1

A. KATABOLISME ASAM LEMAK

DEGRADASI ASAM LEMAK: -OKSIDASI

Degradasi asam lemak terjadi di mitokondria dalam beberapa tahap:
Tahap 1: aktivasi asam lemak di sitoplasma. Asam lemak difosforilasi dengan menggunakan
satu molekul ATP dan diaktifkan dengan asetil Co-A menghasilkan asam lemak-CoA, AMP,
dan pirofosfat inorganik (gambar 3.3) .

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3.3 Pengaktifan asam lemak dengan acetyl-CoA menjadi asam lemak-CoA

Tahap 2: Pengangkutan asam lemak-CoA dari sitoplasma ke mitokondria dengan bantuan

molekul pembawa carnitine, yang terdapat dalam membran mitokondria (Gambar 3.4).

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3.4 Masuknya asam lemak ke mitokondria melalui transport acyl-carnitine/carnitine.

2
Tahap 3: Reaksi -oksidasi, berlangsung dalam 4 tahap, yaitu (1) dehidrogenasi I, (2)
hidratasi, (3) dehidrogenasi II, dan (4) tiolasi (tahap pemotongan) (gambar 3.5).

1. Dehidrogenasi I, yaitu dehidrogenasi Asam

lemak-CoA yang sudah berada di dalam
mitokondrion oleh enzim acyl-CoA
dehidrogenase, mengha-silkan senyawa
enoyl-CoA. Pada reaksi ini, FAD (flavin
adenin dinukleotida) yang bertindak
sebagai koenzim direduksi menjadi
FADH2. Dengan mekanisme fosforilasi
bersifat oksidasi melalui rantai pemafasan,
suatu molekul FADH2 dapat menghasilkan
dua molekul ATP.
2. Hidratasi, yaitu ikatan rangkap pada enoyl-
CoA dihidratasi menjadi 3-hidroxyacyl-
CoA oleh enzim enoyl-CoA hidratase.
3. Dehidrogenase II, yaitu dehidrogenasi 3-
hidroxyacyl-CoA oleh enzim -hidroxy-
acyl-CoA dehidrogenase dengan NAD+
sebagai koenzimnya menjadi -ketoacyl-
CoA. NADH yang terbentuk dari NAD+
dapat dioksidasi kembali melalui
Gambar 3.5 Urutan tahapan reaksi dalam mekanisme fosforilasi oksidatif yang
-oksidasi asam lemak. dirangkaikan dengan rantai pernafasan
menghasilkan tiga molekul ATP.

4. Pemecahan molekul dengan enzim -ketoacyl-CoA thiolase. Pada reaksi ini satu molekul
ketoacyl-CoA menghasilkan satu molekul asetyl-CoA dan sisa rantai asam lemak dalam
bentuk CoA-nya, yang mempunyai rantai dua atom karbon lebih pendek dari semula.

Proses degradasi asam lemak selanjutnya adalah pengulangan mekanisme -oksidasi secara
berurutan sampai panjang rantai asam lemak tersebut habis dipecah menjadi molekul acetyl-
CoA. Dengan demikian satu molekul asam miristat (C14) menghasilkan 7 molekul acetyl-
CoA (C2) dengan melalui 6 kali -oksidasi.
6
 C14 asam lemak 7 acetyl- CoA
6 siklus oksidasi
Tiap satu sklus -oksidasi dihasilkan energi sebesar:
1 FADH2 = 2 ATP (pada dehidrogenasi 1)
1 NADH = 3 ATP (pada dehidrogenasi 2)
dan 1 Acetyl-CoA. Satu Acetyl-CoA dioksidasi
melalui siklus TCA menghasilkan energi = 12 ATP
Jadi jumlah ATP yang dihasilkan dalam satu siklus
oksidasi = (3 + 3 + 12) ATP = 17 ATP
Jelaskan tahap oksidasi asam palmitat (C15H33COOH) dan berapa energi yang dihasilkan?
Jawab:
Tahap 1: Asam palmitat (mengandung 16 atom
C) dioksidasi dalam 7 siklus menjadi 8 residu
acetyl dalam bentuk acetyl-CoA.
C16 asam lemak 8 Acetyl- CoA
7 siklus oksidasi

Tahap 2: tiap acetyl-CoA dioksidasi mengha-

silkan 2 CO2 dan 8 elektron dalam siklus TCA.
Tahap 3: Elektron yang dihasilkan dari tahap 1
& 2 masuk ke rantai respirasi mitokondria
dengan menghasilkan energi untuk sintesis
ATP dengan forforilasi oksidatif.

Jadi dengan 7 siklus -oksidasi dihasilkan

energi sebesar:
7 FADH2 = 7 x 2 ATP = 14 ATP
7 NADH = 7 x 3 ATP = 21 ATP
8 Acetyl-CoA = 8 x 12 ATP = 96 ATP
Jumlah ATP = 131 ATP

Reaksi katabolismenya:
C15H33COOH + 23 O2 16 CO2 + 16 H2O
131 ADP + 131 Pi 131 ATP + 131 H2O
C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 131 Pi 16 CO2 + 147 H2O + 119 ATP

Karena pada proses aktivasi dibutuhkan 1 ATP dengan reaksi:

ATP + 2 H2O AMP + 2 Pi, maka reaksi katabolismenya menjadi:

C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 129 Pi 16 CO2 + 145 H2O + 130 ATP + AM P
7
JALUR MINOR DEGRADASI ASAM LEMAK

Jalur utama degradasi asam lemak adalah -oksidasi, yaitu untuk asam lemak jenuh beratom
C genap. Akan tetapi ada juga jalur-jalur khusus yang lain yaitu untuk degradasi asam lemak
tak jenuh, degradasi asam lemak dengan atom C ganjil, serta a- dan -oksidasi.

-Oksidasi asam lemak tak jenuh

Gambar 3.6 Oksidasi asam lemak tak jenuh
(asam oleat). Oksidasi ini membutuhkan tambah-
an enzim enoyl-CoA isomerase untuk mereposisi
ikatan rangkap dari cis ke isomer trans sebagai
intermediet normal pada -oksidasi.
Asam lemak tak jenuh di alam (misal asam
oleat) mempunyai ikatan rangkap pada
konfigurasi cis. Karena pada -oksidasi
enzimnya spesifik untuk enoyl-CoA
dengan konfigurasi trans, maka diperlukan
enzim enoyl-CoA isomerase untuk
mengubah konfigurasi cis menjadi trans
(gambar 3.6). Adapun mekanisme oksidasi
asam lemak tak jenuh berlangsung sama
seperti -oksidasi untuk asam lemak jenuh.
Karena terdapat satu ikatan tak jenuh, maka
dalam proses degradasinya, asam lemak tak
jenuh mengalami satu mekanisme reaksi
tambahan yaitu reaksi isomerisasi bentuk
cis ke trans yang dikatalisis oleh enzim
enoyl-CoA isomerase sebagaimana
ditunjukkan pada gambar disamping.

Sebagai contoh: jalur -oksidasi asam linoleat, C17H31COOH (C18:2 cis,cis-9: 12)

Pada asam lemak tak jenuh, ada siklus -oksidasi yang tidak melalui reaksi dehidrogenasi I
yang menghasilkan FADH2, yaitu pada pmotongan 2 C yang mengandung ikatan rangkap
(gambar 3.7). Dengan demikian jumlah ATP yang dihasilkan pada -oksidasi asam lemak tak
jenuh lebih sedikit bila dibandingkan dengan jumlah ATP yang dihasilkan oleh -oksidasi
asam lemak jenuh dengan jumlah atom C yang sama.

8
 Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3.7 Urutan reaksi dalam oksidasi asam lemak tak jenuh (Contoh: asam linoleat dalam bentuk
linoleoyl-CoA)

9
p Oksidasi Asam Lemak dengan atom C ganjil

Pada asam lemak dengan jumlah

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

atom C ganjil, setelah pengambilan acetyl-

CoA (2C) sisanya adalah residu propionyl-
CoA (3C). Propionyl-CoA ini masuk ke
siklus Krebs lewat Succinyl-CoA (gambar
3.8). Dalam hal ini propionyl-CoA
dikarboksilasi menjadi D-metylmalonyl-
CoA, kemudian diubah menjadi Succinyl-
CoA melalui intermediet L- metylmalonyl-
CoA. Jumlah energi yang dihasilkan dalam
1 siklus krebs jika masuk lewat Succinyl-
CoA hanya sebesar 6 ATP
Karena masuk siklus krebs lewat
Succinyl-CoA maka degradasi asam lemak
dengan atom C ganjil lebih cepat
dibandingkan dengan degradasi asam
lemak dengan atom C genap. Hal ini
penting untuk memberikan konsumyi pada
orang atau makhluk hidup yang

Gambar 3.8 Oksidasi asam lemak dengan atom membutuhkan energi dengan cepat, misal
C ganjil (contoh: asam propionat dalam bentuk orang Eskimo.
Propionyl-CoA)

Bagi penderita anemia pernisiosa sebagai akibat kekurangan vitamin B, kerja enzim
methylmalonyl-CoA mutase terganggu, sehingga L-Methylmalonyl-CoA tidak bisa diubah
menjadi Succinyl-CoA. Dalam urin penderita ini ditemukan L-methylmalonyl-CoA maupun
propionyl-CoA dalam jumlah yang besar.

a- dan -oksidasi
aoksidasi adalah degradasi senyawa asam karboksilat dengan melepaskan 1 atom karbon
pada ujung karboksilnya. Asam lemak yang bagian ujungnya mempunyai cabang metil tidak
bisa langsung didegradasi melalui mekanisme -oksidasi, melainkan harus dioksidasi terlebih
dahulu melalui mekanisme aoksidasi. Dalam mekanisme aoksidasi, gugus karboksilat

10
dilepaskan sebagai CO2 dan atom karbon-a dioksidasi oleh hidrogen peroksida menjadi
gugus aldehida. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim peroksidase asam lemak, tidak
membutuhkan CoA-SH dan tidak menghasilkan ATP. Gugus aldehid yang terbentuk
selanjutnya dioksidasi dengan menggunakan NAD+ menjadi asam karboksilat. Dengan
demikian asam lemak yang dihasilkan dalam satu kali reaksi aoksidasi telah berkurang
dengan 1 atom C. Selain itu gugus aldehid tersebut dapat dioksidasi menjadi gugus alkohol,
membentuk senyawa alkohol asam lemak. Senyawa ini banyak terdapat dalam lilin
tumbuhan.
Pada kasus syndrom Refsum, pasien yang mempunyai gangguan dalam reaksi a-
oksidasi, tidak mampu mangoksidasi asam fitanat yang berasal dari makanan tumbuhan.
Asam fitanat mengandung gugus metil (-CH3) pada karbon- yang dapat menghambat reaksi
-oksidasi..
Berikut adalah contoh reaksi a-oksidasi yang terjadi dalam biji kecambah beberapa
tumbuhan.

Gambar 3.9 Reaksi a-oksidasi asam lemak yang terjadi dalam biji kecambah beberapa tumbuhan

-oksidasi adalah oksidasi atom C pada ujung asam lemak. Reaksi ini dimulai dengan
hidroksilasi gugus CH3 yang dikatalisis oleh monooksigenase membentuk CH2OH dan
dilanjutkan dengan oksidasi membentuk gugus karboksilat -COOH. Hasilnya adalah asam
lemak dikarboksilat yang dapat mengalami -oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh
asam dikarboksilat C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat) yang dapat diekskresi dalam
urin. Kedua asam ini dijumpai pada urin penderita ketotik dikarboksilat asiduria. -oksidasi
dilakukan oleh enzim-enzim hidroksilasi yang memerlukan sitokrom P-450 dalam mikrosom.

-oksidasi di Peroksisom
Bentuk modifikasi -oksidasi terjadi di peroksisom hati, yang dikhususkan untuk
degradasi asam lemak berantai panjang (n > 20). Dua perbedaan pokok -oksidasi di
mitokondria dan di peroxisome (gambar 3.10) adalah:
11
1. Pada tahap reduksi 1, flavoprotein acyl-CoA oxidase di peroxisome memasukkan
elektron secara langsung ke O2 menghasilkan H2O2, yang segera diubah menjadi H2O dan
O2 oleh katalase. Energi yang dihasilkan tidak disimpan sebagai ATP tetapi dibuang
dalam bentuk panas. Dalam mitokondria elektron yang dihasilkan pada tahap reduksi 1
dimasukkan ke O2 menghasilkan H2O melalui rantai respirasi yang digabungkan dengan
pembentukan ATP.
2. Dalam sistem perosisomal, -oksidasi lebih aktif dilakukan terhadap asam lemak berntai
panjang, seperti asam hexakosanoat (26:0), dan asam lemak bercabang, seperti asam
fitanat dan asam pristanat. Pada mamalia konsentrasi lemak yang tinggi dalam diet akan
menaikkan sintesis enzim -oksidasi peroxisomal hati. Karena peroxisome hati tidak
mempunyai enzim-enzim untuk siklus TCA dan tidak dapat mengkatalisa oksidasi acetyl-
CoA menjadi CO2, maka asam lemak berantai panjang atau bercabang terseut
dikatabolisme menjadi produk asam lemak yang lebih pendek, selanjutnya dieksport ke
mitokondria untuk dioksidasi secara sempurna.
Dalam kasus sindrom Zellweger, asam lemak rantai panjang tidak dapat didegradasi karena
peroksisomal rusak.

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3. 10 Perbandingan -oksidasi di mitokondria dan di peroxisome dan glyoxysome

12
RANGKUMAN KATABOLISME ASAM LEMAK
Asam lemak jenuh didegedasi dalam 3 tahapan oksidasi. Tahap pertama, -oksidasi,
dilakukan dalam siklus yang berkesinambungan dengan hasil akhir sebagai acetyl-CoA. Tiap
siklus terdiri atas 4 tahap reaksi, yaitu (1) dehidrogenasi 1, (2) hidratasi, (3) dehidroenasi 2,
dan (4) tiolasi. Pada tahap kedua tiap acetyl-CoA dioksidasi menghasilkan 2 CO2 dan 8
elektron dalam siklus TCA. Pada tahap ketiga, elektron yang dihasilkan dari tahap 1 dan 2
masuk ke rantai respirasi mitokondria dengan menghasilkan energi untuk sintesis ATP
dengan forforilasi oksidatif.
Oksidasi asam lemak tidak jenuh memerlukan 2 enzim tambahan: enoyl-CoA
isomerase dan 2,4-dienoyl-CoA reductase. Asam lemak beratom C ganjil dioksidasi
menghasilkan acetyl-CoA dan propionyl-CoA. Propionyl-CoA dikarboksilasi menjadi L-
methylmalonyl-CoA yang kemudian diisomerisasi menjadi succinyl-CoA untuk dioksidasi
menjadi CO2 dalam siklus TCA.
Peroxisome tanaman dan hewan dan glyoxysome tanaman menjalankan oksidasi
dalam empat tahap yang mirip dengan oksidasi di mitokondria hewan. Akan tetapi pada
tahap pertama elektron langsung ditransfer ke molekul O2 menghasilkan H2O2.
Reaksi -oksidasi yang terjadi di dalam retikulum endoplasma menghasilkan asam
lemak dikarboksilat yang dapat mengalami -oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh
asam dikarboksilat berantai pendek seperti C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat).

13
C. ANABOLISME LIPID
Hati adalah tempat penting untuk pembentukan asam lemak, lemak, keton bodi, dan
kolesterol. Meskipun jaringan adiposa juga mensintesis lemak, tetapi fungsi utamanya adalah
menyimpan lipid.
Metabolisme lipid di dalam hati berkaitan erat dengan karbohidrat dan asam amino.
Dalam keadaan absorpsi, hati mengubah glukosa menjadi asam lemak melalui asetyl-CoA.
Hati dapat juga mendapatkan kembali asam lemak dari suplai lipid dengan kilomikron dari
usus. Asam lemak dari kedua sumber tersebut kemudian dikonversi menjadi lemak netral
dan fosfolipid.

BIOSINTESIS KETON BODIES

Tujuan pembentukan keton bodies adalah: (1) untuk mengalihkan sebagian acetyl-
CoA yang terbentuk dari asam lemak di dalam hati dari oksidasi selanjutnya, dan (2) untuk
mengangkut acetyl-CoA menuju jaringan lain untuk dioksidasi menjadi CO2 dan H2O (salah
satu cara distribusi bahan bakar ke bagian lain dalam tubuh)
Dalam keadaan paska absorpsi, khususnya selama puasa atau kondisi lapar, atau
menderita dibetes melitus (DM), ada pergeseran dalam metabolisme lipid. Pada penderita
DM jaringan tidak dapat memanfaatkan glukosa dari darah, akibatnya hati lebih banyak
menguraikan asam lemak yang diperolehnya dari jaringan adiposa sebagai bahan bakar.
Asetyl-CoA hasil degradasi asam lemak jika konsentrasinya dalam mitokondria hati
tinggi, maka dua molekul asetyl-CoA akan berkondensasi membentuk acetoacetyl-CoA
(Gambar 3.11 reaksi 1), penambahan satu gugus acetyl selanjutnya menghasilkan 3-
hydroxy--methylglutyryl-CoA (HMG-CoA) (Gambar 3.11 reaksi 2), dan pelepasan satu
acetyl-CoA dari senyawa tersebut dihasilkan acetoacetate (Gambar 3.11 reaksi 3). Ketiga
senyawa hasil dari reaksi 1, 2, dan 3, yaitu acetoacetyl-CoA, 3-hydroxy--methylglutyryl-
CoA, dan acetoacetate disebut sebagai keton bodies. Senyawa acetoacetate dapat direduksi
menjadi 3-hydroxybutirate atau diurai menjadi acetone (Gambar 3.11 reaksi 4). Keton bodies
selanjutnya dilepaskan hati ke darah. Dalam kondisi lapar, keton bidies dalam darah naik.
Acetoacetate dan 3-hydroxybutirate bersama asam lemak digunakan sebagai sumber energi
untuk hati, otot skeletal, ginjal dan otak. Sedangkan aceton yang tidak diperlukan
dikeluarkan melalui paru-paru.
Jika produksi keton bodies melebihi penggunaannya di luar sel hati, maka keton
bodies ini akan terakumulasi dalam plasma darah (ketonemia), dan diekskresikan bersama

14
urin (ketonuria). Karena keton bodies adalah asam kuat moderat dengan pKa sekitar 4, maka
dapat menurunkan nilai pH plasma darah (ketoacidosis).

Reaksi 1: Reaksi 2:

Reaksi 3:
Reaksi 4:

Gambar 3.11 Reaksi-reaksi pembentukan keton bodies. Reaksi 1: pembentukan acetoacetyl-CoA.

Reaksi 2: pembentukan HMG-CoA. Reaksi 3: pembentukan acetoacetate. Reaksi 4. pengubahan
acetoacetate menjadi acetone dan d--hydroxybutirate.

BIOSINTESIS ASAM LEMAK,

Biosintesis asam lemak sangat penting, khususunya dalam jaringan hewan, karena
mempunyai kemampuan terbatas untuk menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Proses
ini dikatalisis oleh asam lemak synthase, suatu multienzim yang berlokasi di sitoplasma.

Biosintesis Asam Lemak Jenuh

Biosintesis asam lemak jenuh dimulai dari acetyl-CoA sebagai starter. Acetyl-CoA ini dapat
berasal dari -oksidasi asam lemak maupun dari piruvate hasil glikolisis atau degradasi asam
amino melalui reaksi pyruvate dehydrogenase. Acetyl-CoA tersebut kemudian ditransport
dari mitokondria ke sitoplasma melalui sistem citrate shuttle untuk disintesis menjadi asam

15
lemak. Reduktan NADPH + H+ disuplai dari jalur hexose monophosphate (fosfoglukonat).
Gambar 3.12 adalah bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma.

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3.12 Bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma. Pyruvate hasil
katabolisme asam amino atau dari glikolisis glukosa diubah menjadi aecetyl-CoA oleh sistem
pyruvate dehydogenase. Gugus acetyl tersebut keluar matriks mitokondria sebagai citrate, masuk ke
sitosol untuk sintesis asam lemak. Oxaloacetate direduksi menjadi malate kembali ke matriks
mitokondrion dan diubah kembali menjadi malate. Malat di sitosol dioksidasi oleh enzim malat
menghasilkan NADPH dan pyruvate. NADPH digunakan untuk reaksi reduksi dalam biosintesis asam
lemak sedangkan pyrivate kembali ke matriks mitokondrion..

Asam lemak synthase disusun oleh dua rantai peptida yang identik yang disebut homodimer
yang dapat dilihat pada gambar 3.13. Masing-masing dari 2 rantai peptida yang digambarkan
sebagai suatu hemispheres tersebut, mengkatalisis 7 bagian reaksi yang berbeda yang
dibutuhkan dalam sintesis asam palmitat. Katalisis reaksi multi urutan dengan satu protein
mempunyai beberapa keuntungan dibandingkan dengan beberapa enzim yang terpisah.
Keuntungan tersebut antara lain: (1) reaksi-reaksi kompetitif dapat dicegah, (2) reaksi terjadi
dalam satu garis koordinasi, dan (3) lebih efisien karena konsentrasi substrat lokal yang
tinggi, kehilangan karena difusi rendah.

Enzim kompleks asam lemak synthase bekerja dalam bentuk dimer. Tiap monomernya secara
kovalen dapat mengikat substrat sebagai tioester pada bagian gugus SH. Ada dua gugus
16
SH yang masing-masing terikat pada residu Cysteine (Cys-SH) pada -ketoacyl-ACP-
Synthase dan 4-phosphopantetheine (Pan-SH) (Gambar 3.14 (B)). Pan-SH, yang mirip
dengan Koenzim A (CoA-SH) (Gambar 3.14 (A)), diikat dalam suatu domain enzim yang
disebut acyl-carrier protein (ACP). ACP bekerja seperti tangan yang panjang yang
melewatkan substrat dari satu pusat reaksi ke reaksi berikutnya.

Gambar 3.13 Sistem enzim kompleks asam lemak synthase yang bekerja dalam bentuk dimer.

Aktivitas yang terlibat dalam sistem enzim kompleks asam lemak synthase dilokasikan
dalam 3 domain protein yang berbeda. Domain 1 bertanggung jawab pada katalisis reaksi 2a,
2b, dan 3, yaitu masuknya substrat asetyl-CoA atau acyl-CoA dan malonyl-CoA yang diikuti
dengan kondensasi kedua substrat tersebut. Domain 2 mengkatalisis reaksi 4, 5, dan 6, yaitu
reaksi reduksi pertama rantai perpanjangan asam lemak, dehidratase, dan reduksi kedua.
Sedangkan domain 3 atau domain tiolase mengkatalisis pelepasan produk akhir asam lemak
setelah 7 tahap perpanjangan (reaksi 7).

17
(A)

(B)

Gambar 3.14 Gugus phospho-

pantetheine pada ACP dan
Coenzyme A

Reaksi Biosintesis asam lemak Jenuh (Asam Palmitat)

Biosintesis asam lemak jenuh, dalam hal ini sebagai pokok bahasan adalah biosintesis asam
palmitat, karena proses metabolisme sudah banyak diketahui. Reaksi ini dibagi dalam tiga
tahap, yaitu tahap aktivasi, tahap elongasi, dan tahap tiolasi atau pelepasan produk akhir.

Tahap aktivasi:
Reaksi 1. Asetil-CoA + oksaloasetat sitrat + KoA-SH
(mitokondria) (m1a8suk ke sitoplasma)
 Acetyl-CoA dibawa masuk dari mitokondria ke sitoplasma dengan mengubahnya
menjadi sitrat oleh aktivitas enzim Sitrat sintetase (gambar 3.12).

Reaksi 2. Sitrat + ATP + KoASH Asetil-KoA +Oksaloasetat + ADP + Pi

Acetyl-CoA dibentuk kembali dari sitrat dalam sitoplasma dengan enzim ATP-
sitrat liase (gambar 3.12)

Reaksi 3. Acetyl-CoA + CO2 + ATP malonyl-CoA +ADP + Pi

karboksilasi acetyl-CoA menjadi malonyl-

CoA sebagai molekul yang menambahkan
2 atom C pada pemanjangan asam lemak
dengan melepaskan CO2. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim acetyl-CoA
karboksilase dengan bantuan Biotin
(gambar 3.15). CO2 yang digabungkan
dengan acetyl-CoA berasal dari HCO3-
dari buffer darah.

Nelson & Cox, Biochemisry POB4th Ed.

Gambar 3.15. Reaksi pembentukan malonyl-CoA dari acetyl-CoA yang dikatalisis oleh enzim acetyl-
CoA karboksilase dengan bantuan Biotin. Enzim acetyl-CoA karboksilase mempunyai 3 daerah
fungsional, yaitu: (1) biotin carrier protein, (2) biotin carboxylase, dan (3) transcarboxylase.

Tahap elongasi :
Reaksi pemanjangan rantai secara kontinyu dapat dilihat pada gambar 3.14 dan 3.15.

Reaksi 1: pembentukan acetyl-ACP sebagai starter atau molekul pemula

Transfer residu acetyl dari Acetyl-CoA ke gugus SH dari molekul ACP pada sistem
enzim kompleks asam lemak synthase merupakan reaksi pemula dalam mekanisme biosintesis
asam lemak. Kedua atom karbon ini akan menjadi atom karbon ujung (atom karbon nomor 15
dan 16) dari asam palmitat yang terbentuk. Reaksi ini dikatalisis oleh salah satu dari enam
enzim kompleks asam lemak synthase, Acetyl-CoA-ACP transacylase.

Reaksi 2: transfer residu acetyl ke Cys-SH dari enzim & residu malonyl ke Pan-SH dari ACP
Residu acetyl dari molekul ACP kemudian ditransfer (translokasi) ke gugus SH dari residu
cystein pada -ketoacyl-ACP-Synthase (Gambar 3.17, reaksi 2a). Secara bersamaan gugus
malonyl dari malonyl-CoA dipindah ke Pan-SH dari ACP membentuk malonyl-ACP oleh
enzim malonyl-CoA- ACP-transferase (Gambar 3.17, reaksi 2b).

19
Reaksi 3: Reaksi kondensasi pembentukan acetoacetyl-S-ACP
Gugus acetyl yang diesterkan pada enzim -ketoacyl-ACP-Synthase ditransfer ke atom C
nomer 2 pada malonyl-ACP dengan pelepasan CO2 yang berasal dari HCO3- (lihat Gambar
3.17, reaksi 3 pada tahap aktivasi) oleh enzim -ketoacyl-ACP-Synthase membentuk
acetoacetyl-S-ACP. Dengan demikian dalam reaksi karboksilasi acetyl-CoA, CO2 dari HCO3-
tersebut memegang peran katalitik karena dilepaskan kembali sebagai CO2.

Reaksi 4: Reaksi reduksi pertama

Acetoacetyl-S-ACP direduksi oleh NADPH membentuk D--hydroxybutyryl-ACP, yang
dikatalis oleh -ketoacyl-ACP reductase. Struktur intermediet yang dihasilkan adalah D,
bukan L. Berbeda dengan struktur isomer selama oksidasi asam lemak, yaitu memiliki
konfigurasi L (Gambar 3.5).

Reaksi 5: Reaksi dehidratasi

D--hydroxybutyryl-ACP selanjutnya didehidratasi oleh enoyl-ACP hidratase menjadi ,-
trans-butenoyl-ACP atau trans-112- butenoyl-ACP atau disebut crotonyl-S-ACP.

Reaksi 6: Reaksi reduksi kedua

Trans-112- butenoyl-ACP direduksi oleh enoyl ACP reductase menghasilkan butyryl-ACP.
NADPH digunakan sebagai reduktor pada E coli dan jaringan hewan.
Pembentukan butyryl-ACP berarti menyempurnakan satu siklus dari 7 siklus dalam
pembentukan palmitoyl-ACP. Untuk memulai siklus berikutnya, dilakukan proses translokasi,
yaitu gugus butyryl dari butyryl-ACP ditransfer ke gugusSH dari enzim -ketoacyl-ACP
synthase. ACP kemudian diesterkan dengan gugus malonyl dari molekul-molekul malonyl-
CoA lain oleh malonyl-CoA-ACP transferase. Kemudian siklus diulang, yang mana pada
tahap berikutnya kondensasi malonyl-ACP dengan butyryl--ketoasyl-ACP synthase
menghasilkan -ketohexanoyl-ACP dan CO2. Setelah 7 siklus dihasilkan palmitoyl-ACP
sebagai produk akhir dari sistem enzim kompleks asam lemak synthase .

Tahap tiolasi:
Reaksi 7: Pelepasan asam palmitat
Palmitoyl-ACP dapat dilepaskan menjadi asam palmitat bebas oleh kerja enzim palmitoyl
thioesterase (Domain 3) (Gambar 3.16. B), atau ditransfer dari ACP ke CoA atau
digabungkan secara langsung ke asam fosfatidat dalam jalur yang menuju fosfolipid dan
triasilgliserol.

20
A Gambar 3.16 (A) Bagan urutan reaksi dalam
siklus reaksi pada tahap pemanjangan secara
kontinyu. Sistem enzim kompleks asam
lemak synthetase digambarkan dalam bentuk
lingkaran yang terdiri atas enam aktivitas
enzimatik dan ACP berada di pusatnya.
Enzim yang ditunukkan dalam warna biru
1 beraktivitas pada tahap berikutnya.
2a (B) Keseluruhan prosesn biosintesis asam
lemak (asam palmitat).

2b

3 6

4 5

Nelson & Cox, Lehninger POB4th Ed.

21
Gambar 3.17. Urutan tahap-tahap reaksi dalam biositesis asam lemak (asam palmitat)

Pada kebanyakan organisme, sistem enzim kompleks asam lemak synthase berhenti
pada produk asam palmitat dan tidak menghasilkan asam stearat. Hal ini karena: (1)
spesifitas panjang rantai maksimum yang dapat diakomodasi oleh sistem enzim kompleks
asam lemak synthase adalah gugus tetradecanoyl (C14), gugus hexadecanoyl (C16) tidak
diterima oleh sistem ini; (2) palmitoyl-CoA merupakan penghambat feedback sistem enzim
kompleks asam lemak synthase.
22
Reaksi keseluruhan dari reaksi biosintesa asam palmitat yang dimulai dari asetil-CoA adalah:

8 asetyl-CoA asam palmitat

14NADPH 8CoA
14H+ 14NADP+
7ATP 7ADP
H2O 7Pi

Jika dibandingkan dengan reaksi -oksidasi asam palmitat adalah:

asam palmitat 8 asetyl-CoA

8 CoA
7 FAD 7 FADH2
14 NAD+ 7 NADH
7 H2O 7 H+

14 molekul NADPH+ 14H+ diperlukan pada biosintesis asam palmitat bersumber dari:
a. Sistem malat yang ditemukan di hati dan jaringan hewan lainnya

b. Jalur pentose phosphate

c. Fotosintesis

Biosintesis Asam Lemak Jenuh dengan jumlah atom C ganjil

Asam lemak dengan jumlah atom C ganjil banyak terdapat pada organisme laut.
Asam lemak ini juga disintesis oleh sistem enzim kompleks asam lemak synthase. Sintesisnya
dimulai dari molekul propionyl-ACP bukan acetyl-ACP. Penambhahan 2 atom C dilakukan

23
melalui kondensasi dengan malonyl-ACP, sama pada biosintesis asam lemak jenuh beratom C
genap.
Dari uraian tentang jalur -oksidasi asam lemak (katabolisme) dan biosintesis asam
lemak (anabolisme) terdapat lima perbedaan yang dapat diamati (gambar 3.18), yaitu:
1. Lokasi intraseluler: -oksidasi terjadi di mitokondrion, biosintesis di sitoplasma
2. Tipe pembawa gugus acyl: dalam -oksidasi adalah CoA, dalam biosintesis adalah ACP
3. Dalam -oksidasi asam lemak sebagai akseptor elektron (oksidator) adalah FAD,
sedangkan dalam biosintesis asam lemak NADPH sebagai donor elektron (reduktor)
4. Senyawa intermediet yang terbentuk pada reaksi hidratasi mempunyai konfigurasi L, pada
reaksi dehidrasi dalam biosintesis asam lemak senyawa intermedietnya mempunyai
konfigurasi D
5. Malonyl-CoA berperan sebagai prekursor penambahan unit C2 dalam biosintesis asam
lemak, sedangkan dalam oksodasi pengurangan unit C2 dalam bentuk acetyl-CoA.
Selain kelima perbedaan di atas, pada -oksidasi dihasilkan energi sedangkan pada biosintesis
asam lemak diperlukan energi.

KATABOLISME ANABOLISME
-Oksidasi Biosintesis
terjadi di mitokondrion terjadi di sitoplasma
Pembawa gugus Pembawa gugus
acyl : CoA acyl : ACP
Akseptor Donor elektron:
elektron: FAD NADPH

Gugus L-- Gugus D--

Hydroxyacyl Hydroxyacyl

Akseptor Akseptor donor:

elektron: NAD+ NADPH

Produk unit C2: Donor unit C2:

acetyl-CoA malonyl-CoA

Nelson & Cox,, Lehninger POB, 4th Ed.

Gambar 3.18 Perbedaan antara jalur -oksidasi asam lemak dan biosintesis asam lemak. Ada lima
pokok perbedaannya, yaitu: (1) lokasinya, (2) pembawa gugus acyl, (3) akseptor/donor elektron, (4)
stereokimia reaksi hidrasi/dehidrasi, dan (5) Bentuk unit C2 yang dihasilkan/didonorkan.

24
Biosintesis Asam Lemak setelah Asam Palmitat
Sistem enzim kompleks asam lemak synthase hanya mampu mensintesis asam lemak
dengan jumlah atom C maksimum 16. Untuk sintesis asam lemak yang beratom C lebih dari
16 digunakan asam palmitat sebgai precursor. Proses ini disebut elongasi asam lemak jenuh,
yang dapat terjadi di mitokodria dan mikrosom (retikulum endoplasma).
1. Elongasi asam lemak jenuh di mitokondria
Di dalam mitokondrion penambahan 2 atom C dengan acetyl-CoA pada ujung karboksilat
(dan bukan dengan malonyl-ACP seperti yang digunakan dalam proses de novo
biosintesis palmitat). Proses elongasi palmitat menjadi stearat (C18:0) mengikuti reaksi
seperti pada -oksidasi, dengan urutan reaksi seperti pada gambar 3.19. Untuk reaksi
reduksi pertama dan kedua digunakan NADPH bukan NADH.

Palmitoyl-CoA
-Ketoacyl-CoA reductase

-Hydrxystearoyl-CoA
Enoyl-CoA hydratase

Stearoyl-CoA

Gambar 3.19. Reaksi elongasi palmitoyl-CoA dengan satu molekul acetyl menghasilkan steroyl-CoA

Enoyl-CoA
2. Elongasi asam lemak jenu h reductase
di mikrosom
Di dalam mikrosom mekanisme elongasi asam lemak jenuh identik dengan yang terjadi
pada biosintesis asam palmitat, yaitu penambahan 2 atom C dengan malonyl-CoA,
kemudian diikuti dengan reduksi 1, dehidratasi, dan reduksi 2 untuk menghasilkan
stearoyl-CoA.

25
Biosintesis Asam Lemak Tak Jenuh (Asam monoenoat)
Biosintesis asam lemak tak jenuh yang mempunya ikatan rangkap tunggal (asam monoenoat)
dalam jaringan hewan dan tumbuhan berbeda. Dalam jaringan hewan asam palmitat dan
asam stearat digunakan sebagau precursor untuk biosintesis asam lemak tak jenuh terutama,
asam palmitoleat (C16:1 cis-9) dan asam oleat (C18:1 cis-9). Ikatan rangkap yang terjadi
selalu pada posisi 9 dan berbentuk cis.

Biosintesis Asam Polienoat

Asam polienoat adalah asam lemak tak jenuh yang tingkat ketidakjenuhannya besar,
mempunyai ikatan rangkap lebih dari dua. Sebagai precursor adalah palmitoleate, oleate,
linoleate, atau linolenate. Elongasi terjadi pada ujung karboksil, sedangkan pembentukan
ikatan rangkap melalui reaksi desaturasi yang dikatalisis oleh asam lemak-CoA desaturase.
Pada vertebrata atau organisme aerobik, 1 molekul O2 digunakan sebagai akseptor 2 pasang
elektron, yaitu 1 pasang berasal dari substrat asam-lemak-CoA dan 1 pasang berasal dari
NADPH. Transfer elektron dalam reaksi kompleks ini merangkai reaksi transport elektron
dalam mikrosom yang membawa elektron dari NADPH ke Cyt b5 melalui Cyt b5 reductase
(Gambar 3.20). Jalur reaksi pembentukan asam lemak tidak jenuh berantai panjang dari
palmitate dapat dilihat pda gambar 3.19.

Nelson & Cox,, Lehninger POB 4th Ed.

Gambar 3.20 Transfer elektron dalam reaksi desaturasi asam lemak yang terjadi pada retikulum
endoplasma vertebrata.

26
 Gambar 3.21. Rute sintesis asam-asam
lemak lainnya. Asam palmitat
diguanakan sebagai procursor sistesis
asam-asam lemak berantai panjang
jenuh melalui proses elongasi atau
sintesis monoenoat palmitoleate dan
oleat melalui proses desaturasi.
Mamalia tidak dapat mengubah oleate
menjadi linoleate atau linolenate. oleh
karena itu dalam dietnya disebut
sebagai asam lemak esensial. Linoleate
selanjutnya dapat diubah menjadi asam
lemak polienoat. Makna angka 18:1,
yaitu : angka didepan (18)
menunjukkan jumlah atom C asam
lemak, sedangkan angka
dibelakangnya (1) menunjukkan
jumlah ikatan rangkap.

Pengendalian Biosintesis Asam Lemak

Biosintesis asam lemak tergantung pada kecepatan enzim acetyl-CoA carboxylase
mengubah acetyl-CoA menjadi malonyl-CoA. Jika konsentrasi acetyl-CoA dan ATP di dalam
mitokondria naik, cytrate ditransport keluar mitokondria masuk ke sitosol. Cytrate ini menjadi
precursor acetyl-CoA sitosol sekaligus sebagai isyarat alosterik (modulator positif) untuk
mengaktifkasi acetyl-CoA carboxylase dalam pembentukan malonyl-CoA. Jika konsentrasi
malonyl-CoA meningkat maka pembentukan palmitoyl-CoA juga meningkat. Oleh karena
palmitoyl-CoA merupakan penghambat (modulator negatif) bagi enzim acetyl-CoA
carboxylase, maka proses ini akan diatur secara alosterik sampai keadaan menjadi normal
kembali. Biosintesis asam lemak juga diatur oleh beberapa hormon. Hormon insulin memicu
aktivasi enzim cytrate lyase, sedangkan glucagon dan epinephrine memicu penginaktifan
enzim acetyl-CoA carboxylase melaui fosforilasi (gambar 3.22).

Gambar 3. 22 Regulasi biosintesis asam

lemak. Tanda segitiga hijau menunjuk-
kan poses aktivasi sedangkan tanda
silang merah menunjukkan proses
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed. penghambatan.
27
BIOSINTESIS TRIACYLGLYCEROL
Triacylgliserol (trigliserida) merupakan lipid cadangan yang disimpan dalam jaringan
adiposa dalam hati. Dalam tumbuhan dan hewan biosintesis triacylglyserol menggunakan
precursor L-glyserol-3-phosphate (disingkat dengan G-3-P) dan acyl-CoA. G-3-P pada
umumya berasal dari senyawa intermediet dalam proses glikolisis atau dibentuk dari gliserol
bebas hasil degradasi triacylgliserol oleh aktivitas glycerol kinase. Gambar 3.20 adalah
Urutan reaksi dalam biosintesis triacylglyserol.

glycerol 3-phosphate glycerol

dehydrogenase kinase
phosphatidic acid
phosphatase
Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

Acyl-CoA Acyl
synthetase transferase

Acyl transferase

Acyl-CoA
synthetase

Acyl transferase

Gambar 3.22. Biosintesis triacylglycerol. Dua gugus acyl

asam lemak yang sudah diaktifkan dalam bentuk asam lemak-
CoA ditransfer ke L-glycerol 3-phosphate membentuk asam
fosfatidat yang selanjutnya didefosforilasi menjadi
diacylglycerol. Triacylglecerol dihasilkan setelah proses
asilasi diacylglycerol dengan molekul asam lemak-CoA yang
ketiga. Asam fosfatidat juga merupakan precursor
glycerophospholipid.

28
RANGKUMAN ANABOLISME ASAM LEMAK
Asam lemak jenuh rantai panjang disintesis di sitosol dari acetyl-CoA oleh sistem
enzim kompleks asam lemak synthase dengan enam aktivitas enzim dan ACP. Sistem enzim
kompleks ini terdiri atas dua jenis gugus SH, yang satu terikat pada ACP, dan yang lainnya
pada residu Cystein pada -ketoacyl-ACP synthase yang berfungsi sebagai pembawa
intermediet asam lemak.
Tiap satu siklus penambahan satu unit 2 atom C pada sintesis asam lemak terdiri atas
4 tahap reaksi, yaitu (1) kondensasi gugus acetyl dari malonyl-ACP dengan intermediet asam
lemak yang terikat pada cys-SH, dengan melepaskan CO2, (2) reduksi 1menghasilkan
2
turunan D--hydroxy, (3) dehidrasi menghasilkan trans-11 - unsaturated acyl-ACP, dan (4)
reduksi 2 menghasilkan intermediet asam lemak yang sudah diperpanjang dengan dua atom
C.
Asam palmitat dapat diperpanjang menjadi asam stearat (C18:0). Baik asam palmitat
maupuan stearat dapat didesaturasi menghasilkan masing-masing palmitoleat dan oleat.
Mamalia tidak dapat membuat asam linoleat dan asam a-linolenat, kedua asam lemak ini
disebut asam lemak esensial.
Triasil gliserol dibentuk dengan reaksi dua molekul asam lemak-CoA dengan gliserol-
3-fosfat membentuk asam fosfatidat, yang selanjutnya didefosforilasi menghasilkan
diacylglicerol. Melalui asilasi dengan moleku asam lemak-CoA ketiga triasilgleserol dapat
diperoleh. Sintesis dan degradasi triasilgliserol diatur oleh hormon.

DAFTAR PUSTAKA
Nelson, D.L. & . Cox, M.M, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Edition
Lehninger, A.L. (1982). Biochemistry, Worth Pub. Inc.
Mahler H.R. and E.H. Corder, (1996). Biological Chemistry, Harper & Row Publisher.
West, E.S. et al. (1970). Text Book of Biochemistry. The Macmillan Co
Voet, D. and J.G. Voet. 1990. Biochemistry, John Wiley & Sons.
Stryer, L (2000). Biochemistry, 4th ed., W. H. Freeman and Company.
Muhammad Wirahadikusumah. (1985). Biokimia: metabolisme Energi, Karbohidrat, dan
Lipid, Penerbit ITB Bandung.

29
145