dengan tidak ada koordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal dan tetap tumbuh
dengan cara berlebihan setelah stimulus yang menyebabkan perubahan tersebut berhenti.
Pada dasarnya awal semua neoplasma ialah hilangnya tanggapan terhadap kendali
pertumbuhan normal. Kanker dapat tumbuh dari satu atau lebih sel. Neoplasma terjadi
akibat mutasi dari gen. Mutasi gen pada organisme terjadi akibat adanya faktor yang
1. Konstitusi Genetika
Konstitusi genetika berupa kerusakan struktur dan atau kerusakan fungsi dan sistem
dan sistem kerja yang menentukan kemampuan tubuh untuk mereparasi kerusakan gen
imunitas tubuh dan mematikan sel kanker yang baru terbentuk . (Kumar, 2013)
2. Karsinogenesis
DNA.
Karsinogen
Karsinogen adalah substansi yang dikenal menyebabkan kanker atau
setidaknya menghasilkan peningkatan insidens kanker pada hewan atau populasi
manusia.
1. Onkogen kemikal
Onkogen kemikal contohnya adalah hidrokarbon polisiklik, tembakau,
aflatoksin, nitrosamine, agen kemoterapi, asbestos, metal berat, vinyl
chloride,dll.
2. Onkogen radiasi
Contohnya adalah radiasi oleh ultraviolet, X ray, radioisotope dan bom nuklir.
3. Onkogen viral
Contohnya adalah onkogen oleh virus RNA (retrovirus )seperti HIV , dan
onkogen oleh virus DNA (seperti papilloma virus, Molluscum contangiosum,
herpes simpleks, EBV, Avian , hepatitis B, CMV, dsb).
4. Onkogen hormonal
Contohnya : estrogen , diethylstilbestrol (DES), steroid .
5. Onkogen genetik
3. Sinar Ultraviolet
daya tembus kulit lebih poten dan lebih bersifat mutagen dibanding UV-B, tetapi
4. Infeksi Virus
Protein DNA virus setelah menembus membran sel mengadakan fusi dengan
protein DNA hospes. Fusi DNA virus dan hospes menimbulkan mutasi gen.
a. Replikasi sel regeneratif persisten : misal pada karsinoma sel squamosa di tepi
suatu fistula kulit atau pada luka kulit yang tidak sembuh-sembuh.
Sel mempunyai dua tugas utama yaitu bekerja dan berkembang biak. Bekerja
bergantung kepada aktivitas sitoplasma sedangkan berkembang biak bergantung pada
aktivitas intinya. Proliferasi sel adalah proses fisiologis yang terjadi hampir pada semua
jaringan tubuh manusia pada berbagai keadaan sel untuk berkembang biak. Homeostasis
antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram (apoptosis) secara normal
dipertahankan untuk menyediakan integritas jaringan dan organ.
9
Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma sehingga terdapat
gangguan pada proses regulasi homeostasis sel. Karsinogenesis akibat mutasi materi
genetik ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkontrol dan pembentukan tumor
atau neoplasma. (Kumar, 2013)
.
Jadi neoplasma ialah kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel-sel yang tumbuh
terus menerus secara tidak terbatas, tidak berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan
tidak berguna bagi tubuh.
Pada sel neoplasma terjadi perubahan sifat, sehingga sebagian besar energi digunakan
untuk berkembang biak. Pertumbuhan tak terkontrol yang seringnya terjadi dengan cepat
itu dapat mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun ganas (malignant atau kanker).
Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak menyebar ke jaringan lain sekitarnya.
Tumor jinak biasanya juga tidak mengancam jiwa kecuali bila ia terletak pada area struktur
vital. Sedangkan tumor ganas dapat menginvasi jaringan lain dan beranak sebar ke tempat
jauh ( metastasis) bahkan dapat menimbulkan kematian. Sel-sel malignant ini mempunyai
sifat resisten terhadap apoptosis, tidak sensitif terhadap faktor anti pertumbuhan dan
contact inhibition-nya disupresi.Untuk terjadinya karsinogenesis diperlukan lebih
dari satu mutasi. Bahkan pada kenyataannya, beberapa serial mutasi terhadap kelas gen
tertentu diperlukan untuk mengubah suatu sel normal menjadi sel-sel kanker. Hanya
mutasi pada jenis gen tertentu yang berperan penting pada divisi sel, apoptosis sel dan
DNA repair yang akan mengakibatkan suatu sel kehilangan regulasi terhadap
proliferasinya. (Kumar, 2013)
Hampir semua sel neoplasma berasal dari satu sel yang mengalami mutasi karsinogenik.
Sel tersebut mengalami proses evolusi klonal yang akan menambah resiko terjadinya
mutasi ekstra pada sel desendens mutan. Sel-sel yang hanya memerlukan sedikit mutasi
untuk menjadi ganas diperkirakan bersumber dari tumor jinak. Ketika mutasi
berakumulasi, maka sel dari tumor jinak itu akan menjadi tumor ganas
1
Mekanisme Karsinogenesis
Proses transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh beberapa jenis gen
yaitu .
3. Anti onkogen
Terjadinya kanker tidak semata disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi dapat oleh inaktifasi
anti onkogen (growth suppressor gen). Pada sel normal terdapat keseimbangan antara
onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen yang sudah dikenal secara umum adalah tp53.
Apabila tp53 gagal mengikat DNA, maka kemampuan mengontrol proliferasi menjadi hilang
dan proliferasi sel berjalan terus menerus dan tidak terkendali. Inaktifasi p53 dapat terjadi
oleh translokasi atau delesi. Gen tp53 ini merupakan tumor supresor gen yang paling 1sering
mengalami mutasi dalam kanker. Dalam sel-sel non-stressed ia mempunyai waktu paruh
yang singkat yaitu hanya 20 menit. Tp 53 bekerja dengan menginduksi gen penginduksi
apoptosis yaitu gen BAX.
1
4. Gen repair DNA
Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen maupun eksogen dapat
diperbaiki oleh mekanisme excission repair DNA lession. Kegagalan mekanisme ini
menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan berikutnya sebagai mutasi
permanen yang potensial menjadi kanker. Gen lain yang ikut berpengaruh secara tidak
langsung adalah sandi protein check point (contoh : ATM) yang berfungsi mencegah
perkembangan sel yang berasal dari sel cacat. (Kumar, 2013)
Sel-sel neoplasma mendapat energi terutama dari glikolisis anaerob karena kemampuan sel untuk
oksidasi berkurang, walaupun mempunyai enzim-enzim lengkap untuk oksidasi. Berbeda dengan
sel-sel jaringan normal yang susunan enzimnya berbeda-beda maka susunan enzim semua sel
neoplasma ialah lebih kurang sama (uniform). Sel neoplasma lebih mengutamakan pembiakan
daripada melakukan fungsinya sehingga susunan enzim untuk katabolisme menjadi tidak penting
lagi.
Banyak pasien kanker yang menderita anemia yang diikuti kelemahan tubuh yang sangat atau
disebut dengan cachexia. Sel-sel neoplasma agaknya diberikan prioritas untuk mendapat asam-
asam amino sehingga sel-sel tubuh lainnya akan mengalami kekurangan. Juga karena penderita
kanker kehilangan lemak tubuh dan massa tubuh yang progresif, penggunaan kalori dan BMR yang
tetap meninggi. Ini dapat menerangkan mengapa penderita tumor ganas stadium akhir mengalami
cachexia (Boyd). Penyebabnya sangat multifaktorial, seperti intake makanan yang berkurang
karena abnormalitas indera perasa dan kontrol nafsu makan dari pusat. Ada juga kemungkinan
terlibatnya faktor TNF dan IL-1 yang dihasilkan oleh makrofag yang teraktivasi. Disini TNF
menekan nafsu makan dan menginhibisi aksi lipoprotein lipase, menginhibisi pelepasan asam
lemak bebas dari lipoprotein. (Kumar, 2013)
Suatu tumor dikatakan jinak bila ciri-ciri makroskopik dan sitologinya tergolong relatif
tidak berbahaya, yaitu diantaranya tetap di lokasinya, tidak dapat menyebar ke tempat lain, oleh
karena itu, biasanya mudah diangkat dengan pembedahan lokal dan tidak menyebabkan kematian
penderita. Tetapi harus diperhatikan ialah bahwa tumor jinak dapat juga menghasilkan bukan hanya
suatu benjolan di lokasinya dan kadang-kadang dapat menyebabkan penyakit yang nyata.
Tumor ganas secara keseluruhan dinyatakan sebagai kanker, yang berasal dari kata dalam bahasa
Latin yang berarti kepiting, sesuai dengan sifatnya yang melekat pada setiap bagian dan
mencengkeram dengan erat seperti seekor kepiting. Suatu neoplasma dikatakan ganas bila dapat
1
menembus dan menghancurkan struktur yang berdekatan dan menyebar ke tempat yang jauh
(metastasis) dan dapat menyebabkan kematian. Memang tidak semua kanker mempunyai
perjalanan penyakit yang demikian ganas. Beberapa diantaranya dapat ditemukan secara dini dan
dapat diobati dengan berhasil. Namun demikian penamaan ganas sudah merupakan suatu
peringatan keras.
Tumor tidak dapat membesar lebih dari 12 mm kecuali tumor ini memiliki vaskularisasi yang
baik. Zona 12 mm merupakan jarak maksimal nutrisi dan oksigen yang berasal dari pembuluh
darah dapat berdifusi ke jaringan sekitarnya. Oleh karena itu, untuk dapat mecapai ukuran yang
lebih besar, maka diperlukan pembentukan neovaskularasi guna mendukung nutrisi jaringan tumor
baru, yaitu dengan menstimulasi sekresi polipeptida seperti IGF (Insulin like Growth Factor ),
PDGF, granulosit macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) dan IL I. Angiogenesis juga
diperlukan untuk proses metastase jaringan tumor. (Kumar, 2013)
Pertumbuhan tumor dikontrol oleh keseimbangan antara faktor angiogenik dan faktor yang
menghambat proses angiogenesis. Faktor anti angiogenesis adalah antara lain trombosponsdin 1,
angiostatin, endostatin dan vaskulostatin. Sedangkan faktor angiogenesis yang ada antara lain
adalah hypoxia inducible factor I (HIF-I) . (Kumar, 2013)
Lesi Prakanker
Kebanyakan pertumbuhan neoplasma didahului oleh proliferasi dari sel non neoplastik di dalam
epithelium asalnya. Proliferasi ini tidak neoplastik karena mereka bersifat dapat reversibel. Sesuatu
menyebabkan sel mulai berproliferasi dalam aturan abnomal dan bila stimulus awal dibuang maka
sel akan kembali normal (walaupun dapat saja tidak memungkinkan untuk menyingkirkan
stimulus). Bila sel dengan pertumbuhan non neoplastik ini mempunyai pola tidak teratur, maka
proses pertumbuhan ini disebut displasia. (Kumar, 2013)
Sel displasia abnormal secara histologis, karakteristik epitel displastik mencakup disorganisasi sel,
lokasi mitosis abnormal, dan nukleus yang tampak lebih gelap dari biasanya (hiperkromatik). Sel-
sel ini tampak tidak serupa satu dengan lainnya karena perbedaan ukuran dan bentuk
(pleomorphism). Tingkatan displasia ditentukan oleh ketebalan epitel yang mengalami perubahan
ini. Tingkatan displasia termasuk displasia ringan, sedang dan berat. Konsep dasar neoplasia
intraepitel ini sangat penting untuk proses displasia mencakup serviks, vulva , prostat, esofagus,
gaster, colon, dan lain-lain. 1
Tumor dinamakan sesuai dengan tipe sel neoplastik yang sedang berproliferasi. Tumor jinak
biasanya dinamakan dengan memberikan akhiran -oma pada asal sel. Adeno adalah awalan yang
berarti kelenjar, jadi adenoma adalah neoplasma kelenjar benigna. Papilloma berarti neoplasma
kelenjar beningna yang berpenampakan seperti tonjolan papilar (menyerupai jari) dan mempunyai
pusat fibrovaskular. Sebaliknya tumor malignan dinamai dengan menambah akhiran karsinoma
atau sarcoma kepada asal sel tergantung pada apakah tumor berasal dari struktur epitel atau
struktur mesenkim. (Kumar, 2013)
Diferensiasi yaitu derajat kemiripan sel tumor (parenkim tumor). Jaringan asalnya yang terlihat
pada gambaran morfologik dan fungsi sel tumor. Proliferasi neoplastik menyebabkan
penyimpangan bentuk. Susunan dan sel tumor. Hal ini menyebabkan set tumor tidak mirip sel
dewasa normal jaringan asalnya. Tumor yang berdiferensiasi baik terdiri atas sel-sel yang
menyerupai sel dewasa normal jaringan asalnya,sedangkan tumor berdiferensi buruk atau tidak
berdiferensiasi menunjukan gambaran sel primitive dan tidak memiliki sifat sel dewasa normal
jaringan asalnya. Semua tumor jinak umumnya berdiferensiasi baik. Sebagai contoh tumor jinak
otot polos yaitu leiomioma uteri. Sel tumornya menyerupai sel otot polos. Demikian pula lipoma
yaitu tumor jinak berasal dari jaringan lemak ,sel tumornya terdiri atas sel lemak matur,menyerupai
sel jaringan lemak normal.
Tumor ganas berkisar dari yang berdiferensiasi baik sampai kepada yang tidak berdiferensiasi .
Tumor ganas yang terdiri dari sel-sel yang tidak berdiferensiasi disebut anaplastik. Anaplastik
berasal tanpa bentuk atau kemunduran ,yaitu kemunduran dari tingkat diferensiasi tinggi ke tingkat
diferensiasi rendah.
Anaplasia ditentukan oleh sejumlah perubahan gambaran morfologik dan perubahan sifat, pada
anaplasia terkandung 2 jenis kelainan organisasi yaitu kelainan organisasi sitologik dan kelainan
organisasi posisi.
Anaplasia sitologik menunjukkan pleomorfi yaitu beraneka ragam bentuk dan ukuran inti sel
tumor. Sel tumor berukuran besar dan kecil dengan bentuk yang bermacam-macam . mengandung
banyak DNA sehingga tampak lebih gelap (hiperkromatik ) Anaplasia posisionalmenunjukkan
1
adanya gangguan hubungan antara sel tumor yang satu dengan yang lain . terlihat dari perubahan
struktur dan hubungan antara sel tumor yang abnormal.
2. Derajat Pertumbuhan
Tumor jinak biasanya tumbuh lambat sedangkan tumor ganas cepat . tetapi derajat kecepatan
tumbuh tumor jinak tidak tetap,kadang kadang tumor jinak tumbuh lebih cepat daripada tumor
ganas.karena tergantung pada hormone yang mempengaruhi dan adanya penyediaan darah yang
memadai.
Pada dasarnya derajat pertumbuhan tumor berkaitan dengan tingkat diferensiasi sehingga
kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak.
3. Invasi Lokal
Hampir semua tumor jinak tumbuh sebagai massa sel yang kohesif dan ekspansif pada tempat
asalnya dan tidak mempunyai kemampuan mengilfiltrasi ,invasi atau penyebaran ketempat yang
jauh seperti pada tumor ganas.
Oleh karena tumbuh dan menekan perlahan lahan maka biasanya dibatasi jaringan ikat yang
tertekan disebut kapsul atau simpai,yang memisahkan jaringan tumor dari jaringan sehat
sekitarnya. Simpai sebagian besar timbul dari stroma jaringan sehat diluar tumor, karena sel
parenkim atropi akibat tekanan ekspansi tumor. Oleh karena ada simpai maka tumor jinak terbatas
tegas, mudah digerakkan pada operasi. Tetapi tidak semua tumor jinak berkapsul,ada tumor jinak
yang tidak berkapsul misalnya hemangioma.
Tumor ganas tumbuh progresif,invasive,dan merusak jaringan sekitarnya. Pada umumnya terbatas
tidak tegas dari jaringan sekitarnya. Namun demikian ekspansi lambat dari tumor ganas dan
terdorong ke daerah jaringan sehat sekitarnya. Pada pemeriksaan histologik,masa yang1 tidak
berkapsul menunjukkan cabang cabang invasi seperti kaki kepiting mencengkeram jaringan sehat
sekitarnya.
Kebanyakan tumor ganas invasive dan dapat menembus dinding dan alat tubuh berlumen seperti
usus,dinding pembuluh darah,limfe atau ruang perineural. Pertumbuhan invasive demikian
menyebabkan reseksi pengeluaran tumor sangat sulit.
Pada karsinoma in situ misalnya di serviks uteri ,sel tumor menunjukkan tanda ganas tetapi tidak
menembus membrane basal. Dengan berjalannya waktu sel tumor tersebut akan menembus
membrane basal.
4. Metastasis / Penyebaran
Metastasis adalah penanaman tumor yang tidak berhubungan dengan tumor primer. Tumor ganas
menimbulkan metastasis sedangkan tumor jinak tidak. Infasi sel kanker memungkinkan sel kanker
menembus pembuluh darah, pembuluh limfe dan rongga tubuh,kemudian terjadi penyebaran.
Dengan beberapa perkecualian semua tumor ganas dapat bermetastasis. Kekecualian tersebut
adalah Glioma ( tumor ganas sel glia ) dan karsinoma sel basal , keduanya sangat infasif, tetapi
jarang bermetastasis.
Umumnya tumor yang lebih anaplastik,lebih cepat timbul dan padanya kemungkinan terjadinya
metastasis lebih besar. Namun banyak kekecualian. Tumor kecil berdiferensiasi baik, tumbuh
lambat, kadand- kadang metastasisnya luas. Sebaliknya tumor tumbuh cepat ,tetap terlokalisir
untuk waktu bertahun- tahun.
Kanker adalah penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali. Sel kanker
memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan biologis lainnya, baik dengan pertumbuhan
langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh
(metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan adanya kerusakan DNA,
menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa buah mutasi
dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi tersebut dapat diakibatkan oleh
agen kimia maupun agen fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan
ataupun diwariskan (mutasi germline) (Kumar dan Robin, 1995).
Kanker disebabkan adanya genom abnormal, terjadi karena adanya kerusakan gen yang mengatur
1
pertumbuhan diferensiasi sel. Gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel disebut
protooncogen dan tumor suppressor genes, dan terdapat pada semua kromosom dengan jumlah
yang banyak. Protooncogen yang telah mengalami perubahan hingga dapat menimbulkan kanker
disebut onkogen. Suatu pertumbuhan normal diatur oleh kelompok gen, yaitu growth promoting
protooncogenes, growth inhibiting cancer supresor genes (antioncogenes) dan gen yang berperan
pada kematian sel terprogram (apoptosis). Selain ketiga kelompok gen tersebut, terdapat juga
kelompok gen yang berperan pada DNA repair yang berpengaruh pada proliferasi sel.
Ketidakmampuan dalam memperbaiki DNA yang rusak menyebabkan terjadinya mutasi pada
genom dan menyebabkan terjadinya keganasan. Proses karsinogenesis merupakan suatu proses
multi tahapan dan terjadi baik secara fenotip dan genetik. Pada tingkat molekuler, suatu progresi
merupakan hasil dari sekumpulan lesi genetic (Maramis, 2005).
Gambar 2. Skema sederhana dasar molekuler penyakit kanker (Depkes RI, 2007).
The six hallmark of cancer ( enam karakter sel kanker ) adalah kontek enam perubahan mendasar
1
dalam fisiologi sel yang secara bersama-sama menentukan fenotipe keganasan (Karsono, 2006)
(Gambar 3).
1. Growth signal autonomy: Sel normal memerlukan sinyal eksternal untuk pertumbuhan dan
pembelahannya, sedang sel kanker mampu memproduksi growth factors dan growth factor
receptors sendiri. Dalam proliferasinya sel kanker tidak tergantung pada sinyal
pertumbuhan normal. Mutasi yang dimilikinya memungkinkan sel kanker untuk
memperpendek growth factor pathways.
2. Evasion Growth inhibitory signal : Sel normal merespon sinyal penghambatan pertumbuhan
untuk mencapai homeostasis. Jadi ada waktu tertentu bagi sel normal untuk proliferasi dan
istirahat. Sel kanker tidak mengenal dan tidak merespon sinyal penghambatan pertumbuhan,
keadaan ini banyak disebabkan adanya mutasi pada beberapa gen (protoonkogen) pada sel
kanker.
3. Evasion of Apoptosis Signal : Pada sel normal kerusakan DNA akan dikurangi jumlahnya
dengan mekanisme apoptosis, bila ada kerusakan DNA yang tidak bisa lagi direparasi. Sel
kanker tidak memiliki kepekaan terhadap sinyal apoptosis. Kegagalan sel kanker dalam
merespon sinyal apoptosis lebih disebabkan karena mutasinya gen-gen regulator apoptosis
dan gen-gen sinyal apoptosis.
2
Gambar 3. Enam tanda utama kanker (The Hallmarks of Cancer, Cell). Sebagian besar kanker
memperoleh berbagai kemampuan ini selama perkembangannya melalui mutasi di gen tertentu
(Karsono, 2006).
6. Invasion and metastasis: Sel normal berpindah ke lokasi lain di dalam tubuh. Perpindahan
sel kanker dari lokasi primernya ke lokasi sekunder atau tertiernya merupakan faktor utama
adanya kematian yang disebabkan karena kanker. Mutasi memungkinkan peningkatan
aktivitas enzim enzim yang terlibat invasi sel kanker (MMPs). Mutasi juga memungkinkan
berkurangnya atau hilangnya adhesi antar sel oleh molekul-molekul adhesi sel,
meningkatnya attachment, degradasi membran basal, serta migrasi sel kanker (Karsono,
2006).
2
a. Tumor jinak
1. Adenoma
2. Fibroma
3. Hemangioma
4. Lipoma
5. Meningioma
6. Osteokondroma
7. Papilloma
b. Tumor ganas
1. Ca mammae
2. Ca prostat
3. Melanoma
4. Kanker darah
5. Kanker usus
6. Kanker paru-paru
2
2
2
2