INT J TUBERC LUNG DIS 3 (2): 119-125 © 1999 IUATLD

Bioavailabilitas dari rifampisin, isoniazid dan pirazinamid dalam

formulasi obat tiga: perbandingan plasma dan urin kinetika
P. Gurumurthy, G. Ramachandran, S. Vijayalakshmi, AK Hemanth Kumar , P. Venkatesan, V.
Chandrasekaran, V. Vjayasekaran, * V. Kumaraswami, R. Prabhakar
Tuberculosis Research Center, India Dewan Penelitian Medis, Chennai, * Institut Farmakologi, Chennai Medical College,
Chennai, India
RINGKASAN
SETTING: hadir The penelitian menilai indeks bioavailabilitas untuk rifampisin, isoniazid dan pirazinamid bila
diberikan untuk relawan yang sehat secara terpisah atau dalam formulasi tiga-obat tetap, Rifater 125 SCT. TUJUAN:
Untuk membandingkan farmakokinetik rifampisin, isoniazid dan pirazinamid berdasarkan konsentrasi darah mereka
hingga 12 jam dengan proporsi dosis obat dan metabolitnya diekskresikan dalam urin hingga 12 jam, dan untuk menilai
indeks bioavailabilitas untuk bebas dan tetap formulasi obat tiga. DESAIN: Sebuah terbuka cross-over studi dilakukan
di 18 relawan sehat dengan hati yang normal dan tions func- ginjal kepada siapa kombinasi obat yang diberikan dalam
dosis gratis dan tetap formulasi seminggu terpisah, untuk subjek yang sama. HASIL: Konsentrasi dari tiga obat /
metabolit dinilai dalam darah dan urin. Hasil penelitian menunjukkan tidak adanya interaksi farmakokinetik negatif
antara obat bila diberikan baik di gratis dan formulasi obat tiga tetap baru. KESIMPULAN: Studi bioavailabilitas
Manusia memberikan informasi langsung langsung, terutama ketika mempelajari senyawa seperti rifampisin dan utama
obat anti-TBC lainnya. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sifat-sifat farmakokinetik rifampisin, isoniazid dan
pirazinamid yang dinilai setelah pemberian individu dan gabungan tidak berubah ketika dikombinasikan dalam suatu
sediaan farmasi tunggal. Indeks bioavailabilitas dihitung berdasarkan plasma centrations con dan tingkat urin untuk
ketiga obat dibandingkan dengan baik.
KATA KUNCI: obat anti-TBC; bioavailabilitas; air seni; plasma
ANTI-TUBERKULOSIS rejimen yang mengandung tiga obat lini pertama rifampisin (RMP), isoniazid (INH) dan
pirazinamid (PZA) yang digunakan semakin. Rejimen tersebut memiliki aktivitas bakterisida tinggi dengan tindakan
sterilisasi unik RMP dan PZA, 1 dan mampu menyembuhkan hampir semua pasien dalam waktu 6 bulan. Mereka
juga cenderung untuk mencegah kegagalan pengobatan disebabkan oleh munculnya resistensi yang diperoleh selama
kemoterapi, sangat efektif dalam pengobatan pasien dengan strain basil tuberkulosis awalnya tahan terhadap INH
atau streptomisin, dan mampu menyembuhkan proporsi yang tinggi dari pasien yang menghentikan mereka
pengobatan di bulan kemudian atau mengambil obat mereka tidak teratur.
Kelemahan praktis dari formulasi yang terpisah standar, terutama untuk pasien yang menerima kemoterapi
intermiten ketika dosis individu besar INH dan PZA diberikan, adalah jumlah yang cukup besar dan massal semata-
mata tablet dan kapsul yang harus
ditelan waktu. Juga, secara terpisah menyesuaikan dosis dari tiga obat untuk pasien yang lebih berat atau lebih
ringan rumit, pasti lebih tepat dan dapat menyebabkan kesalahan dalam resep. Namun demikian, bioavailabilitas
obat dari formulasi ini akan tergantung tidak hanya pada kualitas obat yang digunakan tetapi juga pada proses
farmasi yang digunakan untuk pembuatan drugs.3 Satu formulasi obat tiga tetap ini seperti mengandung RMP, INH
dan PZA, Rifater 125 SCT (selanjutnya disebut sebagai 'formulasi tetap') dipasok oleh Gruppo Lepetit, Marion
Merell Dow, Inc., Italia, untuk mengevaluasi bioavailabilitas RMP, INH dan PZA.
Acocella et al.4-7 telah mempelajari bioavailabilitas RMP, INH dan PZA dalam kombinasi bebas atau tetap
formulasi tiga di intermiten kemoterapi anti-tuberkulosis dalam mata pelajaran Eropa, dan Ellard et al.8 telah
mempelajari bioavailabilitas dua formulasi obat tiga yang berbeda , yaitu Rifater 2 dan Rifater 3, di
Korespondensi ke: Dr Prema Gurumurthy, Asst Direktur Biokimia, Tuberculosis Research Center, Walikota VR Ramanathan
Road, Chetput, Chennai 600.031, India. Artikel yang diserahkan 24 Jul 1997. Versi Akhir diterima Agustus 24 1998.
120
The International Journal of Tuberkulosis dan Penyakit Paru
Singapura dan Hong Kong pasien, masing-masing. Tidak ada studi, bagaimanapun, sejauh ini telah dilakukan dalam
mata pelajaran India menggunakan formulasi tetap ini. Bioavailabilitas formulasi tetap ini dibandingkan dengan
administrasi berikut diperoleh dari bination com- obat individu yang diberikan pada saat yang sama, namun tidak
ada informasi yang tersedia untuk menilai apakah indeks bioavailabilitas dihitung berdasarkan ekskresi obat dan
mereka metabolit dan parameter farmakokinetik berdasarkan konsentrasi plasma pada titik-titik waktu yang berbeda
sebanding. Oleh karena itu, bioavailabilitas formulasi tetap ini dipelajari bekerjasama dengan Departemen
Farmakologi, Chennai Medical College.
Lingkup penelitian Penelitian ini dilakukan dengan tujuan menilai dan membandingkan kinetika darah RMP, INH
dan PZA setelah pemberian gratis dan kombinasi tetap masing-masing obat. Hal itu juga bertujuan untuk
membandingkan indeks bioavailabilitas dihitung berdasarkan kinetika darah dan proporsi ekskresi RMP, INH dan
PZA dan metabolitnya.
BAHAN DAN METODE
Eksperimental desain Penelitian ini dirancang sebagai terbuka, cross-over studi di mana kombinasi obat (gratis dan
tetap) diberikan seminggu terpisah untuk subjek yang sama.
Subyek Penyelidikan yang dilakukan di 18 sukarelawan pria sehat dengan berat badan rata-rata 50,4 kg. Usia rata-
rata mata pelajaran adalah 24,4 tahun. Hanya mereka subyek dengan fungsi hati dan ginjal normal dilibatkan dalam
penelitian ini. Mereka tidak menerima obat-obatan termasuk obat anti-TBC atau pengobatan steroid untuk
setidaknya satu bulan sebelum dimulainya penyelidikan. Tak satu pun dari subyek adalah diabetes. Informed
consent diperoleh dari mata pelajaran, dan penelitian telah disetujui oleh Komite Etik dari Pusat.
Assay untuk isi menyatakan obat Formulasi gratis dan tetap berasal dari banyak yang sama. Sebelum melakukan
penelitian, enam sampel masing-masing formulasi bebas dan tetap diuji untuk isi dari tiga obat pada lima
kesempatan yang berbeda untuk memeriksa potensi dan isi menyatakan.
Pembubaran menguji Sebuah obat yang diberikan dalam bentuk tablet atau kapsul harus dibubarkan atau dirilis
sebelum menjadi tersedia di lokasi aksi obat dan mengerahkan response.9 farmakologis in vitro Uji disolusi
dilakukan dalam kondisi yang terkendali simulasi tubuh manusia, yaitu , menggunakan 37 C dan asam klorida
sebagai cairan lambung simulasi. Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan peralatan standar (diperoleh dari
Citadel Baik Pharmaceutical Ltd, Velacheri, Chen- nai) di bawah normal, hiper dan hipo-asam tions menderita
penyakit yang mungkin berlaku di perut.
Melakukan penyelidikan Masing-masing subjek diselidiki pada dua kesempatan yang berbeda, dengan interval
minimal 1 minggu antara occasions.10 dosis datar dari individu obat-RMP 600 mg, INH 750 mg, PZA 2250 mg-
diberikan, terlepas dari tubuh berat badan, untuk para relawan pada saat yang sama. Formulasi tetap yang digunakan
dalam penelitian ini terdapat RMP 100 mg, INH 125 mg dan PZA 375 mg; sehingga pada kesempatan lain enam
tablet dari formulasi, setara dengan dosis obat yang diberikan secara individual, diberikan bersama-sama. Urutan
administrasi gratis atau formulasi tetap ditentukan secara acak. Dengan mengadopsi desain ini, nilai-nilai untuk
gratis dan formulasi tetap tersedia untuk semua 18 mata pelajaran.
Pengambilan sampel darah Selama setiap sesi eksperimen, sampel darah diambil pada waktu 0 (sebelum pemberian
obat) dan kemudian pada 1, 2, 3, 6, 9 dan 12 jam setelah pemberian. Sampel disentrifugasi, plasma disimpan pada
20 C dan tes dari RMP (total), INH dan PZA yang dilakukan dalam waktu 48 jam.
Pengumpulan urin Selama setiap sesi eksperimen, sampel urin dikumpulkan pada waktu 0 (sebelum pemberian
obat), dan kemudian di 0-4, 4-8 dan 8-12 jam setelah pemberian. Volume sampel urin tercatat, dan aliquot disimpan
pada 20 C sampai uji obat dan metabolitnya dilakukan. Sampel urin untuk rifampisin dan desacetyl-rifampisin
diproses hari berikutnya koleksi, karena rifampisin dan metabolitnya tidak stabil di urine.10 Estimasi dari isoniazid
bebas, asam isonikotinat dan acetylisoniazid, dan pirazinamid dan asam pyrazinoic, dilakukan dalam waktu
seminggu, karena ditemukan bahwa obat-obatan ini dan metabolitnya stabil dalam urin selama setidaknya satu
minggu (temuan tidak dipublikasikan). Ekskresi kreatinin juga dilakukan.
The persen dosis diekskresikan sebagai rifampisin ditambah desacetyl rifampisin, isoniazid dan metabolitnya
(acetylisoniazid dan senyawa isonicotinyl total), dan pirazinamid ditambah asam pyrazinoic, dihitung dalam sampel
urin.
Metode pengujian Plasma konsentrasi total rifampisin ditentukan oleh uji pelat difusi Dickinson et al.11
menggunakan strain Staphylococcus aureus (subkelompok I-NCTC 10.702) resisten terhadap streptomisin dan
antibiotik lainnya. Standar rifampisin mulai 0,04-1,28 g / ml didirikan di rangkap empat, dan konsentrasi obat dalam
sampel (didirikan di rangkap empat di pengenceran dari 1 di 5, 1 dalam 10 atau 1 dalam 20) diperoleh dari regresi
garis diameter zona inhibisi pada konsentrasi log standar. Regresi dari kurva standar adalah non-tertimbang.
Isoniazid Plasma diperkirakan dengan metode Olson et Secara singkat al.12, 250 l sampel dan konsentrasi standar
INH mulai 2,5-10,0 g / ml deproteinized dengan 10% TCA. Salicylaldehyde ditambahkan ke protein bebassuperna
jelastantdi hadapan natrium bisulfit dan asam askorbat pada pH 5,65-5,75 dan dibiarkan bereaksi pada 50 C selama
10 menit. Senyawa neon dihasilkan diekstraksi ke dalam isobutylalcohol dalam kondisi dingin, dan intensitas
fluoresensi diukur dengan spectrophotofluorimeter menggunakan panjang gelombang eksitasi 380 nm panjang
gelombang dan emisi pada 462 nm. Metode ini khusus untuk INH dan tidak ada metabolitnya mencampuri assay
kecuali dikenai drastis hidrolisis asam / basa.
Pirazinamid dalam plasma diperkirakan dengan metode Prema Gurumurthy et al.13 Secara singkat, 1,5 ml (atau
1,8 ml) dari 10% TCA ditambahkan ke 2,0 ml (atau 3,5 ml) dari plasma, dan isi diaduk dan disentrifugasi; 3 ml
supernatan yang jelas protein bebas itu dimuat ke kolom (75 6 mm) dari Dowex-1 8 (Cl-bentuk, 200-400 mesh),
yang dicuci dengan sedikit air sampai 10 ml eluat yang dikumpulkan. Tiga mililiter eluat dirawat dengan 0,5 ml
larutan baru disiapkan dari 0,2% natrium nitroprusside dalam air, diikuti dengan 0,5 ml 2N larutan natrium
hidroksida. Tabung yang tersisa pada suhu kamar selama 15 menit dan densitas optik tercatat 495 nm menggunakan
1 cm sel dalam spektrofotometer. Solusi standar PZA rang- ing 12,5-50,0 g / ml juga diproses dengan cara yang
sama.
Ekskresi urin total rifampicin diperkirakan sesuai dengan prosedur yang dijelaskan oleh Sunahara dan
Nakagawa.14 Secara singkat, sampel urin dan konsentrasi standar RMP mulai 10,0-100,0 g / ml diobati dengan
penyangga sitrat dan total rifampisin diekstraksi ke dalam kloroform. Beberapa tetes larutan natrium klorida jenuh
yang ditambahkan ke dalam ekstrak kloroform, dicampur, disentrifugasi dan diperiksa spektrofotometri total
rifampisin.
Ekskresi isoniazid dan metabolitnya sebagai senyawa isonicotinyl, kemudian diubah menjadi asam isonikotinat
(INA) dengan hidrolisis asam, diperkirakan sesuai dengan metode konsentrasi Ellard dan Gammon.15 INA dalam
sampel yang tidak diketahui dihitung berdasarkan standar INA mulai dari 0,5 untuk 2,0 g / ml.
Estimasi pirazinamid dan asam pyrazinoic (PZC) dalam urin dilakukan sesuai dengan
Bioavailabilitas obat anti-TBC
metodedijelaskan oleh Prema Gurumurthy et al.13 Secara singkat, 3 ml larutan standar yang mengandung PZA dan
PZC mulai 25,0-100,0 g / ml atau urine (sampel tidak diketahui) yang diterapkan pada kolom resin penukar anion,
dan PZA dielusi dari kolom pertama dengan mencuci dengan sejumlah kecil air sampai 15 ml eluat dikumpulkan.
Dari kolom yang sama, asam pyrazinoic dicuci dengan 15 ml 0,5 M natrium klorida. Tiga mililiter eluat masing
diobati dengan nitroprusside basa, dan densitas optik tercatat spektrofotometri pada 495 nm.
Plasma manusia dikumpulkan dan dikumpulkan urin yang normal digunakan untuk persiapan larutan standar
RMP, INH dan PZA dan metabolitnya. Dengan setiap uji coba, sampel kosong yang sesuai diproses secara
bersamaan. Juga, standar segar yang diproses dalam rangkap dua atau rangkap empat setelah coding bersama dengan
sampel uji dengan masing-masing uji run.
 Proporsi dosis RMP dan metabolit desacetylrifampicin nya, INH dan metabolitnya, dan PZA dan asam
pyrazinoic metabolitnya dihitung.
Estimasi kreatinin dalam semua sampel urine ditentukan dengan metode kolorimetrik berdasarkan reaction.16
Jaffe
Allestimasi (plasma dan urin) yang dilakukan setelah coding dari sampel. Penelitian ini double-blind, yaitu, baik
relawan maupun tenaga teknis tahu jenis persiapan (gratis atau tetap) diberikan, dan tenaga teknis juga menyadari
jam koleksi.
Rifampisin murni, pirazinamid dan Dowex-1 resin penukar 8 anion berasal dari Sigma Chemical Company, St.
Louis, MO, USA. Nutrient agar dan kaldu nutrisi adalah produk dari Difco Laboratories, Detroit, MI, USA, dan
semua bahan kimia lainnya yang digunakan adalah kelas analitis. Desacetylrifampicin adalah hadiah dari Dr GA
Ellard, dan strain S. aureus ramah disediakan oleh Prof DA Mitchison.
Kinetika dan analisis statistik Pada setiap seri konsentrasi plasma, parameter kinetik, seperti konsentrasi puncak atau
Cmax (konsentrasi tertinggi obat mencapai pada titik waktu tertentu), tmax (waktu di mana konsentrasi puncak
dicapai), cakupan (durasi sampai yang konsentrasi hambat minimal obat dipertahankan), paparan atau AUC (area di
bawah kurva konsentrasi waktu) dengan metode trapesium, dan paruh atau t1 / 2 (waktu yang dibutuhkan untuk
konsentrasi puncak untuk menjadi setengah) menggunakan rumus log2 / kemiringan dihitung, dan perbandingan
sarana gratis atau formulasi tetap dibuat dengan menggunakan paired t-tes. Proporsi obat diekskresikan dalam
bentuk tidak berubah dan sebagai metabolit utama mereka juga dihitung berdasarkan konsentrasi mereka dalam urin.
Bioavailabilitas didefinisikan sebagai efisiensi penyerapan relatif dari bentuk tes dosis dibandingkan dengan
persiapan oral atau intravena standar. Dalam studi ini, indeks bioavailabilitas relatif dihitung sebagai rasio variabel
farmakokinetik (Cmax, tmax, cakupan, AUC, t1 / 2) dengan plasma atau proporsi obat dalam urin tetap untuk
formulasi bebas. Indeks bioavailabilitas dihitung untuk berbagai parameter untuk formulasi bebas dan tetap
dibandingkan.
HASIL
Pada lima kesempatan yang berbeda, enam tablet formulasi tetap diselidiki bersama dengan tiga tablet gratis INH
(100 mg dan 300 mg), RMP (450 mg), dan PZA (2250 mg) dari perusahaan standar diuji untuk mengetahui apakah
isi yang tercantum dalam tablet yang sebanding. Semua tes yang dilakukan setelah pengacakan.
Hasil uji (Tabel 1) menunjukkan bahwa isi menyatakan untuk tiga obat individu baik di gratis dan formulasi tetap
berada baik dalam limit keyakinan 95%, dan bahwa tidak ada variasi batch-ke-batch. Sebagai praktek rutin, hanya
mereka persiapan yang jatuh potensi dalam batas-batas yang diterima.
Uji disolusi dilakukan pada lima kesempatan yang berbeda menggunakan peralatan standar, dalam kondisi
normal, hipo dan hiper-asam lambung. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 90-95% dari semua tiga obat yang
dirilis dari tablet dalam waktu 30 menit di bawah tiga kondisi yang berbeda.
Koefisien determinasi (mean SD) untuk RMP dan estimasi INH dalam plasma dilakukan pada 14 kesempatan
yang masing-masing 1,807 0,124 dan 98,000 3,453. Estimasi PZA dalam plasma dan RMP, INH dan PZA dalam
urin diikuti Hukum Beer, dan berbagai standar mengikuti pola linear.
Konsentrasi seri plasma rata-rata RMP, INH dan PZA pada titik-titik waktu yang berbeda setelah pemberian
formulasi bebas atau tetap diberikan dalam Tabel 2.
Konsentrasi tertinggi INH diperoleh dengan jam kedua di kedua gratis dan kelompok formulasi tetap; untuk RMP
dan PZA, bagaimanapun, konsentrasi tertinggi diperoleh dengan jam ketiga untuk sebagian besar relawan di kedua
kelompok. Hanya tiga relawan memiliki konsentrasi tertinggi RMP pada jam keenam, dibandingkan dengan tidak
ada pada kelompok formulasi bebas. Demikian pula, untuk PZA yang tmax dari 6 jam diperoleh selama dua relawan
di bebas dan satu di kelompok formulasi tetap. Nilai-nilai yang sesuai untuk kedua kelompok, masing-masing, 2,3
dan 3,0 jam untuk RMP, 1,7 dan 1,5 jam untuk INH, dan 3,1 dan 2,5 jam untuk PZA. Namun, perbedaan ini secara
statistik tidak signifikan.
Perbedaan antara gratis dan perumusan tetap dalam konsentrasi rata-rata pada titik waktu yang berbeda untuk
ketiga obat tersebut tidak signifikan.
Beberapa variabel farmakokinetik seperti konsentrasi puncak, tmax, cakupan, eksposur dan paruh dihitung untuk
ketiga obat tersebut didasarkan pada konsentrasi plasma diperoleh pada titik waktu yang berbeda. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa perbedaan antara gratis dan perumusan tetap tidak signifikan secara statistik (Tabel 3, 4 dan 5).
Demikian pula, proporsi rata-rata dosis diekskresikan sebagai senyawa isonicotinyl, RMP dan
desacetylrifampicin dan PZA dan asam pyrazinoic dalam urin yang dikumpulkan selama periode 0-12 jam setelah
pemberian formulasi bebas dan tetap diberikan dalam Tabel 6. Untuk semua tiga obat, perbedaan dalam proporsi
dosis diekskresikan sebagai obat induk dan metabolitnya secara statistik tidak signifikan.
Tabel 7 memberikan perbandingan indeks bioavailabilitas dihitung untuk berbagai variabel farmakokinetik
berdasarkan nilai-nilai plasma serta untuk proporsi dosis diekskresikan dalam urin. Indeks bioavailabilitas dihitung
atas dasar darah dan urin nilai-nilai yang sama pada kedua kelompok. Korelasi antara kinetika darah dan kinetika
urin cukup mirip.
PEMBAHASAN
Tuberkulosis membutuhkan kemoterapi yang efektif, yang dapat dicapai dengan rejimen yang terdiri dari sejumlah
obat yang diberikan secara terpisah atau dalam kombinasi yang tetap fi. Selama beberapa tahun terakhir, formulasi
yang berbeda untuk pengobatan sehari-hari dan intermiten telah disusun dan diserahkan ke uji klinis yang luas di
beberapa bagian dunia. Alasan untuk menggabungkan rifampisin, isoniazid dan pirazinamid dalam persiapan
tunggal dan perbaikan yang dapat diharapkan hasil dari penggunaannya dalam anti-TB kemoterapi baru-baru ini
digambarkan oleh Acocella dan Angel17 dan beberapa studi bioavailabilitas Manusia investigators.4-8 lain
memberikan langsung , informasi langsung, terutama dengan rifampisin dan besar obat anti-tuberkulosis lainnya
yang berperan penting dalam kemoterapi ditetapkan secara jelas. Hal ini juga diketahui bahwa tingkat dan luasnya
bioavailabilitas obat yang tercermin dalam konsentrasi bahan aktif muncul dalam darah pada berbagai titik waktu
setelah pemberian. Setelah obat-benar dibubarkan, ini seharusnya cepat diserap. In vitro uji disolusi biasanya
mengukur laju pelepasan obat untuk penyerapan dan metabolisme lebih lanjut. Dalam kondisi fi kasi ketat tertentu,
tes ini hanya dapat memprediksi bioavailabilitas obat; itu bukan indikator langsung dari bioavailabilitas obat apapun.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sifat-sifat farmakokinetik rifampisin, isoniazid dan pirazinamid,
sebagaimana dinilai setelah pemberian individu dan gabungan, tidak dimodifikasi ketika obat yang sama
digabungkan dalam suatu sediaan farmasi tunggal. Dalam laporan ini, perbandingan telah dilakukan untuk menilai
bioavailabilitas RMP, INH dan PZA ketika diberikan bersama sebagai tablet terpisah dengan yang diperoleh ketika
mereka diberikan dalam formulasi dosis yang tetap mengandung dosis yang sama. Subyek diselidiki pada dua
kesempatan yang berbeda dan masing-masing menjabat sebagai kontrol sendiri. Ini akan menjadi ideal untuk
mempelajari bioavailabilitas obat tunggal secara terpisah dalam mata pelajaran yang sama pada kesempatan yang
berbeda; Namun, tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan interaksi farmakokinetik antara tiga obat
bila diberikan dalam formulasi fi xed-dosis atau dosis individu. Ketersediaan hayati obat dari formulasi ini akan
tergantung tidak hanya pada kualitas obat yang digunakan tetapi juga pada proses farmasi yang digunakan untuk
pembuatan obat. Selain itu, untuk sehari-hari atau kemoterapi intermiten TBC, monoterapi tidak dianjurkan dan
hampir semua pasien diobati dengan kombinasi obat double, triple atau quadruple (baik sebagai obat individu atau
sebagai fi kombinasi xed). Selain itu, mempertahankan relawan untuk lima atau lebih kesempatan untuk ned studi
cross-over dengan baik-de fi adalah masalah praktis, dan mungkin ada banyak drop-out. Hasil penelitian ini
tampaknya berada dalam perjanjian dengan hipotesis kemerdekaan lengkap antara obat, sebagaimana dibuktikan
oleh kurangnya interaksi farmakokinetik negatif. Pertimbangan ini didukung oleh hasil Acocella et al., 5 yang
melakukan studi dengan formulasi isi yang berbeda dan rasio relatif antara obat yang dirancang untuk harian dan
penggunaan intermiten. Hasil ini juga menunjukkan bahwa obat tidak mengganggu satu sama lain dalam hal
penyerapan, distribusi dan metabolisme, fakta yang sebelumnya diamati dan dilaporkan hanya untuk kombinasi
rifampisin dan isoniazid, dan rifampisin saja, oleh Acocella et al.5 Meskipun nilai-nilai plasma RMP pada titik-titik
waktu yang berbeda dilaporkan dalam penelitian ini adalah sedikit di sisi rendah, ini tidak mempengaruhi hasil,
karena setiap subyek sebagai kontrol sendiri. Hasil yang disajikan dalam laporan ini menunjukkan bahwa
penyerapan rifampisin, isoniazid dan pirazinamid pada relawan yang diberikan formulasi obat bebas atau yang tetap
hampir mirip. Hal ini juga diketahui bahwa nilai terapeutik obat apapun tergantung pada penyerapan, metabolisme
dan ekskresi. Indeks bioavailabilitas dihitung untuk berbagai parameter farmakokinetik telah menunjukkan bahwa
perbedaan secara statistik tidak signifikan. Perlu ditekankan bahwa metode yang digunakan untuk estimasi dari
RMP, INH dan PZA dan metabolitnya dalam plasma dan urin yang sangat sederhana, tepat, sensitif, spesifik,
direproduksi, dan tidak memerlukan peralatan yang canggih. Metode ini masih sedang diikuti di laboratorium di
seluruh dunia, sedangkan kromatografi cair kinerja tinggi dapat dilakukan hanya di laboratorium mana peralatan ini
tersedia. Ketika perbandingan terbuat dari indeks bioavailabilitas dihitung berdasarkan kinetika plasma dan proporsi
dosis diekskresikan dalam urin selama 12 jam, ditemukan bahwa tidak ada perbedaan antara kinetika darah dan
pembersihan ginjal dari tiga obat apakah mereka Adminis
tered sebagai formulasi xed gratis atau fi. Sebuah korelasi yang sangat baik diperoleh antara kedua fluida biologis.
Hal ini sesuai dengan studi baru-baru ini dilakukan dari interaksi obat farmakokinetik RMP ketika diberikan
sendirian dan dalam kombinasi dengan lainnya drugs.18 anti-TBC demikian, metode yang sama digunakan dalam
kondisi identik dengan assay semua plasma dan urine sampel (gratis dan fi xed formulasi) setelah coding. Oleh
karena itu dapat disimpulkan bahwa, untuk studi bioavailabilitas yang melibatkan obat-obatan ini, koleksi darah
invasif dapat diganti dengan sederhana, koleksi urin non-invasif. Lebih terkontrol studi klinis pada pasien dengan
paru dan TBC ekstra-paru yang diperlukan menggunakan fi xed formulasi obat triple con fi rm potensi keuntungan
dari fi xed lebih formulasi bebas, dan untuk memperkuat temuan di atas bahwa urine adalah alternatif yang baik
untuk plasma untuk melaksanakan studi bioavailabilitas pada manusia.
Ucapan Terima Kasih Para penulis mengakui bantuan yang diberikan oleh anggota staf Farmakologi Departemen,
Chennai Medical College, Chennai, dalam melakukan penelitian. Mereka ingin berterima kasih kepada Mr
Panchapakesan dan rekan-rekannya di Benteng Baik Farmasi, Chennai, untuk kerja sama mereka dalam
melaksanakan eksperimen pembubaran, dan Mr M Kasinathan dan Mr P Karthigayan untuk bantuan sekretaris
mereka, dan para relawan untuk kesediaan mereka untuk berpartisipasi dalam penelitian . Para penulis terima Tata
Pharma, Mumbai, untuk memasok Rifater 125 SCT untuk pengujian bioavailabilitas.