Dukungan Metabolik dan Gizi Pasien Kritis : Konsensus dan Kontroversi

Abstrak
Hasil uji coba klinis skala besar baru-baru ini telah mendorong kami untuk meninjau kembali
pemahaman tentang respons metabolik terhadap stres dan cara yang paling tepat untuk
mengelola nutrisi pada pasien yang sakit kritis. Kajian ini menyajikan pembaruan di bidang
ini, mengidentifikasi dan mendiskusikan sejumlah bidang yang telah dicapai konsensus
maupun yang lainnya yang masih menjadi kontroversi dan menyajikan bidang untuk penelitian
selanjutnya. Kami membahas asupan kalori dan protein yang optimal, kejadian dan
pengelolaan sindrom re-feeding, peran pemantauan volume residu lambung, tempat nutrisi
parenteral tambahan saat pemberian asupan enteral dianggap tidak mencukupi, peran
kalorimetri tidak langsung, dan indikasi potensial untuk beberapa farmakonutrien.

Pengantar
Dukungan nutrisi dalam penyakit akut adalah subjek yang kompleks. Beberapa penelitian
terbaru telah membawa perubahan yang cukup besar dalam pemahaman kita tentang respons
metabolik terhadap penyakit kritis dan berbagai aspek pengelolaan nutrisi, termasuk
pemantauan respons metabolik dan penentuan kebutuhan kalori, protein, dan mikronutrien.
Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk merangkum temuan terkini, untuk menyoroti bidang
konsensus dan kontroversi, dan untuk menentukan prioritas untuk penelitian lebih lanjut.

Respons metabolik, inflamasi, dan resistensi anabolik

Respons metabolik terhadap stres adalah bagian dari respons adaptif untuk bertahan hidup dari
penyakit akut. Selama stres, beberapa mekanisme yang telah terpelihara dengan baik melalui
evolusi dipicu untuk meningkatkan pemberian substrat energi ke jaringan vital, termasuk
stimulasi sistem saraf simpatik, pelepasan hormon hipofisis. [1], dan resistensi perifer terhadap
efek faktor anabolik [2]. Temuan terbaru menunjukkan bahwa hormon yang dilepaskan dari
usus dan jaringan adiposa dapat dilibatkan sebagai pemicu tambahan respons terhadap stres
dan penyakit kritis. [3]. Sebagai hasil dari respon metabolik yang kompleks ini, kontrol
pemanfaatan substrat energi hanya sebagian ditentukan oleh ketersediaan substrat. Sebagai
gantinya, jalur produksi energi diubah dan substrat alternatif dapat digunakan. Secara klinis,
seseorang dapat mengidentifikasi berbagai perubahan, termasuk peningkatan pengeluaran
energi (EE), stres hiperglikemia, kehilangan massa otot, dan pada akhirnya masalah psikologis
dan perilaku [4,5].
Peran peradangan dalam respons metabolik terhadap stres telah dikenali sejak lama dan
saat ini masih dalam pengawasan yang ketat setelah hasil uji coba dari Universitas Leuven
[6,7], di mana magister- tude respon inflamasi dilemahkan pada pasien yang mendapat terapi
insulin intensif (IIT) [6] dan meningkat pada pasien yang tidak menerima pengobatan
parenteral selama minggu pertama penyakit kritis [7]. Temuan eksperimental [8,9] secara
konsisten menunjukkan bahwa konsentrasi glukosa tinggi meningkatkan produksi atau
ekspresi (atau keduanya) mediator pro-inflamasi, adenansia leukosit, dan perubahan pada
integritas endotel dan penurunan aktivitas kemotaksis dan fagositik. dan pelepasan spesies
oksigen reaktif (ROS) oleh neutrofil, sedangkan insulin memberikan efek sebaliknya [10].
Dosis insulin tinggi ditemukan untuk mengurangi kadar protein C-reaktif pada pasien kritis
[11,12], dan interleukin-6, interleukin-8, dan tingkat faktor nekrosis tumor pada pasien dengan
sirkulasi ekstrakorporeal [13] atau dengan luka bakar [ 14]. Ekspresi molekul adhesi pada
endotelium berkurang seperti halnya transkripsi gen sintase nitrat oksida yang tidak dapat
diinduksi di hati dan otot pasien yang ditugaskan secara acak ke IIT [15]. Efek ini pada pasien
yang diobati dengan IIT dapat dikaitkan dengan efek anti-inflamasi insulin atau atenuasi efek
pro-inflamasi hiperglikemia atau keduanya. [16]. Data klinis yang ada menunjukkan bahwa
pencegahan hiperglikemia berat dapat mengurangi kerusakan sel; Namun, mencegah
hiperglikemia dengan menggunakan insulin dosis tinggi, seperti yang dipersyaratkan dalam
kasus asupan karbohidrat tinggi, dapat menumpulkan respons inflamasi awal.
Ketahanan terhadap sinyal anabolik yang menyebabkan hilangnya protein dan fungsi
otot adalah konsekuensi metabolisme stres jangka panjang yang besar. Infus asam amino pada
sukarelawan yang sehat dengan cepat meningkatkan tingkat sintesa protein otot [18],
sedangkan pada pasien yang sakit kritis tingkat degradasi protein meningkat lebih banyak
daripada laju sintesis protein, yang menghasilkan keseimbangan protein otot negatif [19 ].
Studi kinetik telah menunjukkan adanya penurunan dalam sistem transportasi asam amino dan
meningkatkan shunting darah dari otot [20]. Mekanisme yang mendasari sebagian terurai dan
termasuk resistensi relatif terhadap insulin [21], yang selanjutnya diperkuat oleh aktivitas fisik
[22,23]. Secara teori, asam lemak omega-3, pentoxi- fylline, hormon pertumbuhan, testosteron,
dan blokade beta juga dapat mempertahankan kekuatan otot dan meredam katabolisme protein
[2] dan dengan demikian membantu mencegah konsekuensi otot jangka panjang dari respons
metabolik terhadap stres.
 Pemantauan respons metabolik adalah tantangan klinis utama karena bergantung pada
penanda klinis dan bio-kimia yang tidak spesifik: infeksi sekunder, atrofi otot dan kelemahan,
insufisiensi pernapasan, penyembuhan luka yang tertunda, dan tingginya komplikasi sekunder
mengindikasikan katabolisme yang berkepanjangan; Sebaliknya, hiperemetemia berat,
steatosis hati, insufisiensi pernafasan dengan hiperkapnia berat, dan depresi kekebalan tubuh,
yang selanjutnya menyebabkan peningkatan komplikasi infeksi [24], dapat dikaitkan dengan
pemberian ASI yang berlebihan [25]. Baru-baru ini, profil metabolisme cairan tubuh
dilaporkan sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk mengkarakterisasi kelainan metabolik
penyakit kritis dengan lebih baik [26,27].

Persyaratan nutrisi
Sulit untuk memprediksi EE dalam keadaan kritis karena persamaan prediktif gagal
mencocokkan EE yang diukur pada sekitar 80% pasien [28], dan kehilangan protein tidak dapat
diperkirakan tanpa pengukuran spesifik. Sebagian besar penelitian telah melaporkan kejadian
pemberian ASI yang tidak disengaja yang tidak disengaja (yaitu asupan kalori dan protein yang
sebenarnya lebih rendah daripada jumlah yang ditentukan). Hubungan antara jumlah kalori
yang ditentukan dan beberapa variasi hasil telah dilaporkan oleh beberapa kelompok
investigasi [29-32]. Demikian pula, asosiasi positif antara asupan protein dan kelangsungan
hidup telah dilaporkan dalam koleksi data obserasional [33,34]. Kelemahan utama dari
penelitian observasional ini berkaitan dengan heterogenitas dalam tingkat keparahan penyakit,
perancu potensial utama; Pasien yang kurang sakit mentolerir nutrisi enteral lebih baik, lebih
banyak diberi makan, dan memiliki hasil yang lebih baik. Selain itu, temuan ini mungkin terkait
dengan penyensoran informatif [33], dan konfirmasi tegas oleh percobaan ro- bust terbaru
masih ditunggu [35,36]. Meskipun demikian, kekurangan protein macronutrien sebagian besar
tidak terdefinisi, dan hasil dari percobaan prospektif yang dibahas di bawah ini telah
memberikan hasil yang kontroversial. Ketidakpastian ini sebagian terkait dengan kurangnya
alat pemantau yang akurat. Sistem informasi yang terkomputasi dapat membantu mencegah
kekurangan dan kekurangan makan [37].
Meskipun efek energi dan protein saling terkait, kita membahas kebutuhan kalori dan
protein secara sepihak. Idealnya, uji coba klinis di masa depan harus menilai efek perubahan
dalam konsumsi hanya kalori atau protein saja. Demikian juga, efek dari sumber energi
(karbohidrat atau lemak) harus dipelajari dengan uji coba prospektif.
Kebutuhan energi
Apa yang mewakili asupan energi yang optimal pada pasien yang sakit kritis dan apakah
asupan kalori sesuai dengan suhu EE adalah topik perdebatan hangat [38,39]. Namun, penilaian
EE dalam kondisi kritis adalah tantangan utama [28,40], bahkan jika menggunakan persamaan
prediktif, dan dapat menyebabkan terlalu banyak atau kurang memberi ASI terutama karena
EE dapat meningkat dan dapat bervariasi dari waktu ke waktu. Selain itu, persamaan prediktif
tidak cukup akurat untuk penggunaan yang dapat diandalkan pada pasien yang sakit kritis [28].
Namun demikian, pengukuran EE layak dilakukan dengan menggunakan kalorimetri langsung,
dan pedoman dari European Society for Clinical Nutrition and Metabolism and Society for
Society for Parenteral and Enteral Nutrition [42] merekomendasikan penggunaan teknik ini,
walaupun akurasi kalorimeter tidak langsung yang berbeda baru saja ditantang [43,44].
Hubungan antara jumlah kalori yang ditentukan dan beberapa variabel hasil (misalnya, angka
kematian 2 bulan, lama tinggal, dan tingkat komplikasi) telah dilaporkan oleh beberapa
kelompok penyidik [29-32]. Sebuah studi observasional multisenter yang besar pada pasien
dengan ventilasi mekanis menentukan jumlah asupan pilihan sebagai 80% dari yang ditentukan
[32]. Demikian juga, studi percontohan Studi Kontrol Ketat Tight [24] melaporkan
peningkatan ketahanan hidup rumah sakit dalam analisis per protokol kelompok pasien yang
asupan kalorinya sesuai dengan EE yang diukur; Analisis intention-to-treat, bagaimanapun,
menunjukkan tidak ada manfaat kelangsungan hidup dan terlebih lagi menunjukkan
peningkatan lama tinggal ICU dan durasi ventilasi mekanis bersamaan dengan insiden infeksi
yang lebih tinggi pada kelompok ini. EE mungkin harus disesuaikan dengan asupan kalori
setelah fase awal penyakit kritis, namun Proporsi EE terukur yang harus diatur kemungkinan
bervariasi dari waktu ke waktu.
Alasan untuk mencocokkan asupan kalori dengan kalori sangat baik terletak pada
katabolisme otot yang dipercepat yang terjadi saat persediaan kalori dibatasi, terutama pada
pasien yang tidur terbatas [45] dan pada hubungan antara hutang kalor dan hasil buruk [29-31].
Argumen melawan pencocokan asupan kalori ke EE selama fase awal penyakit kritis mencakup
bukti fisiologis (yaitu produksi glukosa glukosa yang terus menerus yang mencocokkan 50%
sampai 75% EE untuk beberapa hari pertama setelah cedera) dan penindasan autophagy oleh
macronutrients eksogen. Namun, macronutrients dapat memberikan efek yang berbeda pada
autophagy [46]. Secara khusus, peran penghambat protein pada tokenagun telah dilaporkan
[47] dan dapat berkontribusi pada temuan hasil yang buruk pada kelompok nutrisi parenteral
dini tentang Dampak Nutrisi Paru Awal yang Melengkapi Nutrisi Enteral pada Orang Dewasa.
Studi Pasien Kritis (EPaNIC) [48]. Selain itu, hasil uji coba intervensi prospektif lainnya secara
konsisten menunjukkan peningkatan morbiditas pada saat suplai kalori ditingkatkan [7,24] atau
tidak ada manfaat langsung yang terkait dengan nutrisi parenteral tambahan pada pasien yang
tidak toleran terhadap nutrisi enteral awal (EEN) selama pertama 3 hari penerimaan ICU [49].
Studi intervensi baru-baru ini [50-53] lainnya tidak dapat menunjukkan peningkatan hasil
setelah peningkatan asupan kalori dan protein. Dari catatan, percobaan ini tidak dirancang atau
didukung sebagai studi kesetaraan dan tidak memberikan data definitif untuk memberi tahu
dokter tentang berapa banyak dukungan nutrisi cukup [54]. Namun, analisis post hoc percobaan
EPaNIC menunjukkan bahwa jumlah terkecil nutrisi dikaitkan dengan pemulihan tercepat, dan
dosis yang lebih tinggi dikaitkan dengan penundaan pemulihan [55]. Selain itu, studi
observasional ini menangani masalah durasi ICU yang terus dikaitkan dengan kemungkinan
komplikasi tambahan dan jumlah asupan nutrisinya yang lebih tinggi dengan menganalisis
nutrisi yang diberikan pada rentang waktu yang sama dari 3, 5, 7, 10, dan 14 hari. Temuan
yang terkait dengan nutrisi parenteral dini seharusnya tidak mengurangi kemungkinan untuk
mengoptimalkan pengiriman energi melalui jalur enteral. [56], meskipun tidak dikaitkan
dengan manfaat klinis, atau kebutuhan untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko kematian
tinggi karena kekurangan gizi pra-ICU [57].

Kebutuhan protein
Masalah asupan protein yang optimal tidak lebih sederhana daripada asupan kalori. Intinya,
kumpulan asam amino bebas didorong oleh produk degradasi protein jaringan, asam amino de
novo yang disintesis, dan asupan nutrisi. Asam amino ini dimasukkan ke dalam protein, yang
terlibat dalam pengaturan jalur tertentu, atau teroksidasi dan dibuang sebagai urea. Kebutuhan
protein minimal dapat didefinisikan sebagai jumlah yang dibutuhkan untuk menjaga
keseimbangan protein jaringan netral, setidaknya dalam kondisi fisiologis [58]. Selama
penyakit kritis, bagaimanapun, pemecahan protein secara nyata meningkat dan jenis protein
yang disintesis berbeda jauh dari kondisi sehat. Baru-baru ini, Rooyackers dan rekan [59]
menunjukkan bahwa sintesis protein meningkat secara nyata pada pasien dengan kegagalan
organ multipel. Selain itu, beberapa jalur yang berpotensi diatur oleh asam amino diaktifkan,
dan mekanisme pembersihan, termasuk fungsi ginjal, seringkali tidak dipasangkan. Oleh
karena itu, jumlah optimal protein pada pasien kritis tidak dapat disimpulkan dari data yang
tercatat pada subyek sehat.
Pada penyakit kritis, hilangnya massa tubuh tanpa lemak, bersamaan dengan
ketidakaktifan fisik, dikaitkan dengan peningkatan prolisis melalui jalur proteasom / ubiquitin
[60]. Temuan ini menghasilkan hipotesis bahwa kebutuhan protein meningkat terkait dengan
(a) kebutuhan akan sejumlah besar asam amino untuk mencapai tingkat sintesis otot yang sama,
sebagai akibat dari resistensi anabolik; (b) kebutuhan asam amino untuk sintesis protein respon
fase akut; (c) kebutuhan akan sistein, tahap pembatas laju sintesis glutathione, untuk membatasi
stres oksidatif [61]; dan (d) pencegahan penipisan gluaminamin pada otot dan plasma [62,63],
dan peningkatan penggunaan [64].
Data observasional terakhir menunjukkan bahwa asupan protein yang besar (1,2 sampai
1,5 g / kg per hari) dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dalam satu penelitian dan efek
kontradiktif pada faktor lain [33,34]. Dalam sebuah penelitian penting, Ishibashi dan rekannya
[65] menunjukkan bahwa 1,5 g / kg per hari dikaitkan dengan keseimbangan protein total tubuh
yang paling tidak negatif. Uji coba dosis protein baru saja selesai, namun sampai hasilnya
tersedia dan dengan tidak adanya uji coba prospektif berkualitas tinggi yang dirancang untuk
secara khusus menangani masalah asupan protein yang optimal [66], data dari uji intervensi
besar menggunakan nutrisi parenteral tambahan dapat digunakan untuk mencoba dan
memberikan beberapa jawaban. Analisis post hoc dari hasil tiga percobaan terakhir [7,17,24]
menyarankan hasil yang lebih baik pada pasien yang menerima lebih sedikit protein.
Perbedaan antara hasil studi klinis menunjukkan bahwa tidak ada rasio energi-terhadap-
nitrogen tetap yang dapat diterapkan pada semua kondisi fisiologis dan patologis. Ambulatory
atau berolahraga pasien membutuhkan asupan energi yang lebih tinggi dibandingkan dengan
subjek yang terbaring di tempat tidur atau kritis. Selain itu, tidak aktif dan inflamasi sistemik
dapat menyebabkan atau memperparah resistensi anabolik, yang menyebabkan atrofi otot,
peningkatan massa lemak, dan penurunan tingkat metabolisme. Biomarkers of optimal protein
dan amino acid intake meliputi keseimbangan keseimbangan seluruh tubuh atau jaringan, yang
beredar kadar protein atau asam amino, fungsi fisiologis (kekuatan otot, kompetensi kekebalan
tubuh, sensitivitas insulin, glutathione, dan stres oksidatif), dan akhirnya hasil klinis.
Penggunaan teknik untuk menilai jaringan ramping dengan ultrasound [67] atau computed
tomography scan [68] dapat membantu untuk lebih tepat menyesuaikan jumlah protein, tapi ini
perlu dipelajari lebih lanjut.
Persyaratan mikronutrien
Populasi perawatan kritis Eropa ditandai dengan status mikronutrien pellmission yang tidak
optimal: elemen jejak yang sangat terpengaruh adalah selenium, besi, dan seng [69,70].
Mikronutrien sering diabaikan selama penilaian nutrisi dan ini dapat menyebabkan pemberian
nutrisi suboptimal pada pasien ICU. Mikronutrien, seperti seng, selenium, tembaga, dan
vitamin C, E, dan B, terlibat dalam berbagai proses metabolisme, baik yang bertindak sebagai
katalis atau memfasilitasi berbagai fungsi enzimatik. Kekurangan mikronutrien dapat terjadi
akibat nutrisi yang sudah ada sebelumnya, tingkat keparahan penyakit saat ini, dan efek
samping dari rejimen atau prosedur terapeutik. Beberapa kondisi perawatan kritis dan terapi
memperburuk status genting ini dengan kerugian biologis yang mengandung mikronutrien,
seperti luka bakar utama, trauma berat, kehilangan usus patologis, dan selama terapi
penggantian ginjal secara terus-menerus. Respons penyakit lebih lanjut menyebabkan
redistribusi mikronutrien dari kompartemen yang beredar ke organ yang terlibat dalam
mekanisme sintetis fase akut yang terkait [71]. Dihadapkan oleh stres oksidatif yang
meningkat, pasien tidak dapat mengembangkan antioksidan dan pertahanan kekebalan tubuh
yang normal.

Konsekuensi pemberian asupan yang kurang tepat

Kekurangan asupan
Studi observasional telah menunjukkan hubungan antara keseimbangan energi negatif dan hasil
buruk [29-32]. Heyland dan rekannya [32] menunjukkan bahwa kelangsungan hidup terbaik
diamati saat asupan kalori sekitar 80% dari target yang ditentukan. Uji coba terkontrol acak
prospektif terbaru (RCTs) telah dikritik karena membandingkan anak dengan balita yang
kurang gizi [72,73] atau untuk pasien yang terlalu banyak makan [7,24]. Isu kontroversial yang
terkait dengan kebutuhan energi telah dibahas sebelumnya di bagian khusus.

Re-feeding
Sindrom pemberian kembali adalah hasil inisiasi enteral atau pemberian parenteral pada pasien
yang sebelumnya malnutrisi. Komplikasi sindrom ini meliputi kelainan elektrolit
(hypophosphatemia, hypokal- emia, dan hypomagnesemia) bersamaan dengan retensi sodium
dan cairan yang berpotensi menyebabkan gagal jantung, gagal napas, dan kematian.
Hypophosphatemia berat, khususnya, adalah tanda peringatan dini, dan kadar fosfat serum
harus dipantau secara ketat pada pasien yang berisiko mengalami sindrom re-feeding.
Kelaparan untuk jangka waktu kurang dari 48 jam dan status gizi buruk sudah bisa
menjadi predisposisi sindrom re-feeding. Pasien yang berisiko harus diberi makan perlahan,
dan elektrolit dan kadar mikronutrien lainnya harus diawasi secara ketat dan dilengkapi dengan
kebutuhan yang diperlukan [74]. Berbeda dengan rekomendasi umum untuk secara perlahan
meningkatkan asupan kalori pada pasien yang kekurangan gizi untuk mencegah sindrom re-
feeding, beberapa RCT telah menunjukkan penurunan mortalitas dengan inisiasi awal nutrisi
enteral. [75]. Kemungkinan banyak pasien kekurangan gizi akibat kelaparan berkepanjangan
sebelum masuk ICU. Oleh karena itu, tidak jelas apakah pasien ICU dengan faktor risiko
sindrom re-feeding dapat mentolerir lebih banyak dukungan gizi agresif sambil mengendalikan
kemungkinan pemberian makan ulang dengan memberikan suplementasi elek- troli yang
optimal, keseimbangan cairan terkontrol, dan pemantauan fungsi organ. . Masalah ini saat ini
sedang diselidiki dalam uji coba klinis acak fase II (nomor Registry Clinical Trials Registry
Australia dan Selandia Baru 12609001043224).

Pemberian makan berlebih (Overfeeding)

Pemberian macronutrients melebihi permintaan metabolik sangat merugikan. Pada pasien yang
sakit kritis, nutrisi enteral sering dikaitkan dengan underfeeding dan intoleransi, sedangkan
nutrisi parenteral dikaitkan dengan risiko komplikasi infeksi dan pemberian ASI yang lebih
tinggi [7,24,25,76]. Overfeeding dapat dikaitkan dengan hiperkalemia dan sindrom pemberian
makan ulang [77,78] dan dapat terjadi hingga 19% dari hari ventilasi mekanis [79]. Asupan
protein dosis tinggi dapat menyebabkan azotemia, dehidrasi hipertonik, dan asidosis metabolik
[25]. Dosis glukosa dosis tinggi dapat menyebabkan hiperglikemia, hipertrigliseridemia, dan
steatosis hati [80], walaupun kelainan metabolik ini dapat dicegah untuk sebagian besar oleh
pengobatan insulin yang menargetkan normoglikemia [81].
Untuk menghindari overfeeding, beberapa pengukuran advokasi EE menggunakan
kalorimetri tidak langsung [28]. Namun, seperti yang telah dibahas sebelumnya, jumlah
optimal energi yang harus dipantau untuk pasien ICU belum ditentukan. Selain itu, kebutuhan
kalori dapat berubah selama masa tinggal ICU, meningkatkan kesulitan dalam menentukan
jumlah kalori yang tepat untuk diresepkan [28]. Jika pemantauan semacam itu tidak tersedia,
protokol pemberian makan dapat membatasi risiko overfeeding [82].

Autophagy
Kurangnya autophagy pada penyakit kritis yang berkepanjangan dapat menyebabkan
hilangnya protein dan mitokondria yang tidak memadai [83]. Pembersihan sel yang tidak
lengkap, yang disebabkan oleh penyakit dan diperparah oleh hiperglikemia, mungkin
menjelaskan tidak adanya pemulihan dari organ kegagalan pada pasien dengan penyakit kritis
berkepanjangan dan menyediakan perspektif potensial untuk terapi yang mengaktifkan
autophagy [83]. Pada percobaan hewan, kerusakan pada mesin autophagy inti mungkin terjadi,
bersamaan dengan ekspresi pendamping dan sintesis protein yang terdesentralisasi, secara
kolektif mempengaruhi proteostasis pada otot skeletal dan perkembangan penyakit yang
memburuk pada penyakit kritis. [84]. Pemberian nutrisi parenteral, khususnya pemberian
makanan parenteral protein dan lipid diperkaya daripada glukosa, pada fase awal penyakit kritis
telah terbukti menekan autophagy pada organ vital dan otot dan untuk meningkatkan akumulasi
mitokondria yang rusak dan agregat protein beracun [47]. Pada manusia, penekanan autophagy
dengan nutrisi parenteral dini juga terbukti meningkatkan kelemahan otot dan untuk
mengganggu pemulihannya [48]. Apakah aktivasi autophagy, menggunakan agen
farmakologis sintetis atau glutamin, seperti yang ditunjukkan pada model penyakit kritis
hewani [85], akan memiliki potensi terapeutik pada pasien masih harus diselidiki.

Farmakonutrisi dan imunonutrisi

Konsep 'formula peningkatan kekebalan' atau 'imuno- nutrisi' telah digunakan untuk
mengkarakterisasi larutan yang diperkaya dengan beberapa nutrisi berbeda yang diharapkan
dapat meningkatkan respons kekebalan tubuh, sedangkan 'farmakonutrisi' diperkenalkan
dengan lebih jelas untuk menentukan penambahan nutrisi spesifik apapun dengan formula
standar, dengan dosis berapa pun. Meskipun konsep ini memiliki implikasi yang menarik,
kepentingan mereka penting kontroversial. Penelitian telah menunjukkan bahwa berbagai
nutrisi memiliki efek pada sistem kekebalan tubuh, metabolisme, dan struktur dan fungsi
gastrointestinal. Nutrisi semacam itu bisa jadi macronutrients yang memberikan efek spesifik,
seperti asam amino glutamin dan arginine atau lipid seperti asam lemak omega-3; Mereka juga
bisa mengandung mikronutrien, seperti vitamin antioksidan A, C, dan E dan selenium mineral
dan seng. Farmakonutrien ini telah ditambahkan ke produk yang tersedia secara komersial
untuk menghasilkan apa yang disebut diet 'imunonutrisi' dan 'imun-modulasi' atau 'imun
ditingkatkan'. Solusi ini telah diuji dalam sejumlah RCT untuk mengevaluasi dampaknya pada
pasien yang sakit kritis. Penelitian terbesar, yang melibatkan 597 pasien dengan penyakit
bawaan yang berbeda, menunjukkan bahwa formula protein tinggi yang diperkaya dengan
arginin, glutamin, antioksidan, dan asam lemak omega-3 tidak berpengaruh signifikan terhadap
hasil [86]. Oleh karena itu, bukti saat ini tidak mendukung penggunaan farmakonutrien [53].
Namun, kebutuhan setiap protein harus dinilai secara terpisah, karena rasio risiko terhadap
manfaat akan berbeda sesuai dengan keadaan klinis, dosis, waktu, dan jenis senyawa.

Arginine
Arginine merangsang pelepasan hormonal dan dapat dimetabolisme melalui keluarga enzim
NO synthase senyawa nitrogen seperti NO. Ada keseimbangan kadar NO pada pasien yang
sakit kritis. Pada keadaan penyakit dimana induksi NO synthase diregulasi, NO produksi bisa
menjadi berlebihan dan dapat menyebabkan kerusakan dalam hal ketidakstabilan
hemodinamik, disfungsi imunologis, dan sitotoksisitas tidak spesifik. Oleh karena itu,
pemberian arginin mungkin akan merugikan pasien kritis [87]. Di sisi lain, perdebatan arginine
dapat terjadi setelah operasi, bahkan pada pasien dengan gizi baik. Dalam sebuah RCT pada
pasien non-kritis dengan kanker gastrointestinal, suplemen oral pra operasi dengan diet khusus,
termasuk ekstra L-arginine, dikaitkan dengan kejadian infeksi pascaoperasi yang jauh lebih
rendah dan lamanya tinggal di rumah sakit dibandingkan dengan kelompok konvensional [88].
Sebuah meta-analisis baru-baru ini dari 32 RCT menunjukkan bahwa 5 hari suplementasi
protein dan arginin preoperaifif mengurangi kemungkinan infeksi pasca operasi pada populasi
pasien yang tidak kritis [89].

Glutamin
Pasien yang sakit kritis sering mengalami penurunan kadar glutamin pada penerimaan ICU,
dan kadar glutamin plasma rendah dikaitkan dengan peningkatan mortalitas [62]. Administrasi
glutamin dapat memperbaiki fungsi penghalang usus serta fungsi limfosit, dan ini berpotensi
mengurangi komplikasi infeksi. Pemberian glutamin sebagai donor nitrogen untuk sintesis
glutathione juga dapat membantu mempertahankan massa tubuh tanpa lemak dan ini
merupakan antioksidan penting. Beberapa penelitian awal kecil menunjukkan bahwa
suplementasi glukamin enteral dapat mengurangi komplikasi infeksi pada pasien yang sakit
kritis [90,91]. Namun, studi yang lebih baru, dengan menggunakan administrasi parenteral,
telah memberikan hasil yang bertentangan. Berbagai penelitian ini membandingkan
pendekatan yang sangat berbeda dalam dosis dan waktu, memiliki rasio dan latar belakang
fisiologis yang berbeda, dan mengajukan pertanyaan yang berbeda; Oleh karena itu, mereka
tidak harus mewakili sisi kontroversi yang berbeda.
Dalam studi Percobaan Evaluasi Intensif Peduli Skotlandia atau Selenium Evaluative
Trial [92], pemberian glutamin parenteral tidak dikaitkan dengan peningkatan terukur pada
tingkat infeksi baru atau kelangsungan hidup. Sebaliknya, uji coba glutamin Skandinavia [93]
menunjukkan penurunan angka kematian yang signifikan dalam analisis per protokol pasien
yang menerima glutamin selama lebih dari 3 hari. Baru-baru ini, Rodas dan rekannya [63]
mengemukakan bahwa kadar glutamin plasma tidak hanya rendah tetapi juga tingkat tinggi
lebih dari 930 μmol / L dikaitkan dengan hasil buruk. Analisis meta-regresi baru-baru ini
tentang kecenderungan temporal dalam mortalitas pada pasien yang diberi suplemen glutamin
parenteral atau kontrol yang tidak menerima suplementasi ini menunjukkan bahwa efek
menguntungkan glutamin terhadap kematian telah menurun selama 20 tahun terakhir [94].
Meta-analisis lain dari RCTs menyimpulkan bias publikasi tersebut mungkin telah
menjelaskan tingkat penurunan infeksi yang dilaporkan dalam beberapa penelitian [95]. Meta-
analisis terbaru RCT suplementasi glutamin yang diberikan secara parenteral, yang tidak
termasuk uji coba Reduced Deaths karena Oxidative Stress (REDOXS), melaporkan bahwa
suplementasi glutamin parenteral dikombinasikan dengan dukungan nutrisi dikaitkan dengan
mortalitas rumah sakit yang berkurang dan lama tinggal [95].
Uji coba REDOXS baru-baru ini [96] menunjukkan peningkatan dramatis pada tingkat
kematian dengan dosis glutamin enteral dan parenteral dosis tinggi (0,6 g / kg per hari).
Meskipun ada lebih banyak pasien dengan tiga atau lebih sistem organ (termasuk gagal ginjal)
yang gagal dalam kelompok glutamin dibandingkan pada kelompok kontrol [97],
kecenderungan yang kuat terhadap peningkatan mortalitas dengan glutamin tetap ada setelah
penyesuaian ketidakseimbangan ini [98, 99]. Dalam studi lain, nutrisi enteral protein tinggi
yang diperkaya dengan glutamin dan 'nutrisi dengan modulasi imun' tidak mengurangi
komplikasi infeksius atau memperbaiki titik akhir klinis lainnya versus nutrisi enteral protein
standar tinggi dan mungkin tidak berbahaya seperti yang disarankan oleh peningkatan. angka
kematian disesuaikan pada 6 bulan [100]. Oleh karena itu, penggunaan glutamin pada pasien
ICU harus dipertimbangkan dengan hati-hati sampai mekanisme di balik efek berbahaya yang
dilaporkan dalam penelitian REDOXS dipahami dengan lebih baik [101-103].

Asam lemak omega-3

Rasio omega-6 sampai -3 adalah 0,8: 1,0 dalam makanan manusia paleolitik tetapi 15 sampai
16,7: 1,0 dalam makanan AS sekarang. Efek antiinflamasi dari diet enzim imunasi dengan
minyak ikan telah diuji pada pasien dengan cedera paru akut dan sindrom gangguan pernafasan
akut. Sebuah meta-analisis menunjukkan penurunan angka kematian 60% ketika asam lemak
omega-3 diberikan secara terus-menerus dengan nutrisi enteral penuh [104]. Namun, meta-
analisis terbaru termasuk studi terbaru tidak mengkonfirmasi manfaat tersebut [105.106]. Cara
pemberian minyak ikan, komposisi larutan kontrol, dan kejadian diare yang berbeda,
menunjukkan adanya perbedaan penyerapan, telah diusulkan untuk menjelaskan beberapa
perbedaan dalam hasil studi klinis. Sebagai alternatif, hasil divergen mungkin menunjukkan
bahwa farmakonutrien harus diberikan sebagai nutrisi lengkap atau tidak sama sekali.
Studi retrospektif yang lebih lama melaporkan peningkatan dosis tergantung pada hasil
pasien yang menerima asam lemak omega-3 intravena [107]. Sayangnya, kekurangan data dan
kualitas metodologis yang buruk dari uji coba yang ada tidak memungkinkan rekomendasi
mengenai penggunaan larutan berbasis minyak ikan parenteral [108.109]. Percobaan klinis
acak double-blind yang baru dibandingkan dengan emulsi lipid berbasis minyak kedelai versus
minyak zaitun gagal menunjukkan perbedaan di antara kedua solusi [110].
Mikronutrien
Kekurangan mikronutrien dapat mengganggu kekebalan tubuh, penyembuhan luka, dan fungsi
organ dan dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif dengan peningkatan konsentrasi ROS,
yang dapat diatasi dengan pemberian elemen jejak dosis tinggi [111]. Dua konsep berlaku
dalam literatur: (1) penggantian kerugian (dari kondisi kekurangan akut) dengan dosis yang
tersisa dalam 10 sampai 15 kali asupan nutrisi yang direkomendasikan; Kerugian ini telah
dikaitkan dengan respons kekebalan tubuh yang lebih baik, pengurangan komplikasi infeksi,
penyembuhan luka membaik, dan pengurangan tinggal di rumah sakit [112-114]; dan (2)
suplementasi dengan dosis 20 sampai 50 kali di atas dosis gizi pada pasien dengan sepsis atau
kegagalan respirasi atau keduanya [115].
Meskipun ada kontroversi mengenai dosis optimal, meta- analisis telah berulang kali
menunjukkan manfaat pada kematian dan infeksi pada studi ini [116-118], kebanyakan
percobaan telah dilakukan di populasi Eropa. Uji coba prospektif terbesar tidak menunjukkan
efek suplementasi antioksidan yang dilakukan pada awal pasien dengan setidaknya dua
kegagalan organ (termasuk gagal ginjal) [96], temuan yang mungkin dijelaskan dengan tidak
adanya defisit selenium pada populasi Amerika Utara terkait dengan kandungan selenium tanah
yang tinggi. Oleh karena itu, data dari penelitian berskala besar baru-baru ini [96.100] tidak
mendukung penggunaan selenium atau vena suplemen dalam populasi heterogen pasien yang
kurang kritis, karena tidak ada peningkatan dalam hasil yang terkait dengan intervensi ini,
berbeda dengan data sebelumnya. pada kelompok pasien tertentu (lihat [119] untuk diskusi
terperinci mengenai masalah ini).

Pre-, pro- dan sinbiotik

Organisasi Kesehatan Dunia mendefinisikan probiotik sebagai 'mikroorganisme hidup, yang
bila diberikan dalam jumlah yang sama, memberi manfaat kesehatan pada tuan rumah' [120].
Prebiotik pada dasarnya adalah makanan untuk probiotik dan tidak dapat dicerna oleh manusia
dan merangsang pertumbuhan bakteri yang disebut menguntungkan. Prebiotik umum adalah
serat inulin dan karbohidrat (oligosakarida). Sinergi adalah suplemen yang mengandung
probiotik dan prebiotik.
Penyakit kritis menyebabkan perubahan pada mikrobiologi saluran cerna, yang
menyebabkan hilangnya flora komersal dan pertumbuhan berlebih dari bakteri patogen yang
potensial. Mengelola strain probiotik tertentu pada pasien yang kritis dapat mengembalikan
mikrobiota yang seimbang dan memiliki efek positif pada fungsi kekebalan tubuh dan struktur
dan fungsi gastrointestinal. Risiko teoritis dari transfer gen resistensi antibiotik dari strain
Lactobacillus yang dilaporkan terhadap vankomisin ke organisme yang lebih patogen, terutama
Enterococci dan Staphylococcus aureus, mungkin terjadi namun belum terbentuk.
Translokasi mengakibatkan infeksi iatrogenik telah dilaporkan hanya dalam laporan kasus dan
telah terjadi secara merata pada individu dengan faktor risiko tertentu, seperti diabetes yang
tidak terkontrol dan prostesis endovaskular. Masalah keamanan muncul setelah publikasi
Probiotik dalam Uji Pankreatitis [121], yang menunjukkan peningkatan mortalitas dari usus
iskemia pada kelompok yang diobati dengan probiotik. Namun, pelanggaran protokol yang
signifikan, masalah etika, dan penggunaan rute pasca-pilorus untuk formula yang mengandung
serat membatasi keabsahan eksternal percobaan ini.
Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS telah mengklarifikasi bahwa peninjauan
ulang probiotik mereka yang terbatas sebagai suplemen diet hanya berlaku untuk konsumsi
oleh orang sehat dan bahwa penggunaan probiotik untuk mencegah, mengobati, atau
menganalisa penyakit mapan akan menentukan probiotik sebagai 'obat-obatan '.
Meskipun semua percobaan yang dilakukan untuk menilai efek pro-biotik selama
penyakit akut disertakan, tidak ada risiko kejadian buruk ditemukan. Sebuah meta-analisis
baru-baru ini dari 13 RCT termasuk 1.439 pasien menunjukkan bahwa pemberian probiotik
tidak secara signifikan mengurangi durasi ventilasi mekanis atau tingkat kematian ICU atau
rumah sakit namun mengurangi kejadian pneumonia yang didapat ICU dan lamanya tinggal
ICU [122]. Sebuah meta-analisis terdiri dari data dari lebih dari 11.000 pasien menunjukkan
bahwa probabilitas secara signifikan mengurangi diare terkait antibiotik pada semua jenis
pasien [123]. Terlepas dari hasil ini, kekhawatiran tetap terkait dengan identifikasi pasien kritis
mana yang dapat memperoleh manfaat dari pendekatan ini.

Nutrisi enteral awal

Konsep EEN, yang didefinisikan sebagai nutrisi enteral yang dimulai dalam waktu 24 jam
setelah masuk, telah diadopsi oleh banyak ICU berdasarkan pengaruh positifnya pada fungsi
penghalang usus, meningkatkan sekresi lendir, empedu, dan immuno globulin dan efek
menguntungkan pada usus. jaringan limfoid yang berhubungan dengan mukosa / mukosa,
pelepasan incretins dan hormon entero lainnya yang memiliki efek utama pada metabolisme
perantara, fungsi usus, dan fungsi hati, dan efeknya yang signifikan terhadap morbiditas dan
mortalitas pada RCT termasuk total kurang dari 300 pasien [124]. Pada pasien stabil pada
vasopressors, EEN dimulai setelah resusitasi awal tampaknya aman dan memberikan manfaat
kelangsungan hidup [75.125]. Beberapa meta-analisis independen telah mengkonfirmasi hasil
yang lebih baik pada pasien yang menerima EEN dibandingkan dengan pasien yang tidak
menerima EEN, walaupun defisit metodologis ditemukan untuk beberapa penelitian [126].

Tabel 1 Area ketidakpastian - pandangan yang bertentangan

Topik / area Satu sudut pandang Pandangan bertentangan
Asupan kalori optimal Awal fase EE (energy Kurang dari EE selama fase
expenditure / pengeluaran awal.
energi).
Tambahan PN (parenteral Bila ketentuan EN (enteral Tidak sebelum hari ke 8 pada
nutrition) nutrition) kurang dari 60% pasien dengan
pada awal masuk ICU tetap indeks massa tubuh paling
tidak dikontraindikasikan. sedikit 17.
Asupan protein optimal Sama dengan kehilangan Kurang dari kehilangan
nitrogen, sampai 1,5 g / kg nitrogen.
per hari.
Re-feeding syndrome Perlahan-lahan Dukungan nutrisi lebih awal
meningkatkan dukungan memperbaiki outcome pada
nutrisi untuk mencegah pasien gizi buruk;
konsekuensi sindrom re- Konsekuensi sindroma re-
feeding bahkan jika ini feeding seharusnya
terjadi dipantau dan segera diobati
menghasilkan peningkatan jika diperlukan.
defisit energi.
Peran kalorimetri tidak Ya (pasien tinggal lebih dari Tidak.
langsung 4 hari).
Autofagi Penyediaan nutrisi harus Meskipun secara
dikurangi sehingga eksperimental autofagi
bukan untuk mengurangi mungkin berkurang pada
kapasitas autofagi dimana awal penyakit kritis,
nutrisi awal memprovokasi farmakologi aktivasi
fenotipe dari autofagi yang autofagi masih harus diuji
ditekan pada percobaan secara klinis.
manusia dan binatang,
 dengan konsekuensi
fungsional yang
mengganggu pemulihan.
Antioksidan Penambahan antioksidan Gunakan dosis farmakologis.
pada kasus antioksidan
rendah.
Glutamin Pada semua pasien PN. Glutamin dosis tinggi
meningkatkan mortalitas
pada pasien kritis, terlepas
dari rute pemberiannya.
Selenium dosis tinggi 800- Percobaan dosis tinggi (1000 Potensial untuk toksisitas.
4000 mikrogram/ hari mikrogram) menunjukkan Pada populasi selenium yang
peningkatan perbaikan penuh, 800 sampai
daripada dosis rendah. 1.000 μg mungkin tidak
efektif.
Probiotik Aman. Hindari penggunaan Mungkin berbahaya pada
pada pasien pankreatitis pasien ICU saat
dengan banyak diberi post-pyloric dengan
sindrom disfungsi organ. serat.
Pemantauan GRV (Gastric Terima GRV 250 sampai 500 Abaikan pemantauan GRV
Residual Volume) mL per 6 jam. di bidang medis
pasien dan pertimbangkan
pada pasien bedah.

Tabel 2 Area konsensus (pasien ICU dengan lebih dari 4 hari perawatan)
Konsensus
Pemberian makanan enteral dini Pertimbangkan pada setiap pasien tanpa
kontraindikasi absolut; mencegah
atrofi mukosa
Risiko overfeeding Fase awal
Estimasi pengeluaran energi Membutuhkan kalorimetri tidak langsung -
tidak dapat diprediksi oleh persamaan
Arginin Tidak dianjurkan dalam sepsis;
 bermanfaat pada pasien perioperatif
di luar ICU
Vitamin, trace element Wajib, dalam dosis gizi; terutama di
parenteral nutrisi

Beberapa pasien ICU yang menerima nutrisi enteral dapat menunjukkan tanda-tanda
klinis intoleransi seperti peningkatan volume residu lambung (GRV). Masalah ini mungkin
disebabkan oleh pengenalan tabung makanan pasca-pilorus. Pendekatan lain adalah menerima
jumlah GRV yang lebih tinggi. Pendekatan yang optimal masih kontroversial. Sebuah tinjauan
sistematis baru-baru ini mengidentifikasi enam RCT dan enam studi observasional proaktif
yang menganalisis anak-anak perontok GRV yang berbeda untuk memandu nutrisi enteral dan
untuk mencegah komplikasi (misalnya, muntah, aspirasi, dan pneumonia nosokomial) pada
pasien dengan ventilasi mekanis [127] . Karena heterogenitas dalam ukuran hasil, populasi
pasien, jenis dan diameter tabung makanan, dan prosedur pengacakan, meta-analisis formal
tidak sesuai. Analisis RCT berkualitas tinggi pada pasien medis tidak dapat menunjukkan
hubungan antara tingkat komplikasi dan kandungan GRV. Para penulis menyimpulkan bahwa
pemantauan GRV tampaknya tidak perlu untuk memandu nutrisi pada pasien berventilasi
secara mekanis dengan diagnosis medis. Karena satu penelitian observasional [128]
menyarankan peningkatan frekuensi aspirasi jika GRV lebih dari 200 mL terdaftar lebih dari
satu kali, pasien bedah dapat memperoleh manfaat dari ambang batas GRV yang lebih rendah
(200 mL). An- studi baru-baru ini [129] melaporkan bahwa tidak mengukur GRV pada pasien
ICU medis dikaitkan dengan peningkatan asupan gizi tanpa risiko pneumonia aspirasi
tambahan.

Kesimpulan
Keyakinan yang mapan di bidang metabolik dan gizi penyakit kritis telah ditantang oleh
temuan terbaru dari RCT prospektif berskala besar. Ketidakpastian numerik dan masalah yang
belum terselesaikan yang terurai oleh studi baru-baru ini dan yang digariskan pada Tabel 1
menyoroti kebutuhan mendesak untuk penelitian dasar dan klinis mengenai topik penting ini.
Untuk praktik klinis sehari - hari, kesadaran akan isu - isu kontroversial serta bidang - bidang
konsensus (Tabel 2) diperlukan. Kami berharap agar artikel ini dapat membantu para klinisi
memahami bahwa pesan yang dibawa pulang sulit untuk menarik bila berdasarkan bukti yang
saling bertentangan. Kami menulis artikel ini untuk menggarisbawahi prioritas penelitian agar
dapat memberikan bukti lebih kuat untuk mendukung rekomendasi praktik klinis. Sementara,
rekomendasi yang diperbarui, bahkan yang lemah sekalipun, menunjukkan alat terbaik untuk
mengarahkan intensivis melalui meningkatnya jumlah ketidakpastian.