REFERAT

TOXIC EPIDERMAL NECROLISIS

Oleh:

Fidya Ainun Tikha

201410330311010

UNIVERSITAS MUHAMMAADIYAH MALANG

FAKULTAS KEDOKTERAN

2018
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat adalah senyawa atau produk yang digunakan untuk eksplorasi atau

mengubah keadaan fisiologik atau patologik dengan tujuan mendatangkan

keuntungan bagi si pemakai obat untuk diagnosis, terapi, maupun profilaksis

Konsekuensi penggunaan obat - obat baru untuk kepentingan diagnosis dan

pengobatan penyakit adalah peningkatan insidens Reaksi Simpang Obat (RSO),

yang dapat menambah morbiditas dan bahkan mortalitas. Insiden RSO yang berat

mencapai 6,7% pada pasien rawat inap, dan fatal mencapai 0,32%. Sedangkan pada

pasien rawat jalan diperkirakan mencapai 15-30% pernah mengalami RSO.

Manifestasi kulit yang timbul akibat reaksi obat cukup bervariasi, mulai dari

ruam kulit makulopapular hingga reaksi yang fatal berupa Toxic Epidermal

Necrolysis (TEN). Toxic Epidermal Necrolysis atau sindrom Lyell adalah reaksi

mukokutaneus bersifat akut dan mengancam jiwa dengan karakteristik nekrosis dan

pengelupasan epidermis yang luas.

1.2 Tujuan

Mengerti definisi, etiologi, epidemiologi, manifestasi klinis, klasifikasi,

patofisiologi, diagnosis, tata laksana, komplikasi, dan prognosis dari toxic epidermal

necrolisis.
1.3 Manfaat

Menambah pengetahuan mengenai toxic epidermal necrolisis di bidang

akademik
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) ialah reaksi mukokutan akut yang

ditandai dengan nekrosis dan pengelupasan epidermis > 30% luas permukaan badan

(LPB), disertai rasa sakit dan dapat menyebabkan kematian. Makula eritem,

terutama pada badan dan tungkai atas, berkembang progresif menjadi lepuh flaksid

dengan akibat pengelupasan epidermis.(Indria,2017)

NET dibedakan dengan Sindrom Steven Johnson (SSJ) dari luas permukaan

tubuh yang mengalami epidermolisis. SSJ dan NET ditandai dengan keterlibatan

kulit dan membran mukosa. Karena kemiripan penemuan klinis dan histopatologi,

etiologi obat, serta mekanisme, SJS dan NET ini dianggap variasi dan kontinu

penyakit yang dibedakan dengan melihat tingkat keparahan serta persentase

permukaan tubuh yang terlibat lecet dan erosi kulit. Beberapa kepustakaan

menggunakan istilah eritema multiforme mayor untuk SSJ dan NET. SJS

menampilkan kondisi yang kurang parah, yang mana pelepasan kulit < 10% dari

permukaan tubuh NET melibatkan perluasan > 30% dari luas permukaan tubuh.

SJS/NET menampilkan pasien dengan perluasan kulit 10-30% dari luas permukaan

tubuh. (Indria,2017)

2.2 Etiologi

Etiologi dari SJS sulit ditentukan dengan pasti karena penyebabnya meliputi

berbagai faktor, walaupun pada umumnya sering berkaitan dengan respon imun

terhadap obat. Beberapa faktor penyebab timbulnya SJS diantaranya: infeksi (virus,

jamur, bakteri, parasit), obat (salisilat, sulfa, penisilin, etambutol, tegretol,

tetrasiklin, digitalis, kontraseptif), makanan (coklat), fisik (udara dingin, sinar

matahari, sinar X), Graft Versus Host Disease, dan radioterapi (Creamer et al, 2016)

Menurut Harris et al (2016)Obat-obatan adalah penyebab utama NET yang

dilaporkan, dengan risiko reaksi hipersensitivitas terutama pada beberapa minggu

pertama konsumsi obat. Studi kontrol kasus multi-nasional yang besar yang

dilakukan di Eropa mengidentifikasi hubungan yang kuat antara SJS / TEN dan

beberapa obat, termasuk obat anti-inflamasi sulphonamides, allopurinol,

carbamazepine, phenobarbital, nevirapine, lamotrigin, fenitoin, dan oksikam-non

steroid anti-inflamasi. (NSAID). NET juga telah dilaporkan terjadi setelah vaksinasi

campak-mumps rubella dan infeksi pneumonia mycoplasma -terutama pada anak-

anak.

Gambar 1.1 obat yang sering menjadi penyebab NET (Creamer et al, 2016)
2.3 epidemiologi

Angka rata-rata kejadian NET di dunia sebesar 0,4-1,3 kasus/1 juta orang/

tahun, sedangkan di Amerika Serikat tercatat 0,2-1,2 kasus/ 100.000 penduduk.

Penyakit ini dapat mengenai semua kelompok umur, risiko meningkat setelah

dekade keempat, dan lebih sering terjadi pada perempuan dengan rasio 1,5:1.

Penelitian oleh Sanmarkan dkk di India (1998-2008) menyatakan bahwa mayoritas

kasus NETterjadi pada usia 11-30 tahun dan lebih sering pada perempuan dengan

kejadian hampir dua kali lipat. Data di RSUP Sanglah Denpasar tahun 2011-2013

didapatkan jumlah kasus NET sebanyak 10 pasien. Angka mortalitas NET berkisar

antara 20-75%. Penyebab utama mortalitas pada NETadalah infeksi yang bisa

diakibatkan oleh hilangnya jaringan epidermis, sehingga menyebabkan sepsis

(32%). Kuman patogen umumnya diakibatkan oleh Staphylococcus aureus dan

Pseudomonas aeruginosa. Angka mortalitas ini meningkat seiring dengan

peningkatan usia, keterlibatan kulit yang sangat luas serta adanya faktor

komorbiditas. Upaya-upaya yang dapat dilakukan untuk menurunkan angka

mortalitas ini, antara lain perawatan di ruangan khusus untuk luka bakar (sedini

mungkin; < 7hari), diagnosis secara dini, penanganan yang tepat (eliminasi obat

yang dicurigai dan perawatan kulit yang teratur), dikatakan mampu menurunkan

angka mortalitas TEN hingga < 20%. (Indria,2017)

Menurut Tiwari et al (2016) mortalitas NET adlah berkisar 30-40% dan

meningkat pada pasien penderita HIV.

2.4 Manifestasi Klinis

NET mempengaruhi banyak bagian tubuh, namun mukosa adalah yang

paling parah terkena dampaknya, seperti mulut, mata, dan vagina. Temuan yang

parah dari NET sering didahului dengan 1 sampai 2 minggu demam. Gejala ini bisa

meniru infeksi saluran pernapasan atas yang umum. Saat ruam muncul, mungkin ada

bagian tubuh yang besar dan bervariasi, dan biasanya hangat dan tampak merah.

Lapisan dermal mengisi cairan yang disimpan di sana oleh sistem kekebalan tubuh,

biasanya akibat reaksi negatif terhadap antibiotik. Kulit kemudian mulai melorot

dari tubuh dan bisa terkelupas di petak besar. Mulut menjadi melepuh dan terkikis,

membuat makan menjadi sulit dan terkadang mengharuskan makan melalui tabung

nasogastrik melalui hidung atau tabung lambung langsung ke perut. Mata

terpengaruh, menjadi bengkak, berkulit, dan ulserasi dan kebutaan bisa

terjadi.(Indria,2017)

Menurut Harris (2016) Tanda dan gejala awal TEN adalah prodrom dari

malaise, demam, dan infeksi saluran pernafasan. Lesi paling awal adalah target

atipikal atau makula purpura pada wajah dan tubuh bagian atas dan tungkai;

peningkatan ukuran ini dan menyatu saat penyakit menyebar dengan cepat ke dalam

vesikula atau lepuhan cairan. Kulit yang dapat dilepas ditunjukkan, dan tekanan

lembut menyebabkan pelepasan epidermis dari dermis (dikenal sebagai tanda

Nikolsky positif).Keterlibatan mukosa terjadi baik secara internal maupun eksternal

pada NET. Airway dapat terganggu karena permukaan mukosa yang rusak akibat

NE, airway sangat penting dan harus diperhatikan, dan gejala dyspnoea dan hypoxia
dapat menyebabkan turunnya kinerja paru-paru yang tidak jelas yang tidak harus

dilihat pada radiografi dada.

Menurut Creamer et al (2016) 97% penderita mengalami erosi mucous

membrane, lesi pada mukosa mulut dialami 93% pasien, mata 78%, genital 63%

dan di ketiganya 66%.

Gambar 1.2 Bentuk lesi kemerahan, dark red centre surrounded by a pink ring.
(Creamer,2016)

Gambar 1.3 Gambar lesi pada TEN (Tiwari,2016)

2.5 Patofisiologi

2.5.1 mecanism of cell death

sel keratinosit yang mati dan meluas nampak pada NET, yang lebih mirip

seperti apoptosis dibandingkan dengan nekrosis. Pemeriksaan mikroskopi elektron

biopsi kulit lesi dari pasien NET akan nampak gambaran DNA clevage yang

merupakan ciri biokimia apoptosis. Pengertian patogenesis NET berasal dari

penelitian yang meneliti cairan blister pasien dengan NET, di mana kelimpahan

limfosit CD8 T dan sel pembunuh alami (NK) ditemukan. Jadi, NET tampaknya

merupakan reaksi sitotoksik yang dimediasi sel melawan keratinosit yang

menyebabkan apoptosis keratinosit. Ini kemudian dikonfirmasi dalam sebuah

penelitian yang mengekstrak sel T CD8 dari pasien dengan NET dan menunjukkan

kemampuan sitotoksiknya terhadap lisis keratinosit dalam kompleks

histokompatibilitas utama (MHC). Obat dapat merangsang sistem kekebalan tubuh

dengan mengikat langsung MHC-I dan reseptor sel-T, yang menghasilkan perluasan

klonal populasi spesifik sel T sitotoksik. Sel T sitotoksik ini terus menyebabkan

kematian keratinosit, baik secara langsung maupun tidak langsung melalui

rekrutmen sel yang melepaskan mediator kematian yang dapat larut. (Harris,2016)

2.5.2 Mediators Keratinocyt Apoptosis

Sel T sitotoksik spesifik obat dan sel NK mungkin bukan satu-satunya

mekanisme efektor kematian keratinosit, dan tindakan mereka dapat diperkuat oleh

produksi mediator kematian ganda, mengubah jalur anti apoptosis, dan regulasi obat

yang diubah atau rusak. reaksi kekebalan spesifik. Berbagai protein sitotoksik dan

sitokin telah terlibat sebagai mediator apoptosis pada SEPULUH, termasuk

granulysin, interaksi ligan Fas-Fas, tumor necrosis factor-α (TNF-α), ligan

penginduksi apoptosis TNF (TRAIL), dan perforin-granzyme B. (Harris,2016)

2.5.3 Granulysin

Sebuah studi penting oleh Chung dkk. mengidentifikasi granulysin sebagai

mediator kematian sel utama yang terlibat dalam NET. Granulysin adalah protein

sitolitik yang diproduksi dan disekresikan oleh sitotoksik T limfosit (CTLs) dan sel

NK. Penelitian ini melibatkan ekspresi gen profil sel dari lima pasien dengan

SEPULUH dan granulysin diidentifikasi sebagai molekul sitotoksik yang paling

tinggi diekspresikan. Kandungan melepuh dari pasien ini menunjukkan

sitotoksisitas saat diinkubasi dengan keratinosit, dan peredam efek ini dicatat dengan

penipisan granulysin; yaitu kadar granulysin dari cairan blister pasien yang

berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Selain itu, suntikan granulysin dari

pasien TEN lepuh ke kulit tikus yang menginduksi teropong tergantung dosis dan

kematian sel. (Harris,2016)

2.5.4 Death Receptor (DR) -Fas Ligand / TNF-α

Jalur ligamen Fas-Fas adalah jalur lain yang diusulkan untuk nekrosis dan

apoptosis berlemak T-limfosit sitotoksik yang luas pada NET. Apoptosis masif pada

NET dimediasi melalui aktivasi "death receptor" (DR), Fas. Setelah pengakuan Fas

ligand (FasL), Fas mengalami perubahan konformasi dalam domain kematian

sitoplasma yang menyebabkan perekrutan protein adaptor disebut Fas-associated

death domain protein (FADD). Hal ini menyebabkan kaskade kaspase dimana

protease membongkar sel secara internal secara teratur. Viard dkk. menunjukkan

bahwa biopsi kulit pasien dengan NET memiliki lokalisasi keratinosit yang padat
pada FasL, dan serum pasien ini memiliki peningkatan kadar FASL terlarut

(sFASL).

peningkatan kadar SFASL secara konsisten dalam serum, biopsi kulit

pasien tidak menunjukkan FasL pada permukaan keratinosit. Mereka menyimpulkan

peningkatan sFASL bukan dari keratinosit, tapi dari sel mononuklear darah perifer.

Oleh karena itu, sementara FasL mungkin bukan mediator utama, telah ditetapkan

bahwa sFasL meningkat secara signifikan sebelum detasemen kulit pada

SEPULUH, dan mungkin berperan sebagai penanda penyakit untuk tujuan

diagnostik pada presentasi awal

DR lainnya seperti TNF-R1, DR4 dan 5, dan ligan TNF-α dan TRAIL juga

dapat berperan dalam patogenesis NET. Namun, pemberian terapeutik antagonis

TNF untuk NET tetap diwaspadai karena sifat anti-apoptosis yang diketahui dari

TNF-α (Harris,2016)

2.5.5 Inisiasi Apoptosis

Mekanisme dimana CTLs diaktifkan menyebabkan kematian keratinosit

yang meluas dan pelepasan mediator tersebut tetap kontroversial. Dua teori aktivasi

CTL yang mapan meliputi model pro-hapten klasik, dimana obat dimetabolisme

sebelum dipresentasikan oleh antigen leukosit manusia (HLA) terhadap reseptor sel

T, dan konsep interaksi farmakologis (pi), dimana obat tersebut tidak perlu

dilakukan. dimetabolisme dan tidak dapat secara kovalen mengikat langsung ke

molekul MHC dan reseptor sel T tanpa dimetabolisme. Teori yang lebih baru

mengenai mekanisme aktivasi CTL adalah "model repertoar yang diubah". Dalam

model ini, diusulkan agar obat tersebut mengikat secara tidak kovalen dengan
kompleks MHC, menghasilkan perubahan celah pengikat dan peptida mandiri.

Peptida baru ini kemudian melanjutkan untuk mengaktifkan CTL. (Harris,2016)

2.6 Diagnosis

Umumnya, jika riwayat klinis di temukan, dan lesi kulit mencakup lebih

dari 30% luas permukaan tubuh, diagnosis NET tepat. Terkadang pemeriksaan

jaringan yang terkena di bawah mikroskop (HistoPA) mungkin diperlukan untuk

membedakannya antara entitas lain seperti sindrom kulit tersumbat staphylococcal.

Kriteria histologis khas dari NET termasuk infiltrasi ringan limfosit yang mungkin

mengaburkan sambungan dermoepidermal dan kematian sel yang menonjol dengan

perubahan vakuolar basal dan nekrosis sel individu. Tanda Nikolsky hampir selalu

ada. (Tiwari, 2016)

Gambar 1.4 Nikoolsky’s sign

Gambar 1.5 Gambaran HistoPA NET, Nampak sel keratotik dan sel apoptosis
(Tiwari, 2016)

Gambar 1.6 persebaran lesi (Creamer,2016)

2.7 Tata Laksana

Penatalaksanaan umum pada pasien meliputi perawatan di tempat khusus untuk

mencegah infeksi, mengidentifikasi dan menghentikan penggunaan obat penyebab, serta

memberikan informasi mengenai penyakit pasien. Pasien dan keluarga juga diberikan

edukasi bahwa penyakit ini bukanlah penyakit menular, melainkan disebabkan karena

adanya alergi obat, sehingga diperlukan identifikasi obat yang dikonsumsi oleh pasien. Bila

gejala muncul, sebaiknya pasien segera dibawa ke rumah sakit. (Indria, 2017)

Tatalaksana yang diberikan berupa terapi non medikamentosa dan terapi

medikamentosa. Terapi non medikamentosa berupa:

1) menghentikan pengobatan yang diduga sebagai penyebab,

2) edukasi pasien untuk menghindari memanipulasi lesi.

Terapi medikamentosa yang diberikan berupa:

1) kompres dengan NaCl 0,9% dua kali sehari selama 20 menit,

2) burnazin gel 3) metilprednisolon 62,5 mg / 12 jam,

4) seftriakson 1 gram / 12 jam, dan

5) cetirizin sirup 1 sendok takar per 24 jam.

(Indria,2017)
Gambar 1.6 Alur dan Tatalaksana NET (Harris, 2016)
2.8 prognosis

mortalitas dari NET adalah 30-40 persen. Hilangnya lapisan kulit pasien

rentan terhadap infeksi jamur dan bakteri, dan bisa mengakibatkan sepsis, penyebab

utama kematian pada penyakit ini. Kematian disebabkan oleh infeksi atau distres

pernapasan yang disebabkan oleh pneumonia atau kerusakan pada lapisan jalan

napas. Analisis mikroskopis jaringan (terutama tingkat inflamasi mononuklear

dermal dan tingkat inflamasi pada umumnya) dapat berperan dalam menentukan

prognosis seorang pasien.(Tiwari, 2017)

 BAB 3

KESIMPULAN

3.1 Kesimpulan

NET adalah suatu kelainan di bidang dermatologi yang berpotensi mengancam

nyawa, mortalitas 30-40%. NET biasanya bisa dikenali dengan melihat adanya eritema

yang luas dan menyebar di badan (diffuse maculopapular rash), terbentuknya bula dari

membran mukosa dan epidermis. NET membutuhkan tatalaksana yang optimal berupa:

deteksi dini dan penghentian sementara obat tersangka, serta perawatan suportif di

rumah sakit meliputi tatalaksana luka yang ditimbulkan NET di mukosa.

 DAFTAR PUSTAKA

Creamer, D,2016, U.K. guidelines for the management of Stevens–Johnson

syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. Dalam British Journal
of Dermatology (2016) 174, pp1194–1227

Indria, P, Yuliati, dan Guntur, 2017, Nekrolisis Epidermal Toksik: Laporan Kasus
pada Pasien Geriatri , pada jurnal J AgromedUnila Volume 4 Nomor 1

Harris, Victoria, Christopher Jackson and Alan Cooper, 2016,Review of Toxic

Epidermal Necrolysis, dalam Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2135;
doi:10.3390/ijms17122135

Tiwari,Prashant, Arin Bhattacharya, anish Chandy, 2016, Toxic Epidermal

Necrolysis an Update, dalam Asian Pacific Journal Tropis Diseasse 2016;
3(2): 85-92