Pengobatan masa depan untuk penyakit gonore

Pengobatan di masa mendatang harus dalam konkordansi yang ketat dengan pedoman
manajemen berbasis bukti (EBM) yang terus diperbarui, informasi dari pengawasan AMR local
yang terjamin dan juga mengenai pengobatan yang mengalami kegagalan. Terapi ganda dari
antimikroba (ceftriaxone dan azithromycin [61-66]), yang juga sebagai pilihan terapi untuk
infeksi klamidia dan banyak infeksi Mycoplasma genitalium, namun harus dipertimbangkan
dalam semua pilihan dari data AMR lokal tidak mendukung dalam terapi lainnya. Meskipun
bahwa rejimen dari antimikroba ganda dengan menggunakan ceftriaxone dan azitromisin
mungkin tidak sepenuhnya mencegah munculnya resistensi [3, 8, 78], mereka akan mengurangi
penyebaran dari resistensi obat. Namun demikian, setelah evaluasi yang ketat (efektivitas dan
kepatuhan) beberapa dosis antimikroba tunggal juga harus dipertimbangkan. Pengobatan
regimen oral (antimikroba tunggal atau ganda) akan menjadi sangat berharga dan juga setidaknya
pemberian terapi diberikan juga pada pasangan pasien sehingga dapat mengurangi populsi
tingkat pravelensi kejadian gonore [79, 80].
Idealnya, perawatan pada kunjungan di kesehatan lini pertama juga disesuaikan setiap individu,
yaitu dengan Novel fenotipe test AMR, misalnya test mikrodilusi MIC, atau test genetic of care
AMR(POC), termasuk deteksi gonokokus. Ini akan memastikan penggunaan antimikroba yang
rasional (termasuk penggunaan antimikroba terakhir), pemberitahuan waktu yang tepat untuk
kontak seksual, memperlambat perkembangan AMR, dan meningkatkan kontrol kesehatan
masyarakat dari gonore dan AMR [3, 4, 6, 81, 82]. Tidak tersedia secara komersial NAAT
gonokokal untuk mendeteksi AMR. Namun, laboratorium NAATs dikembangkan dan dirancang
serta digunakan untuk identifikasi determinan AMR genetik yang terlibat dalam resistensi
terhadap penisilin, tetrasiklin, makrolida, fluoroquinolones, sefalosporin, dan multi drug
resistance [3-7, 83-87]. Beberapa strain-spesifik NAAT yang telah dikembangkan juga
mendeteksi kunci mutasi resistansi ESC dalam superbugs H041 [30] dan F89 [26, 38]. Namun,
pengujian AMR genetik tidak akan sepenuhnya menggantikan pengujian AMR fenotipik karena
hubungan antara fenotipe dan genotipe tidak ideal, metode genetik hanya dapat mengidentifikasi
AMR determinan, sensitivitas dan / atau spesifikasi dalam prediksi AMR atau kerentanan
antimikroba adalah suboptimal (terutama untuk ESCs dengan evolusi resistensi yang sedang
berangsung yang melibatkan banyak gen yang berbeda, mutasi, dan epistasis mereka), dan
faktor-faktor determinan AMR baru berkembang terus-menerus [3-5, 8, 14]. Tes yang
memerlukan pembaharuan terus-menerus dengan target baru tidak akan menguntungkan bagi
perusahaan komersial manufaktur NAATs. Selain itu, beberapa faktor determinan dari AMR
gonokokal, misalnya alel mosaik Pena, berasal dari spesies Neisseria komensal, yang
membuatnya sulit untuk memprediksi gonokokal AMR dalam sampel faring [3, 8, 9]. Penelitian
lebih lanjut sangat penting untuk terus mengidentifikasi faktor penentu AMR baru dan
mengevaluasi bagaimana saat ini dan masa depan test molekul AMR dapat melengkapi
pengawasan AMR fenotipik dan akhirnya memandu pengobatan yang disesuaikan secara
individu[3, 4, 6, 8, 14]. Saat ini, setidaknya untuk pengawasan kerentanan ciprofloxacin relatif
mudah untuk diprediksi, kerentanan azitromisin atau resistensi dapat diindikasikan, dan
penurunan kerentanan atau ketahanan terhadap ESCs dapat diprediksi, meskipun dengan
spesifikasi yang rendah, dengan mendeteksi alel mosaik Pena. Namun demikian, juga urutan
PBP2 non-mosaik dapat menyebabkan resistensi ceftriaxone [41, 48, 49, 51]. Through put
tinggi sekuensing genom [46, 47, 90- 92], transcriptomik dan teknologi baru lainnya
kemungkinan akan merevolusi prediksi AMR genetik dan penyelidikan epidemiologi molekul
kedua isolat gonokokal dan sampel positif NAAT gonokokal.
Tabel 3 Terapi yang direkomendasikan dan alternatif untuk infeksi Neisseria gonorrhoeae tanpa
komplikasi pada uretra, serviks, rektum dan faring pada orang dewasa dan remaja di
Eropa,Inggris, Jerman, Australia, Amerika Serikat, dan Kanada
IM intramuskular, IV intravena
Infeksi gonococcal tanpa komplikasi pada serviks, uretra dan rektum
Tablet Azitromisin dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan tetapi efek samping
gastrointestinal dapat dikurangi jika dikonsumsi setelah makanan.
Co-infeksi dengan Chlamydia trachomatis umum terjadi pada individu heteroseksual muda (<30
tahun) dan pria yang berhubungan seks dengan pria (LSL) dengan gonore. Jika pengobatan untuk
gonore tidak termasuk azitromisin,pengobatan dengan azitromisin 1 g 1 secara oral atau
doksisiklin 100 mg per oral dua kali sehari selama 7 hari harus diberikan untuk kemungkinan
koinfeksi klamidia kecuali koinfeksi telah dikeluarkan dengan amplifikasi asam nukleat tes
(NAAT)

Pilihan pengobatan masa depan untuk gonore

Pengobatan ganda pada regimen antimikroba (ceftriaxone ditambah azitromisin [61-66])
tampaknya efektif. Namun, kerentanan terhadap ceftriaxone pada gonokokus mengalami
penurunan secara global, ketahanan azitromisin relatif lazim di banyak negara, ketahanan
bersamaan untuk ceftriaxone dan azitromisin telah diidentifikasi di beberapa negara, dan rejimen
antimikroba ganda tidak terjangkau [3 , 8, 14, 15, 18, 78]. Selain itu, bahkan kegagalan
pengobatan dengan azitromisin 2 g 1 telah diverifikasi [93-95] dan strain gonore dengan
resistensi tingkat tinggi ke azitromisin (MIC 256 mg / L) telah dijelaskan di Skotlandia [96],
United Kingdom [97 ], Irlandia [98], Italia [99], Swedia [100], USA [101], Argentina [102], dan
Australia [103]. Dengan demikian, tidak ada kegagalan pengobatan dengan terapi antimikroba
ganda (ceftriaxone 250-500 mg 1 ditambah azitromisin 1-2 g 1) telah diverifikasi, namun,
kemungkinan besar itu hanya masalah waktu, dan jika tidak, kegagalan pengobatan dengan
regimen antimikroba ganda akan muncul. Akibatnya, antimikroba baru terjangkau untuk
monoterapi atau setidaknya inklusi di rejimen pengobatan ganda baru untuk gonore, yang
mungkin perlu dipertimbangkan untuk semua antimikroba yang baru dirancang sangat penting.
Sebelumnya sering digunakan aminocyclitol spectinomycin (2 g 1 IM) efektif untuk
pengobatan anogenital gonore, bagaimanapun, khasiat terhadap infeksi faring rendah (51,8%;
95% CI: 38,7% -64,9%) [53] dan itu adalah saat ini tidak tersedia di banyak negara [3, 61, 62,
65]. Namun, kerentanan in vitro terhadap spektinomisin adalah sangat tinggi di seluruh dunia,
termasuk di Korea Selatan di mana ia telah sangat sering digunakan untuk pengobatan [3, 5, 7, 8,
18, 49,51, 61, 104-109]. Dengan demikian, di Korea Selatan 53-58% pasien gonore tahun 2002-
2006 [109] dan 52-73% di 2009-2012 diobati dengan spectinomycin [49]. Meskipun penggunaan
spectinomycin sangat tinggi ini, resistensi spectinomycin belum dilaporkan sejak tahun 1993 di
Korea Selatan [49]. Dengan demikian, penyebaran resistensi spectinomycin pada 1980-an [110-
112] mungkin mencerminkan lebih banyak penggunaan tidak terkendali spectinomycin dan
beberapa transmisi spectinomycin resistensi terhadap gonokokal. Penelitian mengenai biaya
resistensi spectinomycin akan berharga, dan pada kenyataannya spectinomycin mungkin
dianggap remeh untuk pengobatan gonore. Hal ini terutama dalam terapi antimikroba ganda
bersama-sama dengan azitromisin 1-2 g 1, yang rejimen terapi alternatif direkomendasikan di
Eropa [61] dan Kanada [66] pedoman manajemen gonore, yang juga akan mencakup gonore
pada faring dan berpotensi mengurangi munculnya resistensi untuk kedua spectinmycin dan
azitromisin.
kemudian dahulu antimikroba yang telah disarankan untuk monoterapi empiris masa
depan gonore termasuk carbapenem ertapenem injeksi[113, 114], fosfomycin oral [115], dan
injeksi aminoglikosida gentamisin, yang telah digunakan sebagai pengobatan lini pertama, 240
mg 1 IM bersama dengan doxycycline disyndromic management, di Malawi sejak tahun 1993
tanpa munculnya resistensi in vitro yang dilaporkan [3, 7, 61, 65, 67, 77, 116-119]. Namun,
kerugian dengan antimikroba ini termasuk yang dalam resistensi in vitro yang dipilih dengan
cepat (fosfomycin) atau penurunan kerentanan sudah ada (ertapenem [113, 114]), berkorelasi
berbasis bukti antara MIC, farmakokinetik / parameter farmakodinamik dan hasil pengobatan
gonore kurang (gentamisin , fosfomycin dan ertapenem), dan terutama tidak ada data klinis
terbaru ada untuk monoterapi empiris urogenital dan gonore terutama ekstragenital (gentamisin,
fosfomycin dan ertapenem). Akibatnya, antimikroba ini kemungkinan besar terutama untuk
resistensi ceftriaxone pada gonore, alergi ESC dan atau dalam rejimen pengobatan antimikroba
ganda noval. Namun demikian, beberapa studi observasional terutama dari tahun 1970-an dan
1980-an dievaluasi gentamisin untuk monoterapi gonore. Baru-baru ini ada dua meta-analisis
dari beberapa studi ini melaporkan bahwa satu dosis gentamisin mengakibatkan tingkat
kesembuhan hanya 62-98% [119] dan angka kesembuhan dikumpulkan dari 91,5% (95% CI: 88-
94%) [118 ]. Namun, studi-studi awal gentamisin awal masih sedikit, kualitas rendah dan pada
umumnya disediakan data yang cukup. konsekuensinya, multi-centre (n = 8), kelompok paralel,
investigator-blinded, non-inferioritas, acak, controlled Phase 3 clinical trial baru-baru ini
dimulai. Penelitian ini bertujuan untuk merekrut 720 pasien dengan urogenital gonore, faring dan
anal gonore. Pengobatan dengan gentamisin 240 mg 1 IM (n = 360) dibandingkan dengan
ceftriaxone 500 mg 1 IM (n = 360), ditambah azitromisin 1 g 1 secara oral kepada setiap
lengan, akan dievaluasi, dalam hal efektivitas klinis, biaya efektivitas dan keamanan
(www.research.uhb.nhs.uk/gtog).
Banyak turunan dari antimikroba digunakan sebelumnya juga telah dievaluasi secara in
vitro terhadap strain gonokokal tahun terakhir. Sebagai contoh, beberapa fluoroquinolones baru,
misalnya avarofloxacin (JNJ-Q2), sitafloxacin, WQ-3810, dan delafloxacin, telah menunjukkan
potensi yang relatif tinggi terhadap gonokokus, termasuk ciprofloxacin resistent isolat [120-123].
fluorocycline eravacycline (TP-434) dan glycylcycline tigecycline (family: tetrasiklin) juga
tampak efektif terhadap gonokokus [124, 125]. Namun demikian, sebagian kecil dari yang
diberikan tigecycline diekskresikan dan tidak berubah dalam urin, yang mungkin digunakan
dalam pengobatan gonore [126-128]. Lipoglycopeptide dalbavancin dan baru dua carbapenems
2-asil (SM-295.291 dan SM-369.926) telah menunjukkan aktivitas yang tinggi terhadap
sejumlah isolat gonokokal [129, 130]. Akhirnya, dua makrolida bisiklik modithromycin (EDP-
420) dan EDP-322 yang relatif tinggi terhadap resistensi azitromisin, reistensi-ESC dan multi
drug resistant (MDR) gonokokus, tetapi resistensi azitromisin terhadap isolat gonokokal masih
tinggi (MIC 256 mg / L) resistensi juga untuk modithromycin dan EDP-322 [131]. Sayangnya,
tidak ada data kemanjuran klinis untuk pengobatan gonore ada untuk setiap antimikroba ini.
Lebih maju dalam perkembangan obat adalah novel oral fluoroketolide solithromycin (famili:
makrolid) yang telah terbukti memiliki aktivitas tinggi terhadap gonokokus, termasuk resistensi
azitromisin, ESC resistant dan MDR isolat [132]. Solithromycin memiliki tiga cara mengikat
ribosom bakteri (dibandingkan dengan dua untuk makrolid lainnya), yang hasilnya mungkin
dalam aktivitas antibakteri yang lebih tinggi dan menunda munculnya resistensi [133]. Namun,
strain gonore dengan resistensi tingkat tinggi azitromisin (MIC 256 mg / L) tampaknya tahan
juga untuk solithromycin (MIC = 4-32 mg / L) [132]. Solithromycin diserap dengan baik secara
oral, dengan kadar plasma tinggi, konsentrasi intraseluler dan distribusi jaringan, memiliki efek
post antimicrobial panjang, dan 1,6 g 1 dosis oral welltolerated [134]. Tahap 2 single-center,
penelitian open-label menunjukkan bahwa solithromycin (1,2 g 1) memperlakukan semua 22
pasien yang dievaluasi dengan gonore urogenital dengan komplikasi[135]. Open-label, acak,
multi-pusat Tahap 3 uji klinis saat ini merekrut peserta dengan gonore urogenital tanpa
komplikasi. Penelitian ini bertujuan untuk memasukkan 300 peserta dan solithromycin 1 g 1
secara oral akan dibandingkan dengan rejimen antimikroba ganda, yaitu ceftriaxone 500 mg 1
ditambah azitromisin 1 g 1
(www.clinicaltrials.gov).
Meskipun bahwa turunan dari old antimikroba dikembangkan, adalah penting untuk
mengembangkan target antimikroba baru, senyawa dan strategi pengobatan. Obat dengan
beberapa sasaran mungkin penting untuk mengurangi munculnya resistensi. Tahun terakhir,
beberapa antimikroba atau senyawa lainnya, menggunakan target baru atau strategi dengan
antibakteri, telah dikembangkan dan ditunjukkan ampuh dalam kegiatan vitro terhadap isolat
gonokokal. Misalnya, inhibitor sintesis protein baru seperti pleuromutilin SM-3781 dan boron
yang mengandung inhibitor AN3365; LpxC inhibitor; spesies-spesifik Fabi inhibitor seperti
MUT056399; dan novel bakteri topoisomerase inhibitor target (s) yang berbeda dari
fluoroquinolones seperti VXC-486 (juga dikenal sebagai VT12-008911) dan ETX0914 (juga
dikenal sebagai AZD0914) [136-143]. Novel spiropyrimidinetrione ETX0914 oral, yang juga
memiliki mode-of-action baru [144, 145], adalah yang paling maju dalam pengembangan. Tidak
ada reistensi awalnya saat memeriksa 250 isolat temporal, geografis dan genetik yang beragam
termasuk banyak fluoroquinolone-, ESC- dan multi drug-resistant isolat [141]. Baru-baru ini, itu
menunjukkan bahwa kerentanan terhadap ETX0914 antara 873 isolat klinis kontemporer dari 21
negara Eropa yang tinggi dan tidak ada perlawanan yang ditunjukkan [143]. ETX0914 diberikan
secara oral memiliki target yang baik dengan penetrasi jaringan, bioavailabilitas yang baik,
keamanan yang tinggi dan tolerabilitas (200-4000 mg 1 oral ditoleransi dengan baik pada
subyek dewasa yang sehat baik makan dan berpuasa) seperti yang ditunjukkan dari studi
toksikologi hewan awal dan Tahap 1, acak, percobaan placebo controlled dilakukan di 48 subyek
sehat [146, 147]. Open-label, acak, multi-pusat Tahap 2 uji klinis saat ini merekrut pasien dengan
gonore urogenital tanpa komplikasi. Penelitian ini bertujuan untuk memasukkan 180 peserta dan
pengobatan dengan ETX0914 2 g secara oral (n = 70) dan ETX0914 3 g secara oral (n = 70)
akan dievaluasi terhadap ceftriaxone 500 mg (n = 40)(www.clinicaltrials.gov).
Kesimpulan
terapi antimikroba Ganda atau kombinasi untuk gonore (ceftriaxone 250 mg-1 g ditambah
azitromisin 1-2 g [61 66]) saat ini efektif dan harus dipertimbangkan dalam semua pilihan di
mana Data AMR local yang terpercaya tidak mendukung pilihan terapi lainnya. Regimen
antimikroba ganda atau kombinasi mungkin tidak sepenuhnya mencegah munculnya resistensi di
gonokokus [3, 8, 78], tetapi mereka akan mengurangi penyebaran strain resisten. Sayangnya,
kegagalan pertama dengan terapi antimikroba ganda atau kombinasi kemungkinan besar segera
diverifikasi. Antimikroba baru terjangkau untuk monoterapi atau setidaknya inklusi di rejimen
pengobatan kombinasi baru untuk gonore itu sangat penting dan beberapa antimikroba baru-baru
ini dikembangkan memang pantas untuk diperhatikan.. studi in vitro meneliti aktivitas koleksi
geografis, temporal dan isolat gonokokal genetik yang beragam, termasuk strain MDR, terutama
dengan resistensi ESC dan resistansi azitromisin yang penting. Selain itu, pengetahuan tentang
efek dan biological fitness saat ini dan muncul (in vitro selected and in vivo emerged)
mekanisme resistensi genetik untuk antimikroba ini, prediksi munculnya resistensi, timekill
curve analysis untuk mengevaluasi aktivitas antibakteri, dan berkorelasi antara parameter
laboratorium genetik dan fenotipik, dan hasil pengobatan klinis, juga akan berharga. Selanjutnya,
dirancang secara tepat, acak dan controlled clinical trials untuk mengevaluasi efikasi, dosis ideal,
efek samping, biaya, dan farmakokinetik / farmakodinamik mengenai data untuk anogenital dan,
penting juga gonore faring, yaitu karena kegagalan pengobatan pada awalnya muncul di tempat
anatomi ini, hal ini sangat penting. Akhirnya, dari beberapa contoh thinking out of the box
untuk gambaran manajemen gonore juga telah dikembangkan baru-baru ini [3] dan sekarang
tentu waktu yang tepat untuk mengembangkan vaksin gonokokal [148].