KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat-NYA sehingga
makalah ini dapat tersusun hingga selesai dengan baik tepat pada waktunya. Tidak
lupa kami juga mengucapkan banyak terima kasih atas bantuan dari pihak yang telah
berkontribusi dengan memberikan sumbangan baik materi maupun pikirannya.

Kami menyadari bahwa makalah yang kami buat ini masih sangat jauh dari
kesempurnaan, sehingga kami mengharapkan adanya masukan dan kritikan yang
bersifat postif untuk kelengkapan makalah pada tugas selanjutnya.

Besar harapan, makalah ini dapat menambah pengetahuan dan pengalaman bagi para
pembaca.

Makassar, Oktober 2017

Penulis
 BAB I
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG

Sediaan lepas lambat (sustained release) atau lepas terkontrol lebih cocok

digunakan sebagai obat pencegah dan terapi serangan asma dibandingkan bentuk

sediaan konvensional (dosis pemakaian yang berkalikali dalam seharinya).

Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang digunakan untuk

mengidentifikasi sistem penyampaian obat yang didesain untuk mencapai efek

terapetik yang diperpanjang, pelepasan obat secara kontinyu dalam waktu yang

lebih lama setelah pemberian suatu dosis tunggal (Lordi, 1976).

Tujuan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi

obat dalam darah pada waktu yang lama. Berbagai keuntungan sediaan lepas

lambat diantaranya adalah mengurangi frekuensi kadar obat dalam darah ,

mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping obat, pasien lebih nyaman

sehingga meningkatkan efektifitas terapi.

Salah satu obat yang sering digunakan dalam terapi asma adalah teofilin.

Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek sekitar 6- 12 jam. Teofilin

telah digunakan lebih dari 50 tahun untuk pengobatan asma dan paling luas

diresepkan pada pengobatan antiasma di seluruh dunia. Pengembangan sediaan

lepas lambat dipercaya sangat baik menambah penggunaan terapi. Teofilin

sekarang menurun pada posisi tiga deretan perawatan sebagai bronkodilator

adisional, diindikasikan hanya untuk pasien dengan asma relative keras yang
 tidak terkontrol pada dosis tinggi inhalasi steroid. Formulasi sediaan lepas lambat

dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar

puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk lepas lambat dapat menjamin kepuasaan

pasien terutama jika pasien kesulitan mengkonsumsi obat secara berulang selama

serangan asma akut.

Teofilin merupakan salah satu senyawa yang dapat digunakan untuk

mengatasi obstruksi saluran napas. Sudah banyak sediaan obat asma dibuat, baik

yang berbentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol (inhaler). Namun

demikian sebagian besar sediaan berupa sediaan konvensional yakni dosis

pemakaian yang berkali-kali dalam sehari. Dalam hal ini bentuk sediaan lepas

lambat lebih cocok dibandingkan bentuk sediaan konvensional, sebab untuk

sediaan lepas lambat dapat mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah

dalam waktu yang lebih lama.

B. RUMUSAN MASALAH

1. Apakah faktor-faktor biofarmasetika yang mempengaruhi sediaan lepas

lambat?

2. Apakah evaluasi biofarmasetika pada sediaan lepas lambat?

C. TUJUAN

1. Mengetahui faktor-faktor biofarmasetika yang mempengaruhi sediaan

lepas lambat.

2. Mengetahui evaluasi pada sediaan lepas lambat.

 BAB II
PEMBAHASAN
A. Definisi Sediaan Lepas Lambat

1. Sistem lepas lambat adalah setiap modifikasi obat atau sediaan obat yang

memperpanjang aktivitas terapetik dari obat. (Sumber: Lachman-Tablets, vol.

3, 150).

2. Tablet lepas lambat adalah sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan

aktivitas terapetik diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus

selama periode tertentu dalam sekali pemberian. (Sumber: Powerpoint kuliah

DR. Heny R., Phd.).

3. Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat

aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah

lepas lambat digunakan untuk tujuan farmakope dan persyaratan pelepasan

obat dijelaskan dalam masing-masing monografi. (Sumber: FI. IV, 6).

B. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Lepas Lambat

1. Keuntungan sediaan lepas lambat

Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan

konvensional adalah sebagai berikut:

a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah
b. Mengurangi frekuensi pemberian
c. Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien
d. Mengurangi efek samping yang merugikan
e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan (Ansel et al, 2005).

2. Kerugian sediaan lepas lambat

 a. Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaan konvensional
b. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat

lepas secara cepat.

c. Sering mempunyai korelasi in vitro in vivo yang jelek.
d. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis.
e. Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi oleh lama tinggal di

saluran cerna.
f. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba

mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh

akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional

g. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar (500 mg)

(Ballard, 1978).

C. Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Biofarmasetik Sustained Release

1. faktor fisikokimia yang berpengaruh dalam pembuatan sediaan lepas lambat.

a. Dosis

Produk oral yang mempunyai dosis lebih besar dari 0,5 g sangat sulit

untuk sediaan lepas lambat karena dengan dosis yang besar akan

dihasilkan volume sediaan yang besar yang tidak dapat diterima sebagai

sediaan oral.

b. Kelarutan

Obat dengan kelarutan dalam air yang sangat rendah atau sangat tinggi,

tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Obat yang kelarutannya

tergantung pH, khususnya pH fisiologis akan menimbulkan masalah yang

 lain karena variasi pH dalam saluran cerna yang dapat mempengaruhi

kecepatan disolusinya, jadi untuk sediaan sustained release kelarutannya

harus rendah.

c. Koefisien partisi

Obat yang mudah larut dalam air kemungkinan tidak mampu menembus

membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya,

untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga

obat tidak mencapai sel target, kedua kasus tersebut tidak diinginkan

dalam sediaan lepas lambat

d. Stabilitas obat

Sediaan lepas lambat dirancang untuk dilepaskan dalam saluran

gastrointestinal, sehingga obat yang tidak stabil dalam lingkungan isi

cairan usus kemungkinan sulit untuk diformulasi dalam sediaan lepas

lambat (Chang and Robinson, 1987).

2. Faktor biologis yang berpengaruh pada pembuatan sediaan lepas lambat.

a. Absorbsi

Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang

bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Sediaan oral batas

terendah harga konstanta kecepatan absorbsinya sekitar 0,25/jam (dengan

asumsi waktu transit di gastro intestinal 10-12 jam).

b. Distribusi
 Obat dengan volume distribusi tinggi dapat mempengaruhi kecepatan

eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan

lepas lambat.

c. Metabolisme

Sediaan lepas lambat dapat digunakan pada obat yang dimnetabolisme

secara luas asalkan kecepatan metabolismenya tidak terlalu tinggi

d. Durasi aksi

Obat dengan waktu paro yang pendek dan dosis besar tidak cocok untuk

sediaan lepas lambat, sedangkan obat dengan waktu paro panjang

sendirinya akan dapat mempertahankan kadar obat pada indeks

terapetiknya sehigga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat. Waktu

paruhnya harus 3-4 jam.

e. Indeks terapetik

Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang teliti

terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah. Sediaan lepas lambat

berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks

terapetiknya (Chang and Robinson, 1987). jadi indeks terapi dalam

sediaan sustained release harus tinggi.

Jadi pada umumnya obat-obat yang paling cocok digunakan mejadi produk

sustained release adalah obat-obat yang memiliki laju absorpsi dan eksresi sedikit

tinggi, obat yang dosisnya relatif kecil, obat yang tidak merata diabsorbsi dari
 saluran cerna dan obat yang digunakan untuk mengobati keadaan kronik dari pada

akut (Ansel,et al, 2005).

D. Rancangan Formulasi Tablet Lepas Lambat

Bahan % (b/b) Formula 1

Teofillin 200 mg
HPMC 3,49 mg
Na CMC 27,91 mg
Xanthan gum 118,60 mg
Laktosa 46 mg
Mg.Stearat 4 Mg

E. Metode Pembuatan Tablet Sustained Release

Metode yang digunakan yaitu sistem matriks. System matriks merupakan

system yang paling sederhana dalam pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif

didispersikan secara homogeny didalam pembawa. Bahan pembawa yang sering

digunakan dapat digolongkan menjadi bahan pembawa tidak larut air bersifat lilin

dan hidrofilik pembuatan gel. Campuran tersebut kemudian dicetak menjadi

tablet. Metode matriks yang digunakan yaitu metode matriks hidrofilik. Matriks

hidrofilik mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk zat sehingga

obat dapat terdisolusi dalam media air (Simon, 2001).

Keuntungan dari matriks hidrofilik adalah sederhana, relatif murah, aman,

mampu memuat dosis dalam jumlah besar, mengurangi kemungkinan

terbentuknya ghost matrices. Karena dapat mengalami erosi, dan mudah

diproduksi (Collett & Moreton, 2002).

F. Uraian Bahan
1. Teofilin (FI IV, hal. 783&Martindale 2005 hal 805)

Pemerian : Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit,

stabil di udara.

Kelarutan : Sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam air

panas; agak sukar larut dalam etanol.

Khasiat : Spasmolitikum bronkial, bronkodilator kronik

Stabilitas : Jika bentuk anhidrat terpapar udara dengancepat

menyerap air kurang lebih 4%, meleburpada suhu

kurang lebih 248C disertai peruraian.

Penyimpanan : Wadah tertutup baik

Alasan penggunaan : Teofilin merupakan salah satu bahan aktif obat yang

sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin digunakan

sebagai obat asma sebagai sediaan lepas lambat teofilin

(Mutschler, 1991). Teofilin memiliki waktu paruh yang

relative pendek sekitar 5-7 jam dan indeks terapetik

yang sempit yaitu 5-15 g/ml. Pada penderita asma

diperlukan kadar terapi sedikitnya 5-8 g/ml dan efek

toksik teofilin mulai terlihat pada kadar diatas 15 g/ml

terutama apabila diberikan dalam bronkodilator lain

(Rustamaji dan Suryawati, 2000).

2. HPMC
Nama lain : Hidroksipropil metilsellulosa
 Pemerian : Serbuk atau butiran putih, tidak memiliki bau dan

rasa.
Kelarutan : Larut dalam air dingin, membentuk larutan koloid
kental, praktis tidak larut dalam air panas, kloroform,

etanol 95 % dan eter, tetapi larut dalam campuran

etanol dan diklorometana.

Kegunaan : Digunakan sebagai zat peningkat viskositas, zat
pendispersi, zat pengemulsi, penstabil emulsi, zat

penstabil, zat pensuspensi, sustained release agent,

pengikat pada sediaan tablet.

Khasiat : Pengikat tablet

Alasan penggunaan : HPMC merupakan bahan matriks hidrofil yang

mempunyai viskositas tinggi sehingga lapisan gel yang

terbentuk relatif sulit dikikis oleh pelarut, matriks sulit

mengalami erosi, kemampuannya dalam menghambat

pelepasan obat (Rowe dkk, 2005).

3. Xanthan gum
Pemerian : Serbuk berwarna putih atau putih kekuningan.
Kelarutan : Larut dalam air panas dan dingin, praktis tidak
larut dalam pelarut organik.
Alasan penggunaan : Xanthan gum sangat potensial digunakan sebagai

bahan pembawa obat, karena bersifat inert dan

biocompatibility. Xanthan gum sangat efektif untuk

sediaan tablet lepas lambat baik untuk obat yang larut

 (CTM) dan obat yang kurang larut (teofilin) (Bhardwaj

dkk, 2000).
4. Na. CMC
Nama lain : Natrii Carboksimetyl cellulosum
Pemerian : Serbuk atau butiran, putih atau putih kuning
gading, tidak berbau atau hampir tidak berbau,
higroskopik.
Kelarutan : Mudah mendispersi dalam air, membentuk
suspensi koloidal, tidak larut dalam etanol (95%) P,
dalam eter P, dan dalam pelarut organik lain.
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat
Khasiat : Pengikat tablet
Alasan penggunaan : Na. CMC bersifat mudah terdispersi dan
mengembang dalam air membentuk larutan koloidal
sehingga menjadi faktor pembatas difusi obat keluar
matriks (Anonim, 1995).
5. Magnesium Srearat
Nama Lain : Magnesii Stearas
Pemerian : Serbuk halus, Putih, Licin, dan mudah melekat
pada kulit, bau lemah khas.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, dalam etanol (95%)P,
dan dalam eter P
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik
Khasiat : Penggunaan antasidum, zat tambahan.
6. Laktosa
Nama lain : Lactosum
Pemerian : Serbuk atau massa hablur, keras, putih atau putih
krem. Tidak berbau dan rasa sedikit manis. Stabil di

udara, tetapi mudah menyerap bau.

Kelarutan : Mudah (dan pelan-pelan) larut dalam air dan lebih
mudah larut dalam air mendidih; sangat sukar larut

dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan dalam

eter.
Khasiat : Pengisi tablet

G. Evaluasi Sifat Fisik Tablet

1. Keseragaman bobotTablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman

bobot yang ditetapkan dengan menimbang 20 tab, menghitung bobot rata-rata

tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tab yang

masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari

harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak 1 tab pun yang bobotnya

menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom

B. jika tidak mencukupi 20 tab, dapat digunakan 10 tab, tidak 1 tab pun yang

bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan kolom

A dan tidak 1 tab pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-

rata yang ditetapkan kolom B. (Anonim, 1979).

2. Kekerasan tablet

Pada umumnya semakin besar tekanan kompresi maka tablet semakin

mampat, kekerasan tab naik sehingga porositas tablet turun, akibatnya

penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif semakin sulit menurut

persamaan Higuchi porositas berpengaruh terhadap pelepasan obat (Martin,

dkk, 1993).
Kekerasan adalah parameter yang menggambarkan ketahanan tablet

dalam melawan tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan terjadi

keretakan tablet, selama pembungkusan, pengangkutan, dan pemakaian.

Kekerasan ini dipakai sebagai ukuran dari tekanan pengempaan. Faktor yang

mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan yang
 dikempa. Kekerasan tablet biasanya 4-8 kg untuk troces dan tablet sustained

release dikompresi dengan kekerasan 10-20 kg ( parrot, 1971).

3. Kerapuhan tablet
Parameter lain dari ketahanan tablet dalam melawan pengikisan dan

goncangan adalah kerapuhan. Besaran yang dipakai adalah % bobot yang

hilang selama pengujian. Alat yang digunakan adalah abrasive tester. Faktor-

faktor lain yang mempengaruhi kerapuhan antara lain banyaknya kandungan

serbuk. Kerapuhan diatas 1% menunjukkan tablet yang rapuh dan dianggap

kurang baik (banker, dkk, 1986). Kerapuhan tablet dihitung dari pengurangan

berat tablet akibat perlakuan .

4. Uji sifat alir massa
Massa tablet 20 gram dimasukkan lewat corong alat flowability tester. Waktu

yang diperlukan untuk mengalir semua granul dicatat sebagai waktu alir.