Abstrak

Metastasis adalah proses yang rumit dimana sel kanker mengalami banyak perubahan, yang
memungkinkan mereka bermetastatis di beberapa sel inang. Transisi sel kanker dari epitel ke
mesenkim merupakan hal baru pada metastatis. Baru-baru ini, sel kanker menjadi rumit
pada metastatis, karena penelitian berpendapat bahwa stem sel sebagai pencetus sel kanker.
Semua obat saat ini tidak dapat mencegah atau memperkecil metastasis, akibatnya
kebanyakan kanker metastasis tidak dapat disembuhkan. Obat potensial yang bisa
menyembuhkan adalah obat hipoglikemik oral, metformin. Dalam tinjauan ini kita
membahas potensi metformin untuk transisi epitelial ke sel mesenkim dan stem sel kanker
dalam memerangi metastasis kanker.

Introduction

Metastasis adalah proses dimana sel-sel kanker menyebar ke organ jauh dan membentuk
tumor sekunder. Definisi metastatis masih belum dapat dijelaskan secara jelas. Hal ini
disebabkan karena metastasis kanker menjadi tidak dapat disembuhkan dan mengakibatkan
kematian. Sel metastasis yang lolos dari kemoterapi dan menghasilkan perburukan pasien.
Dengan demikian, pengetahuan yang lebih dalam tentang proses ini sangat penting untuk
merancang pengobatan yang akan menghasilkan hasil baik untuk kelangsungan hidup
pasien.

Sampai saat ini, metastatis dikaitkan dengan proses transisi epitel ke mesenchymal (EMT)
dimana sel tumor yang terdiferensiasi berubah menjadi sel yang lebih agresif, motil, dan
resisten. Sel setelah menjalani EMT menyebar melalui sistem darah limfatik ke reseptor yang
baru. di mana ia akan membentuk tumor baru. Baru-baru ini, upaya penelitian dari sejumlah
sumber menyebabkan identifikasi stem sel kanker (CSCs) Beberapa data yang dihasilkan
menunjukkan bahwa CSC ini mungkin berasal dari metastasis kanker.

Semua obat saat ini belum dapat mencegah metastasis. Salah satu obat potensial yang bisa
dipertimbangkan adalah metformin. Metformin adalah obat hipoglikemik oral yang banyak
diresepkan. Baru-baru ini, obat tersebut mendapat perhatian untuk efek antikanker yang
potensial. Selain efek antitumorigeniknya, laporan terbaru telah menunjukkan
penghambatan gen EMT dan stem sel (sel induk) oleh metformin, berpotensi untuk melawan
kanker.

Dalam tinjauan ini, kami membahas hubungan EMT (epithelial mesenkim transition) dan
CSC (stem sel ) dan metformin yang menunjukkan berpotensi untuk merusak proses EMT
dan CSC.

EMT in Metastatis (EMT dalam Metastatis)

Metastasis tumor bergantung pada tumor primer, yang memiliki kemampuan untuk
mengalami perubahan genetik yang luas. Perubahan ini pada akhirnya akan membantu sel-
sel, dan menghasilkan tumor sekunder Agar proses metastasis berhasil, sel kanker harus bisa
bertahan dalam kondisi bebas, bermigrasi dan menyerang ke stroma di sekitarnya,
melemahkan sistem vaskular, bertahan dan berkembang biak.
EMT merupakan sel pada embryogenesis awal. Dalam proses karsinogenik, EMT berkaitan
dengan sel kanker yang kehilangan susunan epitelnya dan berubah menjadi mesenkim.
Proses ini bekerja melalui serangkaian faktor transkripsi yang meliputi Snail, slug, Twist, ZEB1
/ 2, dan KLF-8. Perubahan awal terdiri dari hilangnya ekspresi penanda epitel E-Cadherin dan
mendapatkan ekspresi Vimentin, N-Cadherin, dan Fibronectin, semuanya terkait
denganmesenkim. Peneliti telah menunjukkan bahwa stimulasi jalur seperti Wnt, Notch,
hypoxia, integrin, dan PI3k-Akt menghasilkan perubahan terkait EMT.

Penelitian telah menunjukkan bahwa sel tumor berinteraksi dengan stroma. Faktor
pertumbuhan seperti TNF-α, TGF-β, FGF, EGF, PDGF, dan bahkan IGF telah menginduksi EMT
menjadi sel kanker. Telah dibuktikan bahwa sel kanker yang berinteraksi dengan stroma
memiliki kemampuan tinggi untuk menjadi EMT.

Meskipun EMT telah dijelaskan bagaimana sel bermetastasis, banyak pertanyaan masih
harus dijawab. Apa yang menentukan sel mana yang menjadi EMT? dibutuhkan oleh sebuah
sel untuk menjadi EMT? Terlepas dari kompleksitas EMT, sel harus menyebar melalui
pembuluh darah dan mengalami transisi dari epitel menjadi mesenkim (MET) untuk
berkembangbiak. Bagaimana sel mempunyai sifat untuk bermetastatis ?

Dengan proses metastatis yang rumit, hal itu terjadi menjadi perubahan secara klinis

Stem Sel Kanker Dalam Metastatis

Penelitian terkini mengenai sel kanker yang heterogen telah menunjukkan adanya CSC (stem
sel kanker). CSC dibedakan dengan beberapa sifat utama yang mencakup :
1. kemampuan memperbarui diri.
2. kemampuan untuk masuk ke dalam fenotipe yang beragam,
3. kemampuan untuk bereplikasi dalam hitungan menit
4. kemoresisten tinggi
Penemuan CSC dalam kanker menyebabkan pemahaman baru. Saat ini, belum ada
penjelasan mengenai CSC. Sel bermutasi dari sel hematopoietic, jaringan somatic atauregresi
sel kanker yang berdiferensiasi. Sebagian kecil sel leukemia yang dicirikan oleh CD34 + CD38
mampu menghasilkan kanker pada tikus SCID, yang mencerminkan penyakit yang serupa
pada pasien asli. Baru-baru ini, peneliti telah menunjukkan sifat ketahanan CSC pada seperti
kanker payudara , karsinoma kepala dan leher , tumor otak , kanker usus besar , melanoma
hati, prostat dan ovarium. CSC pada sel menampilkan permukaan sel bervariasi: kolon dan
otak CSC menggunakan CD133 +, CSC prostat dengan CD44 + a2b1 + payudara dengan CD44
+ CD24-, ovarium dengan ALDH +, dan sebagainya. Selain itu, sel ini melakukan coexpress
pluripotent embryonic cell marker seperti c-myc, Nanog, Sox2, Klf-4, 4 Okt dan lin 28.
Berdasarkan penelitian, kekambuhan tumor dikaitkan dengan \CSC yang berada di dalam sel
kanker.

Dengan demikian, mungkinkah CSC berkaitan dengan metastasis? CSC menyebabkan kanker,
umur yang lama, meningkatkan ketahanan terhadap proses apoptosis, dan motilitas yang
luar biasa, nampaknya CS dapat menyebabkan metastasis. Diamati bahwa sel-sel yang
mengalami EMT memiliki keadaan seperti CSC. Para ahli memperdebatkan apakah CSC
memperoleh / mengekspresikan sifat EMT saat mereka siap untuk bermetastasis atau sel
tumor yang terdiferensiasi akibat sifat dari EMT. Kesimpulannya adalah CSC berpotensi
metastasis akibat EMT.

Pengetahuan ini memberikan pertanyaan : sel mana yang memulai proses metastasis? Apa
sel tumor CSC atau EMT? Apa sel CSC berhubungan dengan stroma. Apa stroma yang
memberi sinyal untuk berubah? lingkungan ideal yang membuat kemampuan untuk
bertahan. Ini juga membuktikan bahwa lingkungan menginduksi sel kanker untuk
terdiferensiasi menjadi EMT dan menginduksi fenotipe CSC yang akhirnya menghasilkan
metastasis sel kanker.

CSC ini menyebabkan metastasis dan ketahanan terhadap kemoterapi. Dalam hal ini, akan
membahas potensi metformin dalam mengendalikan perkembangan tumor dan yang lebih
penting adalah membatasi metastasis.

Metformin dalam kanker.

Metformin bagian dari biguanines yang berasal dari tumbuhan Galega officinalis. Pertama
kali dijelaskan pada tahun 1922 oleh Werner dan Well, dan efek penurunan glukosa pertama
kali didokumentasikan pada tahun 1929 oleh Slotta dan Tschesche. Tapi baru pada akhir
1950-an metformin itu ditetapkan sebagai obat penurun glukosa dan tersedia untuk
konsumsi manusia di Inggris. Perlahan-lahan, hal itu mendapat perhatian dunia dan disetujui
oleh FDA pada tahun 1995 di AS. Saat ini, metformin obat antidiabetes yang paling banyak
diresepkan untuk diabetes tipe 2 di dunia. Efek Metformin pada pasien diabetes sebagian
besar melalui glukoneogenesis hati, yang mengurangi kadar glukosa. Selain itu, juga
meningkatkan sensitivitas insulin dan intake glukosa. Mekanisme sebagai penghambatan
fosforilasi oksida mitokondria yang menyebabkan ketidakseimbangan ATP / AMP, yang
berakibat pada aktivasi jalur LKB1-AMPK. Aktivasi AMPK, enzim yang merupakan pengatur
utama jalur metabolism menyebabkan efek penurunan glukosa.

Dalam dekade terakhir, metformin telah mendapat perhatian sebagai antikanker. Sejumlah
penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan metformin menghambat pertumbuhan sel
kanker termasuk payudara, glioma, sel ginjal, pankreas, kolon, ovarium, endometrium,
prostat, dan paru-paru. laporan yang dibuat Schneider dkk, di mana mereka menunjukkan
metformin sebagai penghambat kanker pankreas yang diinduksi karsinogen pada hamster
kemudian diberikan metformin pada makanan kaya lemak. Studi lain yang dilakukan pada
tikus yang menderita kanker payudara menunjukkan bahwa pengobatan metformin secara
signifikan menyembuhkan kanker dan peningkatan jangka hidup tikus transgenik HER-2 /
neu. Selangkah lebih maju, peneliti juga menunjukkan metformin bisa dikombinasikan
dengan terapi standar seperti cisplatin, taksol, dan doksorubisin.

Mekanisme penghambatan pertumbuhan tumor oleh metformin berkaitan dengan aktivasi

AMPK yang memiliki efek menghambat pertumbuhan tumor. Salah satunya menghambat
jalur mTOR. Efek lain adalah metformin melalui aktivasi AMPK meliputi siklin D1, p21, p27,
Akt dan p53. AMPK diperlukan pada beberapa tumor untuk aktivitas transkripsi HIF-1,
Aktivasi LKM1 yang disebabkan oleh metformin menyebabkan aktivasi kinase terkait AMPK.
Beberapa efek metformin menyebabkan penurunan kadar insulin.
Salah satu penelitian yang diterbitkan oleh Evans et al. melaporkan hubungan antara
metformin dan kejadian kanker yang lebih rendah. Penelitian retrospektif 1000 orang lainnya
menunjukkan penurunan yang signifikan dalam angka kematian akibat kanker pada pasien
yang mengkonsumsi metformin. Baru-baru ini, ini didukung oleh analisis data ZODIAC, di
mana konsumsi metformin menyebabkan angka kematian akibat kanker yang lebih rendah.
Dalam sebuah studi retrospektif tunggal, konsumsi metformin jangka panjang (> 36 bulan)
menyebabkan penurunan kanker yang signifikan. Banyak penelitian lain juga menunjukkan
korelasi yang serupa pada pankreas dan kanker payudara. Namun, beberapa peneliti lainnya
gagal untuk menunjukkan kejadian rendah kanker pada pasien diabetes.

Sebuah studi baru-baru menunjukkan pasien diabetes dengan kanker kolorektal

menunjukkan penurunan angka kematian terkait kanker pada pasien dengan yang
mengkonsumsi metformin. Juga telah memeriksa hubungan antara penggunaan metformin
dan hasil setelah kemoterapi pada jenis kanker yang berbeda. Jiralerspong dkk. menemukan
bahwa pasien kanker payudara yang menderita diabetes menhkonsumsi metformin
bersamaan dengan kemoterapi taxane memiliki peningkatan yang signifikan dalam
penyembuhan. Di sisi lain, penelitian lain menunjukkan tidak ada manfaat tambahan dari
metformin bila dikombinasikan dengan kemoterapi neoadjuvant. Banyak penelitian yang
masih terbatas dalam hal metformin.

Penelitian pada pasien kanker payudara non-diabetes diberikan percobaan mengkonsumsi

metformin selama 2 minggu sebelum menjalani operasi payudara. Tumor pasien
menunjukkan penurunan yang signifikan pada penanda proliferasi, Ki-67, yang menunjukkan
bahwa metformin dapat memperlambat proliferasi sel tumor. Studi lain menunjukkan bahwa
konsumsi metformin selama satu bulan mengurangi jumlah kripte rektum, sebuah tanda
tanda kanker kolorektal.

Metformin dalam memerangi metastatis.

Ada dua teori untuk menjelaskan metastasis: EMT dan CSC. Terlepas dari mekanisme mana
yang berlaku, penelitian menunjukkan
1. metformin dapat yang mencegah terjadinya EMT dan CSC dalam mencegah
metastasis.
2. metformin mencegah metastasis atau stem sel.

Penelitian oleh Beckner dkk. melaporkan metformin menghambat migrasi sel glioma
glikolitik. Hwang dkk. Menjelaskan kemampuan antimetastatik metformin dalam sebuah
studi in vitro dengan sel fibrosarcoma. Mereka menunjukkan bahwa metformin
menghambat migrasi in vitro dan invasi sel fibrosarcoma oleh jalur yang bergantung pada
CamK. Phoenix dkk. mempelajari efek diet tinggi kalori pada metastasis kanker payudara
dalam model inovivo syngeneic dan ameliorasi dengan pembatasan kalori dan metformin.
Pada tikus yang diberi makan makanan berenergi tinggi, metformin mampu membatasi
pertumbuhan tumor primer payudara namun tidak dapat membatasi nodul metastatik di
paru-paru . Di sisi lain, sebuah studi dari Vazquez-Martin dkk. melaporkan metformin dapat
menekan protein terkait metastasis CD24, Studi menarik lainnya dilakukan pada sel
adenokarsinoma endometrium, menggunakan sel dari pasien sindroma ovarium polikistik
(PCOS) sebelum dan sesudah terapi metformin 6 bulan. PCOS adalah faktor risiko utama
kanker endometrium dan dikaitkan dengan sindroma metabolic. Para peneliti melaporkan
bahwa sera dari pasien PCOS menyebabkan peningkatan migrasi pada sel kanker
endometrium, sementara sera dari pasien yang diobati dengan metformin PCOS
menyebabkan penghambatan migrasi yang signifikan. Hal ini juga terkait dengan
penghambatan aktivitas NFκB, MMP-9, dan MMP-2 dan penurunan fosforilasi Akt dan Erk1 /
2. Baru-baru ini kami menunjukkan bahwa metformin mengurangi jumlah dan ukuran nodul
paru metastatik dalam model xenograft kanker ovarium. Aktivasi jalur mTOR-S6K telah
dikaitkan dengan fenotip transisi epitelial mesenchymal. Ekspresi berlebihan p70S6K telah
berkorelasi dengan E-cadherin dan ekspresi berlebih N-cadherin dan vimentin. Karena
pengobatan dengan metformin telah terbukti menghambat jalur mTOR-S6K, ini juga bisa
menjadi salah satu mekanisme yang memungkinkan metformin menghambat EMT dan
metastasis. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, pasien dengan kanker payudara yang
memakai metformin memiliki risiko lebih rendah terhadap metastasis jauh dibandingkan
wanita yang tidak memakai obat tersebut.

Metformin pada stem sel.

Laporan yang diterbitkan oleh Hirsch et al menunjukkan bahwa sel induk kanker payudara,
yang ditandai dengan CD44high CD24low phenotype, metformin pada dosis rendah yang
tidak mempengaruhi sel tumor. Mereka menunjukkan secara in vitro dan in vivo bahwa
metformin dapat menghilangkan CSC dan hampir membasmi tumor payudara pada tikus
saat diberikan bersamaan dengan doksorubisin. Vaquez-Martin dkk. menunjukkan bukti
bahwa CD44 + CD24- CSCs pada sel kanker payudara berhubungan HER2, yang resisten
terhadap trastuzumab, memiliki sensitivitas terhadap metformin. Menunjukkan bahwa
metformin yang berinteraksi trastuzumab dapat menekan proliferasi pada hidup CSC pada
lini sel kanker payudara HER2 positif. Kelompok yang sama juga menunjukkan bahwa
metformin menunda EMT yang didorong oleh EMM dalam pembentukan diri. Hal ini terjadi
karena penghambatan faktor transkripsi EMT utama seperti ZEB1, TWIST, Slug, dan TGF-β.
TGF-β terlibat dalam pengaturan proses EMT serta munculnya sel mirip CSC, terutama pada
sel kanker payudara. Metformin juga mampu menghambat perkembangan perubahan EMT
induksi TGF-β dengan mempertahankan ekspresi E-cadherin dan mencegah munculnya
ekspresi vimentin bersamaan, dua kejadian yang terjadi saat sel kanker epitel mengubah diri
menjadi sel mesenkim.

Sel induk kanker (Stem sel) diatur oleh mitokondria dan pemrograman ulang metabolik
Metabolit tertentu seperti lactane berenergi tinggi dan keton mempromosikan "stemness"
sel kanker dengan mengatur gen yang terkait dengan stemness dan juga gen yang ditemukan
pada sel induk embrionik. keton dan laktat yang diinduksi, berkorelasi dengan kelangsungan
hidup pasien yang buruk. Diperkirakan bahwa ini disebabkan oleh tumor menuju fosforilasi
oksidatif. Dengan ini, metformin diketahui mengganggu proses mitokondria dan dapat
mengurangi perubahan metabolik yang dimungkinkan oleh metabolit keton / laktat (atau
metabolit lainnya).
Secara keseluruhan, metformin merupakan pilihan terapeutik yang tepat karena tampaknya
mempengaruhi sel kanker EMT dan kanker keduanya diyakini sebagai hal utama untuk
metastasis.

Kesimpulan

Munculnya metformin sebagai antikanker berpotensial untuk mencegahan kanker. Dengan

manfaat tambahan yang tersedia, ekonomis, dan mudah ditoleransi dengan keamanan yang
baik.