PENELITIAN PASAL

RekomendasiPengkajian Blend dan Konten Keseragaman:

Modifikasi Ditarik FDA Draft Stratified Sampling Bimbingan
Thomas Garcia
&

James Bergum
&

James Prescott
&

Ravindra Tejwani
& Thomas Parks
&

Jon Clark
&

William Brown
&

Fernando Muzzio
& Samir Patel & Charles Hoiberg
Springer Science + Business Media New York 2014

Abstrak Pendahuluan berikut kertas menggambarkan Masyarakat Internasional untuk Rekayasa Farmasi (ISPE) -
sponsored Blend Keseragaman dan Konten modifikasi yang diusulkan Keseragaman Group untuk FDA draft
dokumen pedoman ditarik untuk industri Powder Blends dan Selesai Dosis unit- stratified dalam Proses Dosis
Sampling unit dan Penilaian.modifikasi ditargetkan keprihatinan utama FDA yang menyebabkan penarikan draft
dokumen bimbingan, yang cukup pengujian keseragaman campuran dan satu kali ing pass kriteria yang tercantum
dalam USP Umum Bab <905> Keseragaman Dosis Unit pengujian kurangnya s kepercayaan diri untuk menjamin
keseragaman isi dari batch. Metode pendekatan Grup membahas ketika sampel campuran rangkap tiga harus
dianalisis dan pentingnya
melakukan analisis komponen varians pada data yang iDEN- akar penyebab tifikasi non-keseragaman. Grup
merekomendasikan penggunaan pendekatan statistik berdasarkan, kriteria penerimaan, dan rencana sampling untuk
menilai keseragaman konten untuk rilis batch yang memberikan peningkatan keyakinan bahwa sampel masa depan
diambil dari batch akan mematuhi USP <905>. Pendekatan alternatif statistik, rencana pengambilan sampel, dan
kriteria dikan accep-, termasuk metode analisis modern (misalnya, teknologi analisis pro cess (PAT)) rencana
sampling, dapat menggantikan yang disebutkan dalam makalah ini, dengan pembenaran. Pendekatan ini juga link
campuran dan pengujian keseragaman konten untuk tiga tahap siklus hidup pendekatan proses validasi. Kesimpulan
Sebuah kerangka untuk penilaian campuran dan keseragaman konten yang menyediakan jaminan yang lebih besar
lewat USP <905> disajikan.
Pandangan disajikan dalam artikel ini oleh penulis tidak mencerminkan pandangan dari masing-masing perusahaan atau
organisasi.
T. Garcia (*) Pfizer Seluruh Dunia Penelitian dan Pengembangan, Groton, CT, e-mail USA: thomas.p.garcia@pfizer.com
J. Bergum BergumSTATS, Howell, NJ, USA e-mail: james.bergum@BergumSTATS. com
J. Prescott Jenike dan Johanson, Inc., Tyngsboro, MA, USA e-mail: jkprescott@jenike.com
R. Tejwani Bristol-Myers Squibb Perusahaan Penelitian dan Pengembangan, New Brunswick, NJ, USA e-mail: ravi.tejwani @
bms.com
T. Parks Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA e-mail: tparks@lilly.com
J Pharm Innov DOI 10,1007 / s12247-014-9207-0
S. Patel Teva Pharmaceuticals, Wales Utara, PA, USA e-mail: Samir.Patel@tevapharm.com
J.

Clark.
W. Brown Amerika Serikat Pharmacopeia-Nasional formularium, Rockville, MD, USA
J. Clark e-mail: JEC@USP.org
W. Brown e-mail: WEB@USP.org
C. Hoiberg Pfizer Inc, Silver Springs, MD , USA e-mail: charles.p.hoiberg@pfizer.com
F. Muzzio Rutgers University, New Brunswick, NJ, USA e-mail: fjmuzzio@yahoo.com
Kata kunci Blend keseragaman .Dosage Unit keseragaman. Kecukupan
campuran.
USP <905> Keseragaman Dosis Unit
pengantar
Katapenulis makalah ini merekomendasikan bahwa pendekatan apapun yang digunakan untuk menunjukkan
keseragaman campuran dan unit dosis menjadi ilmu pengetahuan dan risiko berbasis dan bahwa banyak pendekatan
dapat digunakan dengan pembenaran. Sebuah kerangka kerja untuk penggunaan beberapa pendekatan disediakan
dalam kertas berikut, yang dimaksudkan untuk mengusulkan modifikasi FDA draft dokumen pedoman ditarik untuk
industri Powder Blends dan Selesai Dosis Unit-Stratified Dalam Proses Dosis Sampling Unit dan Penilaian [1 ].
Makalah ini memberikan pendekatan untuk mengatasi kekosongan yang diciptakan oleh penarikan draft dokumen
guid- Ance. Makalah ini difokuskan pada analisis statistik dengan asumsi pengambilan sampel tradisional dan teknik
analisis. Para penulis tidak menganjurkan bahwa rencana sampling, pendekatan statistik, dan kriteria penerimaan
diberikan dalam makalah ini menjadi satu-satunya cara paduan dan konten keseragaman harus dinilai. Sebaliknya,
publikasi pendekatan statistik lain yang dapat digunakan dalam kerangka makalah ini disambut dan didorong, dan
diharapkan bahwa regulator akan mempertimbangkan semua pendekatan science dan berbasis risiko saat
menetapkan pedoman untuk industri. Pendekatan lain mungkin termasuk analisis statistik alternatif, serta metode
analisis modern (termasuk teknologi analisis proses (PAT)) untuk menilai campuran dan dosis unit keseragaman,
dengan fikasi membuat pembenaran. Namun, metode statistik alternatif dan PAT ap- proaches tidak dibahas dalam
makalah ini karena mereka berada di luar lingkup yang dimaksudkan.
Pendahuluan
FDA mengumumkan penarikan nya rancangan pedoman doc ument untuk industri Powder Blends dan Selesai
Dosis Unit-Stratified Dalam Proses Dosis Sampling Unit dan Penilaian pada 7 Agustus 2013 [2]. Penarikan
dokumen, yang secara luas digunakan dalam farmasi indus- mencoba, mengakibatkan ketidakpastian bagi produsen
yang saat menerapkannya pada produk disetujui, serta orang-orang di devel-opment. FDA menyatakan bahwa Pasal
V (pameran / Validasi Batch Powder Mix Homogenitas) dan Bagian VII (Rutin Manufacturing Batch Metode
Pengujian) dokumen ini tidak lagi konsisten dengan pemikiran mereka saat ini [3]. Meskipun Bagian V
direkomendasikan bahwa tiga sampel mereplikasi diambil dari setidaknya 10 lokasi, tidak ada keharusan untuk
menguji semua meniru sampel. FDA lebih suka bahwa semua sampel mereplikasi diuji, yang memungkinkan
analisis statistik data. Jika variabilitas antara-lokasi ditunjukkan untuk menjadi tinggi, maka campuran tersebut tidak
dianggap homogen. Penerimaan
J Pharm Innov
kriteria untuk Standar dan Metode Kriteria Marjinal dalam Bagian VII didasarkan pada batas yang tercantum dalam
USP Umum Bab <905> Keseragaman Dosis Unit [4]. Namun, USP <905> tidak menggunakan rencana sampling
statistik, dan oleh karena itu, hasil memberikan jaminan statistik terbatas yang sampel masa depan dari batch akan
memenuhi kriteria penerimaan. Dengan demikian, FDA tidak lagi mendukung pendekatan yang tercantum dalam
dokumen bimbingan ditarik maupun penggunaan USP <905> untuk rilis batch. Keputusan ini mengakibatkan
kesenjangan bagi produsen dan produk yang mengandalkan perpaduan dan dosis satuan keseragaman proaches ap-
tradisional untuk validasi proses dan rilis bets komersial.
Masyarakat Internasional untuk Rekayasa Farmasi (ISPE) disponsori Blend Keseragaman dan Konten
Keseragaman Group (disebut sebagai Group), yang dibentuk pada Agustus 2013 untuk membahas pendekatan untuk
menilai campuran dan keseragaman konten. Grup disajikan serangkaian pembicaraan selama sesi pada Pertemuan
Tahunan ISPE (November 6, 2013) meliputi isu-isu saat ini terkait dengan campuran dan keseragaman konten
analisis [5, 6]. Kekhawatiran FDA dengan praktek saat ini dan pentingnya menggunakan rencana sam- pling statistik
suara dan kriteria penerimaan dibahas. Pertimbangan dampak bahwa sifat terapeutik obat dapat memiliki kriteria
penerimaan keseragaman konten tercatat. Substrat dari sesi ini dianggap ketika mendefinisikan pendekatan disajikan
dalam makalah ini.
Modifikasi pada dokumen pedoman stratified sampling yang ditarik rancangan yang diusulkan oleh Grup untuk
menilai kecukupan pencampuran untuk menjamin keseragaman dan homogenitas dari produk jadi sesuai dengan
Current Good Manufacturing Practices (cGMP) persyaratan 21 CFR 211,110 [7]. Pendekatan yang dijelaskan dalam
fokus makalah ini sampling tradisional dan teknik analisis yang digunakan dalam industri farmasi untuk penilaian
campuran dan dos- Unit usia keseragaman. Blend pengambilan sampel dan pengujian rencana direvisi menjadi lebih
eksplisit (misalnya, ketika sampel mereplikasi campuran harus diuji), dan pendekatan statistik yang digunakan untuk
analisis bentuk sediaan keseragaman untuk memberikan lebih percaya diri bahwa sampel masa depan dari batch
akan mematuhi USP <905>. Untuk pembuatan rutin, cara pembuangan pro memungkinkan pendekatan berbasis
risiko fleksibel untuk menentukan jumlah unit dosis yang akan diuji. Jumlah yang dipilih harus menyeimbangkan
kemampuan proses, risiko konsumen, dan risiko pro ducer ini. Pendekatan ini dapat diterapkan untuk semua tahapan
proses validation1 [8]. Hal ini dapat digunakan untuk berbagai jenis bentuk sediaan yang USP <905> berlaku,
termasuk tablet, kapsul (semua jenis), sachet, botol bubuk penuh, dan dalam beberapa kasus semisolids, terlepas dari
pemuatan obat.
1 Untuk menghindari kebingungan dengan stadium 1 dan tahap 2 pengujian untuk campuran dan dosis unit dijelaskan dalam
pendekatan yang diusulkan, makalah ini akan mengacu pada tiga tahap validasi hanya sebagai proses desain (untuk tahap 1
validasi), proses kualifikasi ( untuk tahap 2 validasi), dan verifikasi proses lanjutan, (untuk tahap 3 validasi).
 Grup percaya bahwa kerangka dijelaskan dalam makalah ini memenuhi persyaratan cGMP dan review aplikasi
untuk di-proses dan pengujian rilis untuk menunjukkan kecukupan campuran bubuk dan konten seragam dari unit
dosis. Beberapa pendekatan, rencana sampling, dan kriteria penerimaan dapat digunakan dalam kerangka ini untuk
menilai campuran dan / atau unit dosis keseragaman, dengan pembenaran. Ini termasuk berikut:
& Berbagai pendekatan statistik yang menggunakan interval kepercayaan diri dan / atau interval toleransi yang
memberikan jaminan plying com- dengan USP <905> [9-11] & Penerapan teknologi analisis proses (PAT) sensor
untuk menentukan keseragaman bubuk campuran dan blend- ing titik akhir & penerapan PAT dan kriteria n
penerimaan yang besar untuk
menunjukkan keseragaman unit dosis
Modified Pendekatan Pengkajian Blend dan Konten keseragaman untuk Proses Desain dan Proses
Kualifikasi batch
Informasi yang relevan dari Asli Draft Pedoman Dokumen
Informasi yang terkandung dalam Bagian IV dari dokumen pedoman pengambilan sampel stratified rancangan asli
masih berlaku untuk pendekatan dimodifikasi. Ini meliputi:
& Kemampuan untuk menggunakan data dosis satuan dalam proses sebagai gerbang ukuran surro- dari keseragaman
campuran selama duction pro komersial (lanjutan verifikasi proses). & Penggunaan data dosis satuan dalam proses
diperoleh selama proses / mengisi kompresi untuk pengujian rilis produk jadi. & Identifikasi pencampuran
parameter dan penilaian dari campuran homogenitas seluruh blender dan / atau di- termediate massal kontainer
menggunakan rencana sampling yang tepat. & Rekomendasi untuk menilai efek dari ukuran sampel bubuk
(misalnya, 1-10 kisaran dosis satuan; ukuran> 3 dapat digunakan dengan justifikasi yang memadai) ketika
mengembangkan teknik campuran sampel dan prosedur yang mampu suring Measures keseragaman benar
campuran. Kesalahan pengambilan sampel harus diidentifikasi, yang dapat dinegasikan dengan menggunakan teknik
analisis situ menggunakan real-time sampling dan analisis. & Rekomendasi untuk merancang campuran dan dosis
unit rencana pling sam- dan mengevaluasi data menggunakan analisis vertikal statis- sesuai, seperti analisis
komponen varians (VCA) untuk mengukur variabilitas hadir dalam hasil. Sampling rencana harus mencakup
peristiwa penting (start-up, akhir
J Pharm Innov

run, bin perubahan-atas sampel) meskipun dalam proporsi yang relatif terhadap ukuran keseluruhan batch. Obat
yang memiliki dosis rendah dan / atau potensi tinggi mungkin memerlukan rencana pengambilan sampel yang lebih
ketat. & Rekomendasi untuk membandingkan keseragaman bubuk campuran dengan di-proses satuan dosis dan
selesai konten produk keseragaman. Jika dalam proses dosis satuan keseragaman data yang digunakan untuk rilis
produk, analisis data harus menunjukkan bahwa ia menyediakan jaminan keseragaman isi dari produk jadi. Setiap
perbedaan yang diamati selama proses skala-up harus diselidiki. Tindakan korektif untuk meningkatkan formulasi
atau proses manufaktur mungkin diperlukan.
Blend Sampling dan Penilaian Selama Proses design2 dan Proses Kualifikasi batch
Gambar 1 berisi diagram alir untuk penilaian kecukupan campuran bubuk dan dosis satuan keseragaman selama
pembuatan desain proses dan kualifikasi proses batch, berdasarkan modifikasi rancangan-strategi ditarik dokumen
pedoman pengambilan sampel ified.
1. Setidaknya 3 sampel campuran harus diambil dari setidaknya 10 lokasi di blender sesuai dengan sampling
protocol.3 2. Tahap pengujian 1 campuran: Assay satu sampel dari masing-masing tion LOKASI yang. Hitung
standar deviasi (SD) untuk sampel.
(a) Jika SD3.0% dari target, lanjutkan ke tahap 1 dosis
unit testing. VCA umumnya tidak diperlukan. (b) Jika SD adalah> 3.0% dari target, lanjutkan ke tahap 2campuran.
pengujian
3. Tahap 2 pengujian campuran: uji sampel mereplikasi campuran dari setiap lokasi. Hitung SD untuk sampel.
(a) Jika SD3.0% dari target, lanjutkan ke tahap 1 dosis unit testing (unit pengujian minimal 3 dosis dari setidaknya
20 lokasi). (b) Jika SD adalah> 5.0% dari target, melakukan tion penyelidik, termasuk VCA, untuk menentukan
apakah variabilitas itu karena produk masalah / proses atau sampling error / assay. Bagian dari penyelidikan ini
mungkin termasuk
2 Meskipun strategi yang dijelaskan di bagian ini dapat diterapkan untuk batch yang diproduksi selama tahap 1 desain proses,
rencana sampling, pendekatan kal statistik pada, dan kriteria penerimaan dapat dimodifikasi menjadi fase yang tepat. 3 sedikit
lokasi dapat sampel untuk penilaian batch yang lebih kecil, dengan pembenaran.
perbandingan campuran komponen VCA dengan yang diperhitungkan untuk bentuk sediaan berikutnya.
saya. Jika SD tinggi dikaitkan dengan sampling error / assay, lanjutkan ke tahap 2 dosis unit testing (uji setidaknya 3
unit dosis dari setidaknya 40 lokasi). ii. Jika SD tinggi dikaitkan dengan proses terkait produk/,
penyebabnya campuran keseragaman tidak dapat diterima.
(c) Jika SD adalah antara 3,1 dan 5,0% dari target (inklusif), berbaur keseragaman diterima. Namun, dosis unit
testing harus dilakukan di tingkat tahap 2 untuk memberikan jaminan peningkatan paduan menghasilkan bentuk
sediaan yang dapat diterima. Hal ini juga dianjurkan bahwa VCA menjadi
Gambar 1 Proses diagram alir untuk penilaian campuran dan keseragaman konten untuk desain proses dan kualifikasi proses
batch(Sampel):.
Blend Contoh minimal 3 sampel mereplikasi dari setidaknya 10 loca ons di blender atau gendang
assay 1 sampel per loca pada
Blend Keseragaman Acceptance Criteria - Tahap 1: SD 3,0% dari target
Perilaku VCA dan inves ga di. Adalah akar penyebab:
sampel Gagal Lulus Uji 2 & 3 per loca di
SD> 5.0% Target
BU Tahap 2
SD 3,0% dari target
Blend Keseragaman adalah Diterima
3,1 SD 5.0% Target
Dosis Unit (Sampel): Selama mengisi atau kompresi, mengambil setidaknya 3 sampel dari setidaknya 40 ons loca seluruhbatch
produk/
Analy cal /
Blend Keseragaman
Assay minimal 3 unit dosis dari setidaknya 20
Proses
sampel
Pengambilanditerima
ons loca yang telah ditentukan di seluruh batch
dosis unit (sampel): Selama
Kriteria Penerimaan - Tahap 1 mengisi atau kompresi, mengambildi
nilai-nilaiSemua individu dalam 75,0-125,0% dan, setidaknya 3 sampel dari setidaknya 40
mematuhi tes kal sta s untuk memberikan ons loca di batch
tingkat yang sesuai jaminan untuk mematuhi USP <905> untuk n *
Assay minimal 3 unit dosis dari
Gagal Lulus setidaknya 40 telah ditentukan
Assay minimal 3 unit dosis dari re- loca ons seluruh batch
maining 20 loca ons tidak diuji di Tahap 1.
Kriteria Penerimaan - Tahap 2 Semua nilai-nilai individu dalam 75,0-125,0% dan, Sesuai dengan uji cal
sta s untuk memberikan tingkat yang sesuai jaminan untuk mematuhi USP <905> untuk n *
Gagal
Lulus
Blend tidak seragam
Dosis Unit tidak seragam Blend & keseragaman konten yang dapat diterima
* n adalah total jumlah hasil tes.

dilakukan untuk data campuran untuk mengidentifikasi potensi penurunan kemampuan variabel- dan berbaur
perbaikan opportunities.4
4 analisis komponen Variance dianjurkan jika deviasi standar untuk campuran dan / atau unit dosis adalah> 3%. Setelah
melakukan VCA, atribut variabilitas baik variasi dalam keseragaman campuran dan / atau penyebab lainnya tergantung pada
apakah salah satu atau kedua komponen--komponen varians (antara dan di dalam lokasi) yang signifikan. Signifikan within-
lokasi varians (di atas bahwa metode analitis) dalam data campuran dapat menjadi indikasi dari salah satu faktor atau kombinasi
dari faktor-faktor seperti variasi campuran campuran, sampling error, atau aglomerasi. Sampling error dari campuran tidak akan
terbawa ke unit dosis, sedangkan variasi campuran di dalam-lokasi skala, dan / atau aglomerasi, dapat membawa ke unit dosis.
Signifikan varians antara-lokasi (di atas bahwa metode analitis) dalam data campuran dapat menunjukkan bahwa operasi
pencampuran tidak dioptimalkan atau pemisahan yang telah terjadi.
J Pharm Innov
Dalam Proses Dosis Sampling Unit untuk Proses Design5 dan Proses Kualifikasi Batches6
1. Sampel minimal 3 dalam proses unit dosis dari setidaknya 40 sekitar sama spasi yang telah ditentukan LOKASI
yang tions7 seluruh batch (termasuk awal dan akhir dari run8 ; nilai tidak harus berat dikoreksi 2. Tahap 1 dosis unit
testing: Assay minimal 3 unit dosis per lokasi dari setidaknya 20 (dari 40) lokasi yang telah ditentukan (termasuk
awal dan akhir menjalankan; nilai tidak harus berat. dikoreksi).
(a) Tentukan apakah data memenuhi kriteria accep- dikan untuk pendekatan statistik, ukuran sampel, dan tingkat
kepercayaan dan cakupan yang dipilih. (b) Semua nilai-nilai individu harus antara 75,0 dan
125,0% (non-berat dikoreksi) (c) Jika salah satu kriteria penerimaan di atas tidak terpenuhi,testing:.
lanjutkan ke tahap 2 pengujian,
3. Tahap 2 dosis unit Assay minimal 3 unit dosis per lokasi dari 20 lokasi yang tersisa yang tidak diuji selama tahap
1.
(a) Menentukan apakah data memenuhi kriteria accep- dikan untuk pendekatan statistik, ukuran sampel, dan tingkat
kepercayaan dan cakupan yang dipilih. (b) Semua nilai-nilai individu harus antara 75,0 dan
125,0% (non-berat dikoreksi). (c) Jika hasil sesuai dengan kriteria penerimaan, dosis satuan keseragaman
ditunjukkan. Jika tidak, unit dosis yang tidak seragam. (d) Pertimbangkan melakukan VCA data satuan tahap 1 dan
tahap 2 dosis gabungan untuk mengidentifikasi potensi sumber variabilitas yang dapat menyebabkan proses
perbaikan.
5 Meskipun strategi yang dijelaskan di bagian ini dapat diterapkan untuk batch yang diproduksi selama tahap 1 desain proses,
rencana sampling, pendekatan statistik dan kriteria penerimaan dapat dimodifikasi menjadi fase yang tepat. 6 Contoh ini dari
rencana sampling dirancang untuk menyediakan data yang sesuai untuk memperkirakan antara-lokasi dan dalam-lokasi varians
ada komponen untuk memenuhi harapan FDA [3]. 7 sedikit lokasi dapat sampel untuk penilaian batch yang lebih kecil, dengan
pembenaran. 8 lokasi awal yang akan diuji diidentifikasi sebelum pembuatan batch, dan harus mewakili seluruh batch.
J Pharm Innov

Modified Pendekatan Pengkajian Blend dan Konten Keseragaman untuk Verifikasi Proses Lanjutan
Gambar 2 berisi diagram alir untuk penilaian campuran dan dosis unit keseragaman selama proses lanjutan verifica-
tion (tahap 3b) batch komersial. Produsen memutuskan apa pendekatan statistik, rencana pengambilan sampel,
kriteria penerimaan, dan tingkat kepercayaan dan cakupan digunakan untuk memberikan jaminan dalam melewati
USP <905>. Contoh khusus ini, yang untuk tujuan demonstrasi saja, menggunakan rencana pengambilan sampel di
mana satu unit dosis diuji dari 30 DENGAN LOKASI seluruh kompresi atau mengisi proses. Rencana sampel
lainnya menggunakan jumlah yang berbeda dari unit dosis dapat digunakan, dengan justification.9 Karena dalam
proses satuan dosis data juga dapat digunakan sebagai tes pengganti untuk kedua rilis bets (data non-berat-dikoreksi)
dan campuran keseragaman suatu rencana pengambilan sampel sistematis harus digunakan untuk mengidentifikasi
mempunyai posisi sampling lokasi dan memastikan sampel yang diambil sepanjang seluruh batch (termasuk awal
dan akhir menjalankan lokasi).
Prosedur untuk Menilai Blend dan Keseragaman Konten Selama Proses Lanjutan Verifikasi (Tahap 3b)
1. Contoh 1 dalam proses satuan dosis dari 30 lokasi di seluruh kompresi atau mengisi proses termasuk awal dan
akhir menjalankan. 2. Tahap 1 pengujian: Assay 1 unit dosis dari setidaknya 10 dari 30 lokasi sampling. (10 lokasi
perlu diidentifikasi dalam rencana pengambilan sampel dan dari seluruh seluruh batch, termasuk awal dan akhir
(yaitu, bukan hanya sampel acak dari 30 lokasi).
(A) Tentukan apakah data memenuhi kriteria penerimaan untuk pendekatan statistik, ukuran sampel, dan tingkat
kepercayaan dan cakupan yang dipilih. (b) Semua nilai-nilai individu harus antara 75,0 dan
125,0% (non-berat dikoreksi). (c) Jika hasil sesuai dengan kriteria penerimaan, berbaur dan dosis satuan
keseragaman ditunjukkan Jika salah satu kriteria penerimaan di atas tidak terpenuhi, lanjutkan ke tahap 2
pengujianpengujian:..
3. Tahap 2 Uji 20 unit dosis yang tersisa dan
menentukan apakah hasil mematuhi
9 produsen menentukan jumlah dosis unit untuk menganalisis selama proses verifikasi lanjutan, berdasarkan hasil dari proses
desain dan angkatan proses kualifikasi data, serta tingkat risiko produsen dan konsumen mereka bersedia menerima.
(a) kriteria penerimaan untuk pendekatan statistik, ukuran sampel, dan tingkat kepercayaan dan cakupan yang
dipilih. (b) Semua nilai-nilai individu harus antara 75,0 dan
125,0% (non-berat dikoreksi). (c) Jika hasil sesuai dengan kriteria penerimaan, berbaur dan dosis unit
keseragaman ditunjukkan. Jika tidak, unit dosis dan mungkin campuran tidak seragam.
Proses dilanjutkan Verifikasi (Tahap 3a)
Jika produk memiliki berbaur standar deviasi di 3.1- 5.0% dari kisaran target dan / atau diperlukan tahap 2 pengujian
untuk unit dosis selama kualifikasi proses, addi sampel tional mungkin perlu dianalisa selama dilanjutkan verifikasi
proses (tahap 3a). Jumlah unit dosis yang harus diuji tergantung pada besarnya risiko yang terkait dengan proses.
Jika produk memiliki standar deviasi untuk campuran dan / atau dosis unit di 4,0-5,0% dari kisaran target, lebih
banyak dosis
Gambar. 2 Proses diagram alir untuk penilaian campuran dan keseragaman konten untuk verifikasi proses lanjutan (tahap 3b)
batch
b dosis unit (Sampel) Selama mengisi atau kompresi, mengambil setidaknya 1 unit dosis dari setidaknya 30 ons lokasinya
tersebar sekitar merata di batch termasuk di awal dan akhir menjalankan
Assay total setidaknya 10 unit dosis ditempuh sekitar sama di batch termasuk di awal dan akhirrun
KriteriaPenerimaan - Tahap 1 * Semua nilai-nilai individu dalam 75,0-125,0% dan, sesuai dengan uji
cal sta s untuk memberikan tingkat yang sesuai jaminan untuk mematuhi USP <905> untuk n * *
Gagal
Assay setidaknya 20 unit yang tersisa dosis
Lulus
unitdosis dan mungkin
Blend keseragaman & campuran konten yang tidak seragam
keseragaman yang diterima
* kriteria penerimaan untuk Tahap 3 Con nued Proses VERIFIKASI pada mungkin memiliki dikurangi jaminan untuk mematuhi
USP <905> dibandingkan dengan yang digunakan untuk Tahap 2 Proses Qualifica di. ** n adalah jumlah total hasil tes.
Lulus
Penerimaan Kriteria - Tahap 2 * Semua nilai-nilai individu dalam 75,0-125,0% dan, Sesuai dengan uji cal sta s untuk
memberikan tingkat yang sesuai jaminan untuk mematuhi USP <905> untuk n **
Gagal
unitmungkin diperlukan untuk menunjukkan kecukupan bubuk campuran dan dosis unit keseragaman (mungkin
sebanding dengan jumlah tahap 2 dosis unit testing) selama proses verifikasi lanjutan (tahap 3a). Untuk produk
dengan campuran dan / atau unit dosis standar deviasi dalam 3,1-4,0 kisaran, tahap 1 dosis unit testing mungkin
cukup. The ber NUM dari sampel yang diuji dapat dikurangi jika perubahan proses diimplementasikan yang
menunjukkan perbaikan dalam campuran dan / atau dosis satuan keseragaman. Pengujian juga dapat dikurangi
setelah upaya due diligence untuk meningkatkan proses masih menghasilkan tinggi tetapi konsisten (dan diterima)
deviasi standar untuk campuran dan / atau data unit dosis, menunjukkan ini adalah keseragaman terbaik bahwa
proses dapat mencapai.
Proses Life Cycle
Salah satu elemen dari proses verifikasi terus adalah untuk Senin-kinerja proses itor di seluruh batch. Tions standar
deviasi, nilai penerimaan (AV), atau metrik lainnya untuk dosis satuan keseragaman bisa dipantau di batch, untuk
J Pharm Innov
mendeteksi tren atau pergeseran dalam proses manufaktur selama siklus hidup produk.
Komentar Mengenai PelaksanaanPendekatan
Blenddan Dosis Satuan Analisis Keseragaman
analisis Blend keseragaman harus dilakukan selama pembuatan desain proses dan kualifikasi proses batch. Produsen
harus tidak melewatkan keseragaman campuran Test- ing dan standar langsung ke unit analisis dosis keseragaman
selama pembuatan batch proses kualifikasi. Meskipun penilaian keseragaman campuran dapat dilakukan untuk
setiap operasi pencampuran dalam proses manufaktur, campuran akhir (dilumasi) adalah indikator terbaik dari
keseragaman campuran sebelum kompresi atau mengisi operasi.
Sedikit lokasi pengambilan sampel dapat dibenarkan untuk batch-skala yang lebih kecil (misalnya, proses awal
batch desain; kualifikasi proses kecil dan ukuran batch komersial), dan kriteria penerimaan dapat disesuaikan
menjadi fase yang tepat. Namun, setidaknya 3 sampel campuran dan setidaknya 3 unit dosis harus diambil dari
setiap lokasi. Rencana pengambilan sampel direvisi untuk ukuran batch yang lebih kecil harus sesuai untuk
menjamin campuran diterima dan dosis unit keseragaman. Grup mengakui bahwa tions situa- mungkin ada di mana
tidak mungkin untuk sampel campuran. Misalnya, untuk obat ampuh diproduksi dalam peralatan tinggi-penahanan,
campuran sampel tidak mungkin dan / atau akan mengekspos operator risiko keamanan yang signifikan.
Grup merekomendasikan pendekatan 2-tahap untuk ment assess- dari keseragaman campuran. Hal ini tidak perlu
untuk uji ulangan dari setiap lokasi blender jika deviasi standar untuk set pertama sampel adalah 3.0% dari target
karena total deviasi standar dan antara- dan dalam-lokasi komponen var- iance akan sangat kecil. Namun, jika
deviasi standar> 3.0% dari target, informasi yang diperoleh dari VCA setelah pengujian sampel yang tersisa bisa
menjadi nilai dalam mengidentifikasi potensi produk / terkait proses ity variabil- mengakibatkan peluang untuk
meningkatkan keseragaman campuran.
Koreksi berat dibenarkan bila menggunakan dosis satuan con tenda keseragaman sebagai ujian pengganti untuk
menunjukkan kecukupan campuran bubuk selama pembuatan komersial rutin. Melakukan analisis berat dikoreksi
dapat membantu dalam mengidentifikasi jika kegagalan untuk memenuhi kriteria rilis CU rutin karena masalah
campuran atau pasca-campuran. Dosis satuan sampel harus diambil alih seluruh kompresi atau mengisi dijalankan,
untuk memastikan data adalah wakil dari semua daerah di blender. Namun, karena variasi berat merupakan
komponen kesalahan yang berdampak dosis yang konsumen menerima, perlu untuk menggunakan hasil non berat
dikoreksi jika dalam proses satuan dosis data yang akan digunakan untuk rilis produk. Jika dalam proses satuan
dosis tidak
J Pharm Innov
bentuk sediaan akhir (misalnya, tablet inti dibandingkan tablet salut selaput), penilaian harus dilakukan yang
menunjukkan keseragaman konten tidak signifikan berdampak pada unit operasi subse- Quent (misalnya, coating
film).
Investigasi
Ketika standar campuran deviasi adalah antara 3,1 dan 5,0% dari target, keseragaman campuran diterima dan satu
dapat melanjutkan ke dalam proses dosis unit sampling. Namun, kelompok merekomendasikan bahwa VCA
dilakukan pada data campuran untuk menilai antara-lokasi dan dalam-lokasi varians ada komponen yang dapat
digunakan untuk mengidentifikasi peluang ke im membuktikan keseragaman campuran untuk batch masa depan.
Jika deviasi standar> 5.0% dari target, melakukan investigasi (termasuk VCA) untuk menentukan apakah
variabilitas itu karena masalah non-blending yang mengakibatkan penilaian yang keliru dari keseragaman sejati
campuran (seperti pling sam- Bias, kesalahan analisis, atau penyebab non-formulasi / proses lainnya). Jika kehadiran
kesalahan seperti itu dapat dibuktikan dan dibenarkan, maka langkah-langkah korektif harus dilaksanakan dan batch
dapat melanjutkan ke tahap 2 unit dosis pengujian. Jika, sebaliknya, deviasi standar tinggi dikaitkan dengan proses
terkait produk penyebabnya /, kemudian berbaur keseragaman adalah formulasi tidak dapat diterima dan lebih lanjut
dan / atau pengembangan proses dipersyaratkan ulang untuk produk.
 Setiap kali tahap 2 dosis unit testing diperlukan, VCA data dianjurkan untuk menentukan apakah masalah lokasi-
to-lokasi ada selama kompresi atau mengisi run. Hal ini berharga untuk membandingkan hasil VCA dilakukan pada
unit dosis dengan yang diperoleh untuk campuran. Pengetahuan yang diperoleh dari perbandingan ini dapat
memberikan wawasan campuran dan konten keseragaman perbaikan.
Kriteria
Penerimaanpendekatan statistik dan kriteria penerimaan, termasuk tingkat kepercayaan dan cakupan terkait dengan
metode, untuk unit dosis telah sengaja dihilangkan dalam Gambar. 1 dan 2. Ini menyediakan produsen fleksibilitas
untuk menggunakan disukai statistik pendekatan dan penerimaan kriteria ketika menilai keseragaman isi dari unit
dosis, dengan pembenaran. Keyakinan dan cakupan tingkat harus SE- lected menggunakan pendekatan berbasis
risiko yang menyeimbangkan risiko konsumen dan produser, dan faktor-faktor lain seperti indeks terapi obat.
Pendekatan statistik yang dipilih harus memberikan keyakinan yang memadai bahwa produk obat dari ac-
keseragaman konten ceptable dan sampel masa depan diambil dari batch (jika diuji) akan memiliki probabilitas
tinggi melewati USP <905>. Yang dipilih pendekatan statistik, sampel rencana, dan tingkat kepercayaan / cakupan
juga harus sesuai dengan tujuan, terutama selama tahap 1 desain proses di mana banyak
pendekatan statistik mungkin terlalu diskriminatif untuk non produk obat dioptimalkan dalam pengembangan awal.
Dua pendekatan statistik yang dapat digunakan adalah ASTM E2709 / metode E2810 dan pendekatan selang
toleransi (TI). Metode ASTM menyediakan tingkat kepercayaan (misalnya, 90%) dan cakupan (misalnya, 95% dari
sampel masa depan) bahwa sampel tambahan ambil dari batch akan bertemu USP <905> kriteria. Tes TI
menyediakan tingkat kepercayaan (misalnya, 95%) bahwa beberapa persentase (misalnya 95%) dari unit dosis akan
jatuh dalam jangkauan (misalnya, 85.0- 115,0%). Analisis alternatif data TI juga dapat memprediksi probabilitas
bahwa batch masa depan akan lulus USP <905>, memberikan perbandingan dengan metode ASTM. Kedua
pendekatan memberikan peningkatan keyakinan bahwa sampel masa depan diambil dari batch akan melewati USP
<905> kriteria.
For some products, the pharmacokinetic characteristics of the drug may need to be considered when defining
acceptance criteria for dosage unit uniformity. For example, drugs with high potency and/or narrow therapeutic
indices may require tighter acceptance criteria to reduce consumer risk (ie, the risk of releasing an unacceptable
batch to treat a condition). Conversely, drugs with wide therapeutic indices can tolerate broader acceptance criteria
and minimize producer's risk (ie, the risk of failing an acceptable batch). An assessment of in vivo impact of the
dosing unit precision can be obtained by conducting pharmacokinetic simulations employing a tar- get potency
distribution as an input. The control parameters used in the proposed flow charts (Figs. 1 and 2) represent the target
potency distribution for the dosing units. Example methods of such simulations have been discussed elsewhere [6,
12].
The framework defined in Figs. 1 and 2 has the flexibility to accommodate different statistical approaches,
sampling plans, and acceptance criteria, simply by inserting them into the appropriate boxes in the flow diagrams
[911]. Regardless of which approach is selected, it is up to the applicant to demonstrate why the sampling plan,
statistical approach, and acceptance criteria selected are appropriate for ensuring the content uniformity of the
product.
Summary
The Group has proposed modifications to the original draft stratified sampling guidance document [1], which could
fill the void resulting from its withdrawal. The approach is scien- tifically justified, especially for products that use
traditional analytical techniques to assess the adequacy of the powder
J Pharm Innov

mix and dosage unit uniformity. This paper contains a frame- work into which statistical approaches, sampling
plans, and acceptance criteria can be inserted to demonstrate blend and dosage unit uniformity. The authors
acknowledged that alter- nate acceptable approaches exist and others are being devel- oped, which can also be used
within the framework defined in this paper to assure compliance with USP <905>.
References
1. Guidance for industry,Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and
Assessment. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and
Research (CDER), October 2003, Pharmaceutical CGMPs. 2. Federal Register / Vol. 78, No. 152, p. 48175-48176, August 7,
2013/Notices. 3. Questions and answers on current good manufacturing practices, good guidance practices, level 2 guidance
production and process controls. CDER/OC Office of Manufacturing and Product Quality: CGMP Subject Matter Contacts, 6
August 2013. http://www.fda.gov/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ ucm124782.htm. 4. United
States Pharmacopeia Convention, USP 37 NF 32, USP General Chapter <905> Uniformity of dosage units, general notices and
requirements, Section 3.10, Applicability of standards. 5. Stratified sampling presented at 2013 ISPE Annual Meeting,
Washington Marriott Wardman Park, Washington, DC, 3-6 November 2013 6. Bergum J. Current events in blend and content
uniformity. Pharm
Eng. 2014;34(2):110. 7. CFR 211.110, Code of Federal Regulations, Title 21, Volume 4,
Revised as of April 1, 2014. 8. Guidance for industry, Process Validation: General Principles and Practices, US Department
of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for
Biologics Evaluation and Research (CBER), Center for Veterinary Medicine (CVM), January 2011, Current Good Manufacturing
Practices, Revision 1 9. Bergum J, Parks T, et.al. Assessment of blend and content uniformi- ty: technical discussion of sampling
plans and application of ASTM E2709/E2810, accepted for publication in J. Pharm. Innov., December, 2014 10. Bergum J.,
Tolerance interval alternative to ASTM E2709/E2810 methodology to provide assurance of passing the USP uniformity of
dosage unit (UDU) test <905>, submitted to Pharmaceutical Engineering, October, 2014 11. De los Santos P, Liu J, Pfahler L,
Harrington B, Vukovinsky K, Performance characteristics and alternative approaches for the ASTM E2709/2810 (CUDAL)
method for ensuring that a product meets USP <905> uniformity of dosage units, Submitted to Pharmaceutical Engineering,
October 2014 12. Tejwani R. Relating blend uniformity specification to the finished product presented at 2013 ISPE Annual
Meeting, Washington Marriott Wardman Park, Washington, DC, November 6, 2013