lahir kurang 'kehamilan atau kebutuhan oksigen pada hari 28 untuk bayi yang lahir
pada 32 minggu dari 32 minggu kehamilan atau lebih

Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada antenatal lain, intrapartum, atau hasil
postnatal pada efek samping dalam laporan sendiri dari insiden tertinggi dari nyeri perut
selama kehamilan lama pada kelompok vitamin dibadningkan dengan kelompok placebo
(7.9% vs 4.8%; RR 1.63; CI 95%, 1.12 2.36)

F. PEMBAHASAN

Pada penelitian acak ini, percobaan kontrol placebo, memberikan suplemen kesehatan untuk
perempuan nulipara 1000 mg vitamin C dan 400 IU vitamin E setiap hari selama kehamilan
tidak menurunkan risiko preeclampsia, risiko kematian dan komplikasi yang serius pada bayi
atau risiko IUGR. Penelitian ini bertolak belakang dengan penelitian lain yang menyebutkan
bahwa pemberian suplementasi vitamin C dan vitamin E dapat menurunkan risiko untuk
9 | Bunga Tri Amanda
2011730017
terjadinya preeclampsia.Walaupun suplementasi vitamin pada penelitian ini tidak berhubungan
dengan manfaat apapun, namun sedikitnya dapat menurunkan kejadian ARDS. Kebanyakan
wanita dalam penelitian ini memiliki intake asupan vitamin C dan E dibawah rata-rata

* Nilai Plus-Minus adalah sarana SD. CI menunjukkan interval kepercayaan (disesuaikan).

Gestational diabetes didefinisikan sebagai hasil dari setidaknya 7,8 mmol per liter pada dua
jam tes lisan glukosa toleransi.
Analisis ini melibatkan wanita yang memerlukan pengobatan antibiotik.
Indikasi untuk induksi persalinan pada kelompok vitamin dan kelompok plasebo, masing-
masing adalah masa lalu tanggal jatuh tempo, 14,5 persen dan 12,8 persen; hipertensi, 7,5 persen
dan 5,4 persen; pecah ketuban, 5,6 persen dan 4,9 persen; pembatasan parah intrauterine
pertumbuhan, 1,1 dan 1,6 persen; dan indikasi lainnya, 5,2 persen dan 5,8 persen.
Jumlah bayi termasuk kelahiran hidup dan lahir mati tapi kerugian tidak janin sebelum usia
kehamilan 20 minggu.
Analisis ini melibatkan 924 bayi lahir hidup dalam kelompok vitamin dan 929 bayi lahir hidup
pada kelompok plasebo.

10 | Bunga Tri Amanda

2011730017
 * Tidak ada kasus eklampsia, stroke, kematian, sindrom gangguan pernapasan, serangan jantung, atau
pernapasan di kedua kelompok studi. CI menunjukkan interval kepercayaan (disesuaikan), dan PROM
prelabor pecah ketuban.
Mayor perdarahan postpartum didefinisikan oleh hilangnya darah 1500 ml atau penggunaan transfusi darah.
fungsi hati abnormal didefinisikan oleh tingkat aspartat aminotransferase atau SGPT 50 IU per liter.
Data yang tersedia hanya untuk subkelompok wanita untuk siapa pengujian itu dianggap indikasi klinis dan
yang hasil tes yang abnormal.
Postpartum demam didefinisikan sebagai suhu 38.5 C pada dua kesempatan> 24 jam terpisah.
insufisiensi ginjal didefinisikan oleh kreatinin serum tingkat 0.09 mmol per liter.
Solusio plasenta didefinisikan sebagai nyeri perut dan pendarahan sebelum kelahiran dikaitkan dengan
bekuan retroplasenta di pengiriman.
** Oliguria didefinisikan oleh output dari <30 ml urin per jam untuk 6 jam.

G. KESIMPULAN
Hasil akhir dari penelitian ini menyatakan bahwa pemberian suplementasi 1000 mg vitamin
C dan 400 IU vitamin E tidak menyebabkan penurunan risiko preeclampsia dan risiko kematian
serta komplikasi serius pada bayi. Kesimpulannya pemberian suplementasi vitamin C dan E
selama kehamilan untuk menurunkan risiko preeclampsia tidak dianjurkan.

11 | Bunga Tri Amanda

2011730017