Nyeri Kepala, Migrain Dan Risiko Tumor Otak

Pada Wanita: Studi Kohort Prospektif

Tobias Kurth1,2,3 *, Julie E Buring1,2 dan Pamela M Rist1,2

Abstrak

Latar Belakang: Meskipun nyeri kepala merupakan gejala umum di antara tumor
pasien otak, sering pasien dengan nyeri kepala yang umum memiliki keprihatinan
berada pada risiko untuk berkembang menjadi tumor otak. Kami bertujuan untuk
membuktikan bahwa migrain atau nyeri kepala pada umumnya dikaitkan dengan
peningkatan risiko tumor otak.

Metode: Penelitian Calon antara 39.534 wanita paruh baya, bebas dari kanker, dan
yang memberikan informasi tentang sejarah nyeri kepala pada awal. Kami mengikuti
peserta untuk terjadinya tumor otak dikonfirmasi dari rekam medis. Kami berlari Cox
model proporsional bahaya multivariabel disesuaikan untuk mengevaluasi hubungan
antara setiap nyeri kepala, migrain, dan nyeri kepala non-migren dengan insiden
tumor otak. Kami mengevaluasi lebih lanjut apakah frekuensi migrain dan informasi
terbaru nyeri kepala selama masa tindak lanjut dapat dikaitkan dengan tumor otak.

Hasil: Sebanyak 13.022 (32,9%) wanita melaporkan nyeri kepala, yang 5731
diklasifikasikan sebagai nyeri kepala non-migrain dan 7291 sebagai migrain. Selama
tindak lanjut dari 15,8 tahun, 52 tumor otak dikonfirmasi. Rasio hazard multivariabel
disesuaikan (95% confidence interval) untuk tumor otak adalah 1,33 (0,76-2,34)
untuk nyeri kepala apapun, 1,18 (0,58-2,41) untuk migrain dan 1,53 (0,75-3,12) untuk
nyeri kepala non-migren. Asosiasi untuk setiap nyeri kepala adalah lebih lanjut
dilemahkan dalam analisis waktu bervariasi (1,15; 0,58-2,24). Mereka yang
mengalami migrain enam kali / tahun juga tidak mengalami peningkatan risiko tumor
otak (0.67; 0,13-3,32).

1
Kesimpulan: Hasil besar, penelitian kohort prospektif ini pada wanita tidak
memberikan bukti bahwa nyeri kepala secara umum atau migrain secara khusus
terkait dengan terjadinya tumor otak. Data kami harus meyakinkan pasien dengan
nyeri kepala yang tumor otak bukanlah konsekuensi jangka panjang dari nyeri kepala.

Kata kunci: Migrain; Nyeri kepala; Tumor otak; Epidemiologi; Perempuan

Latar Belakang

Nyeri kepala pada umumnya dan migrain khususnya gangguan yang sangat
umum pada tingkat populasi. Sementara nyeri kepala dengan karakteristik nyeri yang
khas tidak dianggap sebagai faktor risiko untuk perkembangan tumor otak, pasien
yang mengalami nyeri kepala yang sering atau berat sering khawatir tentang
kemungkinan kondisi yang mendasari lebih serius seperti tumor otak yang
mengancam jiwa.

Nyeri kepala adalah gejala umum tumor otak. Dalam 206 pasien dengan
tumor otak, 48% mengalami nyeri kepala. Faktor risiko penyajian nyeri kepala adalah
jenis kelamin wanita, usia muda, dan riwayat nyeri kepala. Secara khusus pasien
tumor otak dengan riwayat gangguan kepala primer yang sudah berjalan lama, 64%
mengalami nyeri kepala. Sementara banyak artikel melaporkan secara nyeri kepala
spesifik sebagai gejala tumor otak, ada kekurangan data tentang hubungan antara
nyeri kepala dan migrain pada perkembangan tumor otak.

Dengan demikian, kami bertujuan untuk memberikan bukti bahwa nyeri

kepala pada umumnya dan migrain pada khususnya tidak terkait dengan
perkembangan tumor otak. Untuk mempelajari tujuan kami, kami menggunakan data
dari calon Studi Kesehatan Wanita yang mengumpulkan informasi tentang nyeri
kepala dan migrain pada awal dan memastikan kasus tumor otak selama 15,8 tahun
masa tindak lanjut.

2
Metode

Studi populasi

Studi Kesehatan Wanita adalah randomize double blind plasebo untuk

menguji risiko dan manfaat aspirin dosis rendah dan vitamin E pada pencegahan
primer penyakit kardiovaskular dan kanker di kalangan wanita yang tampaknya sehat.
Desain, metode, dan hasil telah dijelaskan secara rinci sebelumnya. Secara singkat,
sebanyak 39.876 profesional perawatan kesehatan wanita AS berusia 45 tahun atau
lebih saat masuk studi (1992-1995) tanpa riwayat penyakit kardiovaskular, kanker,
atau penyakit besar lainnya secara acak menerima aspirin aktif (100 mg pada hari
alternatif ), vitamin E aktif (600 IU pada hari alternatif), baik agen aktif, atau kedua
plasebo. Semua peserta memberikan informed consent tertulis, dan dewan peninjau
institusional Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, menyetujui WHS.
Informasi dasar dilaporkan sendiri dan dikumpulkan melalui kuesioner yang
dikirimkan yang menanyakan beberapa faktor risiko kardiovaskular dan variabel gaya
hidup. Dua kali di tahun pertama dan tahunan setelahnya, peserta dikirim kuesioner
follow-up yang menanyakan tentang hasil studi dan informasi lainnya selama masa
studi. Uji coba tersebut berakhir pada bulan Maret 2004. Pada saat ini, 89% wanita
yang awalnya diacak yang masih hidup memenuhi syarat dan bersedia untuk
mengikuti tindak lanjut pengamatan. Untuk tujuan dari analisis ini, kami menyertakan
informasi sejak pengacakan sampai Oktober 2013.

Penilaian nyeri kepala dan migrain

Pada awal wanita ditanyai "Pernahkah Anda mengalami nyeri kepala

migrain?" Dan "Pada tahun lalu, apakah Anda menderita nyeri kepala migrain?"
Wanita yang mengalami nyeri kepala migrain dalam setahun terakhir diminta untuk
mendapatkan rincian lebih lanjut termasuk "Berapa perkiraan frekuensi dari migrain
Anda? "dengan kemungkinan pilihan respons harian, mingguan, bulanan, setiap bulan
lainnya, dan kurang dari 6 kali per tahun dan" Apakah migrain Anda memiliki
karakteristik berikut? "Pilihan tanggapan termasuk" Aura atau indikasi lainnya

3
migrain datang "yang digunakan untuk mengklasifikasikan wanita yang mengalami
migrain dengan aura. Karena kuesioner awal tidak menanyakan tentang nyeri kepala
non-migrain, kami menggunakan informasi dari kuesioner enam bulan untuk menilai
nyeri kepala. Pada kuesioner enam bulan, wanita ditanya apakah mereka memiliki
nyeri kepala sejak kuesioner baseline. Menggunakan tanggapan wanita terhadap
pertanyaan-pertanyaan ini, kami membagi mereka ke dalam kelompok berikut:
riwayat migrain (wanita yang pernah mengalami nyeri kepala migrain), riwayat nyeri
kepala non-migrain (wanita yang dilaporkan mengalami nyeri kepala namun tidak
melaporkan nyeri kepala migrain) dan tidak riwayat nyeri kepala (wanita yang tidak
melaporkan riwayat nyeri kepala migrain atau nyeri kepala nonmigraine). Kami juga
menciptakan kategori "nyeri kepala" yang mencakup wanita dalam riwayat migren
dan riwayat kategori nyeri kepala non-migrain. Wanita dengan riwayat migrain dibagi
lagi menjadi kategori berikut: "migrain dengan aura" (wanita yang melaporkan
migrain dalam setahun terakhir dan yang melaporkan adanya aura atau indikasi
bahwa migrain akan datang); "Migrain tanpa aura"; dan "riwayat migrain masa lalu"
(wanita yang melaporkan pernah mengalami migrain tapi tidak dalam satu tahun
terakhir). Wanita yang dilaporkan mengalami migrain dalam satu tahun terakhir juga
dikategorikan sesuai dengan frekuensi serangan mereka (<6 kali per tahun versus ≥6
kali per tahun). Sebuah penelitian sebelumnya di Women's Health Study telah
menunjukkan kesepakatan yang baik antara migrain yang dilaporkan sendiri tanpa
aura dan klasifikasi migrain tanpa aura berdasarkan kriteria Klasifikasi Internasional
untuk Kriteria Ketergantungan penyakit Kepala. Secara khusus, kami telah
menunjukkan bahwa 87% wanita yang melaporkan migrain dapat diklasifikasikan
sebagai "kemungkinan migrain"

Penilaian tumor otak

Peserta diminta melaporkan diagnosis tumor pada masing-masing kuesioner

tindak lanjut. Catatan medis dan informasi relevan lainnya diperoleh untuk semua
kasus tumor otak yang dilaporkan sendiri dan ditinjau oleh Komite Endpoint dari

4
dokter untuk mengkonfirmasi diagnosis medis. Kematian peserta diidentifikasi
melalui laporan anggota keluarga, otoritas pos, atau pencarian Indeks Kematian
Nasional. Untuk tujuan analisis ini, hanya dikonfirmasi kejadian tumor otak primer
pertama yang disertakan.

Metode statistik

Dari 39.876 peserta, 119 wanita dengan informasi migrain yang hilang pada
awal dikeluarkan. Kami juga menyingkirkan 223 wanita yang mengembangkan tumor
sebelum kuesioner 6 bulan atau tidak mengembalikan kuesioner enam bulan,
sehingga total 39.534 wanita bebas dari tumor untuk analisis ini. Karakteristik dasar
partisipan menurut nyeri kepala dan status migrain dibandingkan dengan cara kontras
atau frekuensi. Person-time dihitung dari tanggal kuesioner 6 bulan sampai tanggal
diagnosis tumor otak pertama, tanggal pertama diagnosis tumor lainnya, kematian
karena sebab apapun, kontak terakhir, atau akhir masa tindak lanjut, apapun terjadi
dulu kami menggunakan model bahaya proporsional Cox untuk mengevaluasi
hubungan antara nyeri kepala, nyeri kepala non-migrain, dan riwayat migrain pada
kejadian tumor otak. Kami menghitung rasio bahaya yang disesuaikan dengan usia
dan multivariabel (HR) dan sesuai interval kepercayaan 95% (CI).

Untuk menentukan apakah risiko pengembangan tumor otak berbeda menurut

subtipe migrain, kami menghitung HR usia disesuaikan (95% CI) untuk subtipe
migrain (migrain dengan aura, migrain tanpa aura, atau riwayat migrain masa lalu)
dan tumor otak.

Kami juga melakukan analisis eksplorasi di mana kami menjalankan model

multivariabel yang disesuaikan dengan usia (<55 tahun dibandingkan dengan ≥55
tahun).

Untuk mengetahui apakah frekuensi serangan migrain terkait dengan risiko

tumor otak, kami menghitung HR usia disesuaikan untuk setiap tumor otak sesuai
dengan jumlah serangan migrain yang dilaporkan di antara 5.081 migraineurs aktif

5
yang memberikan informasi frekuensi serangan.

Model disesuaikan multivariabel disesuaikan dengan usia, indeks massa tubuh

(BMI) (<25, 25-29,9, ≥30 kg / m2), konsumsi alkohol (jarang / tidak, 1-3 minuman /
bulan, 1-6 minuman / minggu, ≥1 minum / hari), status merokok (tidak pernah, masa
lalu, terkini), status pascamenopause (pramenopause, pascamenopause, tidak yakin),
dan olahraga (jarang / tidak pernah, <1 kali / minggu, 1-3 kali / minggu, ≥ 4 kali /
minggu). Penyesuaian tambahan untuk tugas pengobatan acak tidak mengubah
perkiraan dampak nyeri kepala migrain dan nonmigrain pada tumor otak manapun.

Kurang dari 100 orang kehilangan informasi tentang kovariat kami. Mereka
yang kehilangan informasi tentang konsumsi alkohol atau latihan ditugaskan ke
kategori referensi (jarang / tidak pernah). Mereka yang kehilangan informasi tentang
merokok ditugaskan ke kategori merokok terakhir dan informasi yang hilang
mengenai status pascamenopause diberikan pada kategori yang tidak pasti. Wanita
yang kehilangan BMI diberi BMI rata-rata (26,1 kg / m2). Dalam analisis sekunder,
kami memperbarui informasi tentang nyeri kepala selama masa tindak lanjut. Pada
setiap kuesioner tindak lanjut, peserta ditanya tentang nyeri kepala atau migrain.
Mereka yang tidak melaporkan nyeri kepala atau migrain di masa lalu dikategorikan
ulang ke nyeri kepala jika mereka mengindikasikan nyeri kepala atau migrain selama
masa tindak lanjut.

Asumsi bahaya proporsional diuji dengan memasukkan istilah interaksi untuk

status nyeri kepala dan logaritma waktu tindak lanjut untuk setiap tumor otak pada
model ageadjusted. Kami tidak menemukan statistik pelanggaran yang signifikan.

Untuk semua analisis, kami menggunakan SAS (versi 9.3, SAS Institute Inc.
Cary, NC). Semua nilai p adalah 2-tailed dan p-value <0,05 dianggap signifikan
secara statistik.

6
Hasil

Dari 39.534 peserta, 13.022 (32.9%) wanita melaporkan nyeri kepala, dimana
5.731 diklasifikasikan sebagai nyeri kepala nonmigraine dan 7.291 sebagai nyeri
kepala migrain.

Pada Tabel 1, karakteristik dasar peserta sesuai status nyeri kepala disajikan.
Mereka yang mengalami migrain atau nyeri kepala non migrain lebih muda, lebih
mungkin untuk tidak pernah menjadi perokok dan jarang mengkonsumsi alkohol, dan
cenderung tidak berolahraga sering atau pascamenopause daripada mereka yang tidak
nyeri kepala.

Selama masa tindak lanjut rata-rata 15,8 tahun, 52 kasus tumor otak
dikonfirmasi. Ada 36 glioma atau glioblastoma, 7 astrositoma, 3 meningioma, 1
oligodendroglioma, dan 5 neoplasma lainnya. Pada Tabel 2, umur dan HR yang
disesuaikan multivariabel (95% CI) untuk tumor otak sesuai dengan status nyeri
kepala disajikan. Mereka yang mengalami nyeri kepala memiliki rasio bahaya 1,33
(95% CI: 0,76, 2,34) dibandingkan mereka yang tidak nyeri kepala setelah
penyesuaian multivariabel. Kami juga tidak mengamati peningkatan yang signifikan
dalam risiko tumor otak saat kami memeriksa orang-orang dengan nyeri kepala non-
migrain (HR = 1,53; 95% CI: 0,75, 3,12) atau migrain (HR = 1,18; 95% CI: 0,58,
2.41). Asosiasi untuk nyeri kepala selanjutnya dilemahkan dalam analisis waktu
bervariasi (1.15; 0.59-2.24). Stratifikasi menurut usia menunjukkan sedikit risiko
tumor otak di antara mereka yang berusia kurang dari 55 tahun, namun tidak ada
peningkatan yang signifikan secara statistik (Tabel 3).

Kami juga mengeksplorasi apakah risiko tumor otak bervariasi menurut

subtipe migrain dalam analisis yang disesuaikan dengan usia. Kami mengamati 2
kasus tumor otak pada mereka yang memiliki riwayat masa lalu dari migrain (N =
2,145), 7 kasus pada orang dengan migrain tanpa aura (N = 3.096) dan 1 kasus pada
orang dengan migrain dengan aura (N = 2,049). Riwayat migrain yang terdahulu (HR
= 0,70, 95% CI: 0,17, 2,88), migrain tanpa aura (HR = 1,88, 95% CI: 0,84, 4,23), dan

7
migrain dengan aura (HR = 0,41, 95% CI: 0,06, 2,97) tidak terkait dengan
peningkatan yang signifikan dalam risiko tumor otak pada model yang disesuaikan
dengan usia. Dari mereka yang mengalami migrain aktif pada awal, 3.293 wanita
mengalami migrain kurang dari enam kali per tahun di mana 6 mengembangkan
tumor otak dan 1.788 wanita mengalami migrain enam kali atau lebih per tahun di
mana 2 mengembangkan tumor otak. Mereka yang mengalami migrain enam kali
atau lebih per tahun tidak berisiko terkena tumor otak dibandingkan mereka yang
mengalami migrain kurang dari enam kali per tahun (HR = 0,67, 95% CI: 0,13, 3,32)
pada model yang disesuaikan dengan usia.

Diskusi

Dalam penelitian prospektif yang besar ini pada wanita yang pada awalnya
tampak sehat, kami tidak menemukan bukti bahwa riwayat nyeri kepala dikaitkan
dengan peningkatan risiko tumor otak. Kurangnya hubungan terlihat jelas bagi wanita
dengan riwayat nyeri kepala, nyeri kepala non-migrain, atau nyeri kepala migrain.
Hasilnya dilemahkan lagi saat kami memperbarui informasi mengenai nyeri kepala
selama masa tindak lanjut. Kami juga tidak menemukan hubungan untuk wanita yang
mengindikasikan mereka mengalami migrain yang lebih sering serangan. Sementara
jumlahnya rendah, kami juga tidak menemukan bukti bahwa status aura migrain
dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian tumor otak.

Perbandingan dengan penelitian lainnya

Meskipun ada banyak penelitian yang melaporkan nyeri kepala sebagai gejala
tumor otak ,sepengetahuan kami, tidak ada studi berbasis populasi lainnya. telah
mengevaluasi peran nyeri kepala sebagai faktor risiko perkembangan tumor otak.
Sebuah tinjauan baru-baru ini terhadap literatur merangkum bukti nyeri kepala
sebagai gejala tumor otak [13]. Para penulis menemukan bahwa nyeri kepala yang
terkait dengan tumor otak seringkali memenuhi kriteria kategori nyeri kepala primer
seperti migrain atau nyeri kepala tipe tegang namun nyeri kepala ini terjadi. sering
diamati pada pasien dengan riwayat gangguan nyeri kepala primer yang sudah

8
berlangsung lama [3]. Meskipun kurangnya bukti ilmiah, ada laporan tentang
halaman web yang menggambarkan ketakutan perkembangan tumor otak untuk
pasien dengan gangguan nyeri kepala, khususnya untuk pasien dengan bentuk nyeri
kepala kronis [1,2]. Kami berharap kurangnya hubungan antara nyeri kepala atau
migrain dengan perkembangan kanker otak yang disajikan dalam penelitian ini akan
membantu menghilangkan ketakutan ini bagi pasien dan berkontribusi pada diskusi
yang lebih rasional. Tentu saja data kita tidak bertentangan dengan fakta bahwa nyeri
kepala adalah gejala otak Tumor atau tumor otak dapat memicu gangguan nyeri
kepala Beberapa penelitian lain telah mengevaluasi hubungan antara migrain dan
kanker secara keseluruhan dan kanker payudara pada khususnya. Dalam studi kasus-
kasus yang bersarang di dalam Database Penelitian Praktik Umum, Becker dan rekan
menemukan sedikit peningkatan risiko kanker (HR = 1,16; 95% CI: 1,09, 1,24) untuk
pasien dengan migrain [15]. Sementara asosiasi ini disesuaikan dengan kondisi
komorbiditas dan faktor risiko lainnya, peningkatan penggunaan layanan kesehatan
oleh pasien migrain mungkin telah memperhitungkan peningkatan risiko kanker ini
[15]. Ada diskusi yang sedang berlangsung tentang apakah pasien dengan migrain
mengalami penurunan risiko terkena kanker payudara [16] berdasarkan keterlibatan
faktor hormonal pada migrain dan kanker payudara. Namun, temuan berdasarkan
populasi baru-baru ini tidak mengkonfirmasi penurunan risiko kanker payudara
[17,18]. Berkenaan dengan kanker otak, faktor hormonal sangat tidak mungkin
berperan dalam perkembangan tumor otak [19]. Kami juga tidak mengetahui
mekanisme biologis lain yang masuk akal yang dapat menghubungkan nyeri kepala
secara umum atau migrain khususnya dengan perkembangan tumor otak.

Kekuatan dan keterbatasan

Studi kami memiliki beberapa kekuatan termasuk ukurannya yang besar,

penilaian standar gangguan nyeri kepala pada awal, konfirmasi rekam medis untuk
diagnosis otak. tumor, dan homogenitas kohort yang memastikan akses yang serupa
ke perawatan medis. Beberapa keterbatasan harus dipertimbangkan saat menafsirkan

9
hasil kami. Pertama, nyeri kepala dan migrain dilaporkan sendiri dan salah klasifikasi
mungkin dilakukan. Namun, setidaknya untuk migrain tanpa aura, kami telah
menunjukkan kesepakatan yang baik dengan kriteria diagnostik standar [10]. Selain
itu, klasifikasi migrain dilakukan bertahun-tahun sebelum diagnosis tumor otak, yang
akan menghasilkan bias nondifferensial. Kedua, walaupun Women's Health Study
adalah kelompok besar, hanya sedikit kasus tumor otak terjadi mengakibatkan
berkurangnya daya untuk mendeteksi suatu sinyal. Terakhir, populasi penelitian kami
terdiri dari profesional kesehatan wanita berusia 45 tahun ke atas pada awal.
Demikian, data kami mungkin tidak menggeneralisasi pengaturan lainnya. Namun,
kami tidak memiliki alasan untuk percaya bahwa mekanisme yang menyebabkan
nyeri kepala berpotensi mempengaruhi tumor otak berbeda dalam populasi penelitian
kami.

Implikasi klinis

Kami percaya bahwa kurangnya hubungan antara riwayat nyeri kepala dan
risiko pengembangan tumor otak sangat penting bagi pasien dan dokter mereka yang
merawat. Data kami harus meyakinkan pasien bahwa gangguan kepala primer tidak
akan menyebabkan tumor otak. Tentu saja nyeri kepala bisa menjadi gejala awal
kanker otak tapi nyeri kepala akibat sekunder ini berbeda dengan gejala dan tentunya
akibat nyeri kepala primer [14]. Dalam penelitian kami, kami tidak mempelajari
apakah nyeri kepala merupakan gejala yang dilaporkan oleh peserta pada saat
kejadian tumor otak.

Kesimpulan

Kesimpulannya, hasil penelitian kohort prospektif kami tidak menunjukkan

bahwa nyeri kepala pada umumnya atau migrain khususnya merupakan faktor risiko
perkembangan tumor otak. Kami tidak mempelajari nyeri kepala sebagai gejala tumor
otak atau apakah tumor otak memicu bentuk nyeri kepala tertentu. Penderita nyeri
kepala pada umumnya dan migrain pada khususnya harus diyakinkan bahwa tumor
otak sangat mungkin bukan akibat kelainannya.

10