Abstrak
Latar Belakang: Cutaneous leishmaniasis (CL) diobati dengan obat parenteral selama
beberapa dekade dengan menurunnya tingkat kesembuhan. Miltefosine adalah obat oral
dengan aktivitas anti-leishmania dan dapat meningkatkan tingkat kesembuhan dan
meningkatkan kepatuhan.
Metodologi/Temuan Utama: penelitian ini adalah, open-label, terkontrol uji klinis
secara acak bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan miltefosine terhadap
pentavalent antimony (SBV) dalam pengobatan pasien dengan CL disebabkan oleh
Leishmania braziliensis di Bahia, Brasil. Sebanyak 90 pasien yang terdaftar dalam
percobaan; 60 ditugaskan untuk menerima miltefosine dan 30 untuk menerima SBV.
Enam bulan setelah perawatan, dalam analisis Intention-to-treat, tingkat penyembuhan
yang pasti adalah 53,3% pada kelompok SBV dan 75% pada kelompok miltefosine
(perbedaan 21,7%, 95% CI 0,08% ke 42,7%, p = 0,04 ). Miltefosine lebih efektif
daripada SBV pada kelompok usia 13-65 tahun berusia dibandingkan dengan kelompok
2-12 tahun-tua (78,9% berbanding 45% p = 0,02; 68,2% dibandingkan 70% p = 1.0,
masing-masing). Insiden efek samping adalah serupa di SBV dan kelompok miltefosine
(76,7% vs 78,3%). Muntah (41,7%), mual (40%), dan nyeri perut (23,3%) jauh lebih
sering pada kelompok miltefosine sementara arthralgia (20,7%), mialgias (20,7%) dan
demam (23,3%) secara signifikan lebih sering di kelompok SBV.
Kesimpulan: Studi ini menunjukkan bahwa terapi miltefosine lebih efektif daripada
standar SBV dan aman untuk pengobatan CL disebabkan oleh Leishmania braziliensis
di Bahia, Brasil.
Pendaftaran Sidang: Clinicaltrials.gov Identifier NCT00600548
Kutipan: Machado PR, Ampuero J, Guimara ˜es LH, Villasboas L, Rocha AT, et al. (2010) Miltefosine in the Treatment of Cutaneous Leishmaniasis
Caused by
Leishmania braziliensis in Brazil: A Randomized and Controlled Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(12): e912. doi:10.1371/journal.pntd.0000912
Editor: Pierre Buffet, AP-HP, Service de Parasitologie-Mycologie, France
Diterima April 23, 2010; Disetujui November 11, 2010; Dipublikasikan December 21, 2010
Hak Cipta: 2010 Machado et alIni adalah sebuah artikel akses terbuka didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution, yang
memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan penulis asli dan sumber dikreditkan.
Pendanaan: Penelitian ini merupakan bagian dari National Multisenter Clinical Trial untuk evaluasi miltefosine dalam pengobatan leishmaniasis kulit yang
disebabkan oleh L. (V.) braziliensis dan L. (V.) guyanensis di Brasil. Naskah ini mengacu pada studi lengan dilakukan di Pos Kesehatan dari Corte de Pedra
- Imunologi Service dari Rumah Sakit Universitas Profesor Edgard Santos di Federal University of Bahia, pada pasien yang terinfeksi L. (V.) braziliensis
dengan dukungan keuangan dari Brasil Dewan Riset Nasional (CNPq) No. 410559 / 2006-7 (edital mct / CNPq / ms / sctie / decit 25/2006). Lengan lainnya
dilakukan di Fundac A ~o de Medicina Tropical jangan Amazonas dengan pasien yang terinfeksi L. (V.) guyanensis. Miltefosine (ImpavidoTM) disediakan
oleh Aeterna Zentaris GmbH. Penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data dan analisis, keputusan untuk
mempublikasikan, atau penyusunan naskah.
Konflik Kepentingan : Penulis menyatakan tidak adanya konflik kepentingan exist.
* E-mail: prlmachado@pq.cnpq.br
Pengantar
Spesies utama yang menyebabkan leishmaniasis kulit (CL) di Brazil adalah Leishmania
braziliensis yang paling sering mengarah ke bentuk kulit dari penyakit yang ditandai dengan
satu atau lebih ulkus dengan batas dinaikkan, paling sering terletak pada ekstremitas atas dan
bawah, tetapi juga ditemukan pada kepala, wajah, dan batang [1,2]. Meskipun CL adalah
penyakit terbatas pada diri sendiri, sekitar 3 sampai 5% dari subyek terinfeksi L. braziliensis
akhirnya akan mengembangkan penyakit mukosa atau disebarluaskan leishmaniasis,
keduanya dianggap bentuk parah dari Leishmaniasis [2-4]. Pentavalent antimon (SBV) oleh
rute intramuscular atau intravena tetap merupakan obat lini pertama untuk pengobatan CL,
terapi yang cukup beracun dan sulit untuk dikelola di daerah pedesaan yang miskin. Di
daerah endemik L. braziliensis transmisi di Bahia, Brasil, tingkat kesembuhan setelah terapi
SBV menjadi semakin rendah dan bervariasi dari 50% sampai 90% [07/05]. Faktor-faktor
yang berkontribusi terhadap variabilitas ini belum sepenuhnya dipahami. Perkembangan
resistensi parasit [8] untuk obat yang digunakan selama puluhan tahun dan kepatuhan tidak
teratur oleh pasien karena jadwal harian rute parenteral selama 20 hari, bisa menjadi faktor
utama dalam menentukan tingkat kegagalan semakin ke SBV [5-7]. Obat alternatif lain
seperti pentamidin dan amphothericin B juga penggunaan parenteral dan pendahulu mungkin
memerlukan rawat inap. Miltefosine, analog fosfatidilkolin, adalah obat oral antileishmanial
aktif yang digunakan untuk pengobatan leishmaniasis visceral di India [9]. Kemanjuran klinis
dari miltefosine untuk New World CL diteliti dalam uji coba yang dilakukan di Amerika
Tengah dan Selatan. Angka kesembuhan bervariasi dari satu spesies leishmania ke yang lain,
dengan L. panamensis memiliki 82% dari angka kesembuhan, L. mexicana
Ringkasan penulis
Leishmaniasis kulit (CL) ditandai dengan ulserasi kulit dan terjadi di daerah pedesaan yang
miskin di negara berkembang. Hal ini diobati dengan suntikan harian antimon untuk 20
hari, yang terkait dengan penggunaan teratur dan tingkat kesembuhan semakin rendah.
Miltefosine adalah obat oral dengan aktivitas terhadap agen CL (Leish-mania). Kami telah
mempelajari efikasi dan keamanan miltefosine dibandingkan dengan antimony pada pasien
dengan CL disebabkan oleh Leishmania braziliensis di Bahia, Brasil. Total dari 90 pasien
berpartisipasi; 60 menerima miltefosine dan 30 diperlakukan dengan antimon. Enam bulan
setelah pengobatan, 75% pasien yang diobati dengan miltefosine sembuh, dibandingkan
dengan 53% dari pasien dalam kelompok antimon, perbedaan dianggap signifikan (p =
0,04). Kami juga menemukan bahwa miltefosine lebih efektif daripada antimony pada
orang dewasa dibandingkan pada anak-anak. Insiden efek samping adalah serupa dengan
kedua obat (76,7% vs 78,3%), tetapi semua pasien mampu menyelesaikan perawatan. Studi
kami menunjukkan bahwa miltefosine lebih efektif daripada antimony untuk pengobatan
CL di Bahia, Brazil dan dapat berkontribusi untuk kontrol penyakit ini karena aktivitas dan
lebih mudah administrasi.
60% dan L braziliensis 33% masing-masing [10]. Baru-baru ini di CL disebabkan oleh L.
braziliensis pada pasien dari Bolivia, Soto et al melaporkan angka kesembuhan 88% [11].
Data ini menunjukkan bahwa tingkat kesembuhan CL pada pengobatan miltefosine bervariasi
antara spesies Leishmania dan juga antara spesies yang sama dari daerah endemik yang
berbeda. Sesuai- ingly, itu menunjukkan bahwa hasil pengobatan yang berbeda setelah terapi
antimony ditemukan di CL disebabkan oleh L. braziliensis dari daerah endemik yang berbeda
di Brasil [5,6,12]. Tidak ada data tentang penggunaan miltefosine di CL disebabkan oleh L.
braziliensis di Brazil, di mana spesies ini dianggap sebagai agen yang paling agresif dan
umum dari penyakit [13].
Uji coba secara acak dan terkontrol ini mengevaluasi efikasi dan keamanan miltefosine
terhadap meglumine antimoniate (SBV) untuk pengobatan CL di L. braziliensis daerah
pedesaan endemik di Bahia, Brasil.
METODE
Pernyataan Etika
Percobaan ini telah dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip yang dinyatakan dalam Deklarasi
Helsinki. Sebelum pendaftaran dalam penelitian ini, semua pasien menerima salinan tertulis
dari kebijakan studi yang ditinjau dengan mereka secara individu oleh pihak independen.
Sebuah izin tertulis diperoleh untuk semua pasien dewasa, dan dari orang tua atau wali dari
anak di bawah umur. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik dari Federal University of
Bahia, di Salvador, Brasil (CEP / MCO / UFBA-Par / Res 034/2007).
Daerah Endemis
Semua subjek direkrut di pos kesehatan Corte de Pedra, terletak 260 km sebelah tenggara dari
Salvador, ibukota Bahia, Brazil. Klinik ini merupakan pusat rujukan untuk diagnosis dan
pengobatan CL, dengan rata-rata 1.000 kasus baru per tahun. L. braziliensis telah menjadi
agen penyebab unik diidentifikasi di daerah ini dalam 15 tahun lalu [14].
Seleksi Pasien
Kriteria yang digunakan untuk diagnosis CL adalah kehadiran lesi ulserasi khas dan
intradermal Montenegro positif tes kulit dalam hidup subjek di daerah endemik. Sebuah CL
ulserasi lesi khas ditandai dengan bentuk bulat dan dibesarkan perbatasan terkait dengan
adenopati daerah. Gambaran klinis ini klasik bersama-sama dengan tes kulit leishmania
positif sangat spesifik untuk CL di daerah endemik [2,5]. Pasien kemudian dipilih
berdasarkan kriteria inklusi sebagai berikut: 1) usia antara 2 dan 65 tahun; 2) maksimal 5
ulkus dengan tidak lebih dari 2 daerah tubuh yang terlibat; 3) ukuran lesi antara 10 dan 50
mm dalam dimensi tunggal; dan 4) jangka waktu kurang dari 90 hari dari terjadinya ulkus
pertama. Semua mata pelajaran diserahkan ke biopsi pukulan untuk mendapatkan bahan
untuk kultur leishmania dan PCR. Pasien dengan riwayat CL atau penggunaan antimon,
pasien dengan bukti mukosa atau penyakit disebarluaskan, ibu hamil atau menyusui, dan
pasien dengan HIV atau penyakit berat sistemik dikeluarkan. Sebanyak 90 pasien yang
terdaftar dalam penelitian ini.
Kelompok Tugas
Sebuah meja pengacakan diperoleh dengan StataCorp LP 9, Texas USA. tugas kelompok
dibuat setelah penilaian bahwa pasien telah memenuhi kriteria kelayakan dan tidak ada pasien
ditarik setelah pengacakan karena ketidaklayakan. 90 pasien secara acak pada tingkat 2: 1
Alokasi untuk menerima miltefosine selama 28 hari atau SBV selama 20 hari dalam dua
kelompok umur (2-12 tahun-tua dan 13-65 tahun).
Tes Kulit Intradermal
Leishmania antigen yang digunakan untuk pengujian kulit intradermal diperoleh dari
Leishmania amazonensis regangan (MHOM-BR-86BA- 125). Permukaan volar lengan
bawah kiri disuntik dengan 25 mg dari antigen dalam 0,1 mL air suling, dan diameter terbesar
dari indurasi diukur pada 48-72 jam. Tes ini dianggap positif untuk indurasi lebih dari 5 mm.
Parasitologi
Budaya parasit. aspirasi jarum dari lesi kulit adalah dilakukan, dan aspirat dikultur dalam
medium Nicolle-McNeal-Novy dilapis dengan dimodifikasi hati menengah infus triptase.
Kultur disimpan di 25uC dan diperiksa dua kali seminggu. Isolat yang ditandai dengan
penggunaan panel antibodi monoklonal.
Dikecualikan (n = 154)
Penerimaan ♦ Tidak memenuhi kriteria inklusi (n = 72)
a. Lesi yang lebih kecil dari 10 mm (n = 23); b. Lesi dengan durasi> 3
bulan (n-7); c. Pasien dengan kurang dari 2 tahun (n = 6) atau lebih dari
berusia 65 tahun (n = 4); d. pengobatan sebelumnya (n = 15); e. Lebih dari 5
lesi
atau telah disebarluaskan leishmaniasis (n-8); f. leishmaniasis mukosa
(N-4); g. Komorbiditas atau penyakit berat sistemik (diabetes;
cardiopathy; neoplasia) (n = 3); h. Kehamilan (n = 2).
♦Menolak untuk berpartisipasi (n = 17)
♦Alasan lain (n = 65)
a. Hidup jauh dari pos kesehatan (n = 62); b. Anak-anak berusia di atas 2 tahun
yang wali menyatakan kesulitan untuk menelan kapsul (n = 3).
Acak (n = 90)
Alokasi
Dialokasikan untuk perawatan Miltefosine (n = 60) Dialokasikan untuk perawatan SBv (n = 30)
♦ Diterima dialokasikan intervensi (n = 60) ♦ Diterima dialokasikan intervensi (n = 30)
♦ Tidak menerima intervensi dialokasikan (n = 0) ♦ Tidak menerima intervensi dialokasikan (n = 0)
Tindak-lanjut
Hilang untuk menindaklanjuti (pindah untuk wilayah Hilang untuk menindaklanjuti (pindah untuk wilayah
lain) (n = 1) lain) (n = 1)
intervensi dihentikan (penggunaan tidak teratur) (n = 1) intervensi dihentikan (penggunaan tidak teratur) (n = 0)
Analisis
Dianalisis (n = 60) Dianalisis (n = 30)
♦ Dikecualikan dari analisis (n = 0) ♦ Dikecualikan dari analisis (n = 0)
doi:10.1371/journal.pntd.0000912.t001
Tabel 2. Tindak lanjut endpoint hasil pada pasien dengan CL diperlakukan.
dengan SBV atau miltefosine.
Tindak lanjut endpoint nilai SBV. Miltefosine Nilai P
N=30 N=60
Akhir pengobatan 20 hari 28 hari
Menyembuhkan jelas 1 (3. 3) 1 (1. 7) 0. 61
Kegagalan 29 (96. 3) 59 (98. 3)
Hilang dalam tindak 0 0
lanjut
2 bulan setelah
pengobatan
Menyembuhkan jelas 18 (60. 0) 49 (81. 7) 0. 03
Kegagalan 12 (40. 0) 11 (18. 3)
Hilang dalam tindak 1 2
lanjut
6 bulan setelah 16 (53. 3) 45 (75. 0) 8. 04
pengobatan
Menyembuhkan 14 (46. 7) 15 (25. 0)
defenitif
Kegagalan klinis 1 2
Hilang dalam tindak 35. 5% ke 71. 2% 64. 0% ke 86. 0%
lanjut
95% Cl dari angka 21. 7% (0. 08 ke 42. 7)
kesembuhan
Selisih angka
kesembuhan
Toksisitas dan tolerabilitas Frekuensi AE adalah serupa di SBV dan miltefosine kelompok
(76,7% vs 78,3%, p = 0.86) tetapi mereka dilaporkan lebih umum pada pasien $ 13 tahun-tua
daripada mereka, 13 tahun berusia (88,3% vs 66,7%, p = 0,07). Meskipun deteksi AE adalah
sama, jenis efek samping bervariasi antara pengobatan lengan (Tabel 3). AE yang signifikan
lebih sering pada kelompok miltefosine yang muntah (41,7%), mual (40%) dan nyeri perut
(23,3%). Pada kelompok SBV, arthralgia (20,7%), mialgias (20,7%) dan demam (23,3%)
secara signifikan lebih sering dibandingkan pada kelompok miltefosine (Tabel 3). Lainnya
umum AE adalah diare (10% dari pasien miltefosine) dan sakit kepala (43% dari pasien
SBV). Tak satu pun dari yang dilaporkan AE diperlukan lengkap penghentian terapi pada
pasien apapun. Pada kelompok miltefosine, satu pasien disajikan CTC kelas 3 muntah (6
episode dalam 24 jam tapi tidak membutuhkan cairan IV) dan lainnya kelas pasien 3 diare
(Peningkatan $ 7 tinja per hari lebih dari baseline dan mengganggu aktivitas hidup sehari-
hari, tetapi tidak memerlukan rawat inap). Kedua mampu melanjutkan pengobatan dengan
miltefosine setelah periode 3 sampai 5 hari dari gangguan dan suplemen cairan oral. Satu
pasien dalam kelompok SBV disajikan salah satu episode dari CTC kelas 3 urtikaria pada
akhir terapi. Pasien ini diperlukan untuk menggunakan lisan antihistaminic selama 7 hari
dengan regresi total urtikaria. enzim hati mengangkat ringan dan sementara terdeteksi dalam
waktu kurang dari 5% dari pasien pada kedua kelompok. Tidak ada peningkatan kadar urea
dan kreatinin atau natrium dan kalium kelainan yang terdeteksi (Data tidak ditampilkan).
Diskusi
Pengobatan CL disebabkan oleh L. braziliensis dengan SBV di pedesaan daerah endemik di
Brasil telah dikaitkan dengan penurunan penyembuhan tarif, dalam pengaturan dimana rute
parenteral dapat terlibat dengan kepatuhan tidak memuaskan. Selain itu, monoterapi dari CL
dengan SBV setelah beberapa dekade dapat menyebabkan Leishmania perlawanan. Hal ini
juga telah menunjukkan bahwa CL disebabkan oleh L. braziliens.
Tabel 3. Klinis Toksisitas data pada pasien dengan CL diobati dengan SBV atau miltefosine
* Dalam kurung, jumlah mutlak pasien untuk setiap CTC kelas. ** P diperoleh
membandingkan kejadian setiap gejala antara miltefosine dan kelompok SBV. doi: 10.1371 /
journal.pntd.0000912.t003
memiliki kegagalan terapi yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan CL karena spesies
Leishmania lainnya [15]. Oleh karena itu pengembangan strategi terapi baru yang terkait
dengan kepatuhan pasien yang lebih baik dan keberhasilan yang lebih tinggi diperlukan untuk
kontrol yang lebih baik dari CL.
Studi kami adalah yang pertama untuk mengevaluasi efektivitas miltefosine di CL
disebabkan oleh L. braziliensis pada orang dewasa dan anak-anak di Brasil. Data kami
menunjukkan bahwa hasil terapi yang lebih baik ditemukan setelah perawatan miltefosine
dengan 75% dari obat, dibandingkan dengan 53% pada kelompok SBV terlepas dari
kelompok usia. Sementara kita tidak menemukan perbedaan antara SBV (70%) dan
miltefosine (68%) tingkat kesembuhan pada anak-anak, kami mengamati bahwa pada pasien
di atas 12 tahun berusia keunggulan miltefosine lebih tinggi, dengan 79% dari obat
dibandingkan dengan 45% dengan SBV pengobatan. Alasan untuk miltefosine lebih efektif
daripada antimon pada orang dewasa dan memiliki khasiat yang sama pada anak-anak tidak
sepenuhnya dipahami. Penurunan khasiat miltefosine pada anak-anak dapat dijelaskan oleh
sulitnya menelan kapsul dan juga oleh perbedaan dalam biodisposition obat pada anak-anak.
Namun, khasiat miltefosine pada anak-anak dan orang dewasa adalah serupa dalam penelitian
ini, dan perbedaan yang ditemukan di tingkat kesembuhan dari miltefosine dan SBV adalah
karena tingginya tingkat kegagalan antimon dalam populasi orang dewasa. Hal ini tidak dapat
dikesampingkan bahwa tidak ada perbedaan antara dua obat didokumentasikan pada populasi
anak-anak karena jumlah kecil anak-anak dalam penelitian ini, dan akibatnya kurang dari
kekuatan untuk mendeteksi perbedaan. Atau polimorfisme genetik L. braziliensis bisa
menjelaskan kerentanan menurun menjadi SBV pada isolat menginfeksi populasi orang
dewasa. Kami telah menunjukkan bahwa L. braziliensis adalah polimorfik di wilayah
endemik Corte de Pedra [14], dan bentuk parah dari penyakit dengan respon yang lebih
rendah untuk terapi antimon diamati terutama pada populasi orang dewasa dengan tenaga
kerja pertanian [3,4,16] . Misalnya, di leishmaniasis disebarluaskan kurang dari 40% dari
pasien sembuh dengan satu saja SBV [4], dan atipikal CL kegagalan pengobatan SBV
didokumentasikan dalam hingga 95% dari pasien [16].
Meskipun penggunaan miltefosine dikaitkan dengan beberapa AE (serta terapi SBV), kami
melaporkan tidak ada SAE atau biokimia kelainan yang menyebabkan pengobatan harus
ditinggalkan. Miltefosine adalah pengobatan oral yang aman dan efektif CL disebabkan oleh
L. braziliensis di Bahia, Brazil dan harus dianggap sebagai pilihan untuk terapi CL di daerah
endemik pedesaan L. braziliensis transmisi di Brazil.
informasi pendukung
Kami berterima kasih kepada Marlete Silva Santos, Ednaldo Lago dan Maria Neuza Souza
atas dedikasi dan kerja klinis di daerah endemis; Elbe Silva untuk bantuan sekretaris dan Drs
Sine'sio Talhari dan Reynaldo Dietze atas dukungan mereka selama perencanaan dan
pengembangan persidangan.
Kontribusi Penulis
Disusun dan dirancang percobaan: PRM AT GP EMC. Melakukan percobaan: PRM JA LHG
LV. Menganalisis data: ATR. Kontribusi reagen / bahan / alat analisis: JA AS RSS. Menulis
kertas: PRM EMC. Penugasan intervensi: PRM. Dikumpulkan data: PRM JA. Dievaluasi
hasil klinis: LHG EMC.
Referensi
1. Barral-Netto M, Machado P, Bittencourt A, Barral A (1997) Recent Advances in
the Pathophysiology and Treatment of Human Cutaneous Leishmaniasis. Curr
Op Dermatol 4: 51–58.
2. Jones TC, Johnson WDJ, Barretto AC, Lago E, Marsden PD (1987)
Epidemiology of American cutaneous leishmaniasis due to Leishmania
braziliensis. J Infect Dis 156: 73–83.
3. Lessa MM, Lessa HA, Castro TW, Oliveira A, Scherifer A, et al. (2007) Mucosal
leishmaniasis: epidemiological and clinical aspects. Braz J Otorhinolaryngol 73:
843–847.
4. Turetz M, Machado PRL, Ko A, Alves F, Bittencourt A, et al. (2002)
Disseminated leishmaniasis: a new and emerging form of leishmaniasis observed
in northeastern Brazil. J Infect Dis 186: 1829–1834.
5. Romero GAS, Guerra MVF, Paes MG, Mace ˆdo VO (2001) Comparison of
cutaneous leishmaniasis due to Leishmania (Viannia) braziliensis and L. (V.)
guyanensis in Brazil: Therapeutic response to meglumine antimonate. Am J Trop
Med Hyg 65: 456–465.
6. O’Neal SE, Guimara ˜es LH, Machado PR, Alca ˆntara L, Morgan DJ, et al. (2007)
Influence of helminth infections on the clinical course of and immune response
to Leishmania braziliensis cutaneous leishmaniasis. J Infect Dis 195: 142–148.
7. Unger A, O’Neal S, Machado PR, Guimara ˜es LH, Morgan D, et al. (2009)
Association of Treatment of American Cutaneous Leishmaniasis Prior to Ulcer
Development with High Rate of Failure in Northeastern Brazil. Am J Trop Med
Hyg 80: 574–579.
8. Rojas R, Valderrama L, Valderrama M, Varona MX, Ouellette M, et al. (2006)
Resistance to antimony and treatment failure in human Leishmania (Viannia)
infection. J Infect Dis 193: 1375–1383.
9. Sundar S, Jha TK, Thakur CP, Engel J, Sindermann H, et al. (2002) Oral
miltefosine for Indian visceral leishmaniasis. N Engl J Med 347: 1739–1746.
10. Soto J, Arana BA, Toledo J, Rizzo N, Vega JC, et al. (2004) Miltefosine for New
World Cutaneous Leishmaniasis. Clin Infect Dis 38: 1266–1272.
11. Soto J, Rea J, Balderrama M, Toledo J, Soto P, et al. (2008) Short Report:
Efficacy of Miltefosine for Bolivian Cutaneous Leishmaniasis. Am J Trop Med
Hyg 78: 210–211.
12. Oliveira-Neto MP, Schubach A, Mattos M, Gonc ¸alves-Costa SC, Pirmez C
(1997) A low-dose antimony treatment in 159 patients with American cutaneous
leishmaniasis: extensive follow-up studies (up to 10 years). Am J Trop Med Hyg
57: 651–655.
13. Manual MS Ministe ´rio da Sau ´de, Fundac ¸a ˜o Nacional de Sau ´de, Centro
Nacional
de Epidemiologia (Brazil) (2007) Manual de Vigila ˆncia da Leishmaniose
Tegumentar Americana, 2nd edition. Brası ´lia: Ministe ´rio da Sau ´de. Available at
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/manual_lta_2ed.pdf.
14. Schriefer A, Schriefer AL, Go ´es-Neto A, Guimara ˜es LH, Carvalho LP, et al.
(2004) Multiclonal Leishmania braziliensis population structure and its clinical
implication in a region of endemicity for American tegumentary leishmaniasis.
Infect Immun 72: 508–514.
15. Arevalo J, Ramirez L, Adaui V, Zimic M, Tulliano G, et al. (2007) Influence of
Leishmania (Viannia) species on the response to antimonial treatment in patients
with American tegumentary leishmaniasis. J Infect Dis 195: 1846–1851.
16. Guimara ˜es LH, Machado PR, Lago EL, Morgan DJ, Schriefer A, et al. (2009)
Atypical manifestations of tegumentary leishmaniasis in a transmission area of
Leishmania braziliensis in the state of Bahia, Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg
103: 712–715.