KIMIA MEDISINAL

Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia

dan biologi untuk:
-Memahami mekanisme aksi obat
-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis
-Menemukanobat baru
www.ashfarkurnia.wordpress.com
kimia medisinal
 Hubungan Kimia Medisinal dengan
Ilmu Lain
Kimia
Medisinal
Kimia Organik Biologi &
& Biokimia Mikrobiologi
Farmakologi
Farmasetika Toksikologi &
Biofarmasetika Patologi
 Faktor yang mempengaruhi aksi
biologis obat

• SIFAT FISIKA-KIMIA
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
• PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)
 • SIFAT FISIKA-KIMIA
– Kelarutan dan koefisien partisi
– Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA – Ikatan hidrogen
– Pembentukan khelat
– Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
– Resonansi
– Efek induktif
– Potensial oksidasi
– Interaksi obat-reseptor
– Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
 • SIFAT FISIKA-KIMIA
– Kelarutan dan koefisien partisi
– Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA – Ikatan hidrogen
– Pembentukan khelat
– Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
– Resonansi
– Efek induktif
– Potensial oksidasi
– Interaksi obat-reseptor
– Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
 ..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..
• Kelarutan dalam cairan biologis
• Keofisien partisi (P) lipid/air
• Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas
• Kelarutan & keofisien partisi sangat penting
untuk obat agar dapat mencapai dan
mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif
pada lokasi aksi  untuk absorbsi & distribusi
• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk
menembus membran sel
• Transfer obat melewati membran sel, >>difusi
 Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi
TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI
7-9 Paling lipofil Onset cepat
Durasi pendek (<3 jam)
5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-
6 jam)
<4 Paling polar Onset lambat
Durasi lama (>6 jam)

- Contoh pada turunan barbiturat.

- Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)
 ..IONISASI..
• Obat bersifat asam/basa karena ada yang
mempunyai aksi biologis dalam bentuk
molekul dan ion
• Contoh:
– Asam lemah : turunan asam barbiturat
– Basa lemah : kokain
• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau
menurunkan koefisien partisi
KOKAIN POLAR. Solubility in
HCl water (1:0,4)
KOKAIN
KOKAIN NON POLAR. Solubility in
base water (1:600)

Garam asam/basa  diabsorbsi sebagai molekul

tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan
kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi
 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O OH OH
H
R R R
NH tautomeri N -
OH N
H+
HO -
O N O N OH HO N O
H

R=H  asam barbiturat

Struktur aromatik lengkap 
R=C2H5  asam 5-etilbarbiturat
menstabilkan ion barbiturat
pKa = 4,0  tidak aktif
pada pKa = 7,4
hipnotik/sedatif
 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O O
H3C H3C
-
H3C NH OH H3C NH
+
H
-
O N O O N O
H

Ion 5,5-dietilbarbiturat
Asam 5,5-dietilbarbiturat
Pada pH 7,4  hanya
pKa = 7,4
sebagian yang dapat
Aktivitas hipnotik/sedatif
menembus sawar otak
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di
dalam sel
O O O
+
H3N H+ H2N OH- H2N -
OH OH O
CH3 CH3 CH3

pH media tinggi  kadar anion meningkatk,

aktivitas kation biologis meningkat
pH media rendah  kadar kation meningkat,
aktivitas anion biologis meningkat
 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O

c. Memungkinkan CH3
OH
O R

memformulasi sediaan CH3 CH3

cair/larutan dari obat
yang sukar larut
O

R=H  metilprednisolon CH3

praktis tidak larut dalam air (1:>10000)

R=COCH2CH2COOH  metilprednisolon-21-hemisuksinat
sukar larut dalam air (1:1000-10000)
R=COCH2CH2COONa  sodium metilprednisolon-21-
hemisuksinat  mudah larut (1:1,5)
 Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O Cl

HN Cl
O
+
N O R
-
O OH

R=H  kloramfenikol
sukar larut dalam air
R=COCH2CH2COONa  kloramfenikol Na suksinat
sangat mudah larut dalam air
 Obat Dengan Aksi Biologik dalam
Bentuk Ion
• Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat
• Penetrasi ke membran sel sulit berkurang
• Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel
 8 9 1
Obat Dengan Aksi Biologik 7 2

dalam Bentuk Ion 6 3

Contoh: Aminoakridin 5 N
10
4

+ +
N NH2 N NH2

H H

• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa

• untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada
pH 7, maka:
– Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)
– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)
 Obat Dengan Aksi
Biologik dalam
Bentuk Ion
Contoh: N
Aminoakridin N
H H
• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa
• Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra
molekular
• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan
resonansi, sehingga kekuatan basa lemah
• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain
berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk
kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial
(misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk
suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas
tinggi.
O H O H
+ +
Sel
-
+ N R Sel
-
N R
O H H O H H
• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik
pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion 
obat-obat bentuk kation efektif
 ..IKATAN HIDROGEN..
• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F
• Protein terdenaturasi  ikatan hidrogennya
pecah
• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen
O—H --------- O N—H --------- O
O—H --------- N N—H --------- N
O—H --------- F N—H --------- F
F—H ---------- F F—H ----------N
F—H ---------- O
 Ikatan hidrogen terjadi : H
O O
- intra molekuler
N
- inter molekular O

H O H O
O N O N
O O
• Umumnya intra lebih kuat dari inter
• Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk
H)  >kuat (struktur>stabil)
• Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika
molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll
 Hubungan ikatan Hidrogen dengan
aktivitas biologis

N N N
H O H O H O
N N N

H3C H H3C H H3C H

Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon  akan

membentuk polimer linier
• senyawa A: tidak larut dalam air,
dan sukar larut dalam eter, non
analgetik
• Senyawa B: mudah larut dalam
air, agak sukar larut dalam eter,
N
oartisi khas, penetrasi ke SSP H3C
N
O
baik, efek analgetik baik
• CATATAN: jika terbentuk polimer H3C H
linier, penggantuan atom H
dengan gugus metil, hanya
menyebabkan perubahan sifat
fisika kimia yang kecil
 H
O O
Contoh lain:
OH

H O H O
O O
O H OH

• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-

antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)
• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5;
kelarutan dalam air >>
 H
O O

O
CH3
H O H O
O O
O CH3 O CH3

• Senyawa C: antibakteri <<<

OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada
• Senyawa D: antibakteri >
ikatan hidrogen tidak membentuk cincin  asosiasi
tidak kuat, OH fenol masih bebas
 ..PEMBENTUKAN KHELAT..
• Khelat senyawa kombinasi suatu donor
elektron ion logam, membentuk suatu
struktur cincin. Donor elektron~ligan
• Khelat menurunkan/menghilangkan efek
toksik logam. Ligan harus bersaing secara
efektif dengan sistem kimia tubuh dimana
kelebihan logam terkait
 • SIFAT FISIKA-KIMIA
– Kelarutan dan koefisien partisi
– Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA – Ikatan hidrogen
– Pembentukan khelat
– Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
– Resonansi
– Efek induktif
– Potensial oksidasi
– Interaksi obat-reseptor
– Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
 ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA
• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT
bergantung pada tingkat pengaruh struktur
kimia terhadap aktivitas biologi, obat
dikelompokkan menjadi:
– Obat berstruktur non spesifik
– Obat berstruktur spesifik
 OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK
• CIRI-CIRI:
– Validasi struktur luas
– Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat
dari pada oleh struktur kimianya
– Loka aksi tidak spesifik
– Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan
perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida
tertentu)

• SIFAT FISIKA:
– Kelarutan
– Tekanan uap
– Koefisien partisi
– Tegangan permukaan
• Strukturnya bervariasi, yaitu:
– Barbiturat
– Alkohol tersier
– Karbamat Obat-obat Hipnotika
– Amida
– N,N-diasilurea
• Mempunyai 2 bagian molekul
– Bagian non ionik yang sangat polar
– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang
cukup lipofil
• Molekul untuk senyawa hipnotik:
– Bersifat aktif permukaan
– Log P = 1-3
– Contoh: etklorvnal, amobarbital
 OBAT STRUKTUR SPESIFIK
Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:
• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non
spesifik
• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi
farmakologi obat, namun (tertentu) struktur
mempunyai pengaruh lebih besar
• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim
• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan
perubahan aktivitas farmakologis yang besar.
 2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF
• Delokalisasi elektron akan menstabilkan
sistem -
O O
R R
-
O O
+
NH2 NH3
R R
-
O O
 • SIFAT FISIKA-KIMIA
– Kelarutan dan koefisien partisi
– Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA – Ikatan hidrogen
– Pembentukan khelat
– Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
– Resonansi
– Efek induktif
– Potensial oksidasi
– Interaksi obat-reseptor
– Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
– Dimensi molekuler
– Jarak interatom
– stereokimia
 3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom
• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-
gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.
• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang
berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan
kompleks obat-reseptor.
• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi
dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan
jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor
yang berinteraksi dengan obat.
• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler
terlalu besar mengganggu interaksi.
• Jarak intra atom berbeda  interaksi gugus
fungsional sulit terjadi  kekuatan aktivitas
berbeda.
• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler
dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan
reseptor bersesuaian  bisa salling menduduki
reseptornya menghasilkan efek samping.
 CH3 O CH3

N N
O CH3 O CH3

5,5 A 5,5 A
Difenhidramin Adiponektin

7,5 A
CH3
O CH3
+ CH3
N N CH3
H2N O CH3 O

5,5 A H2N 5,5 A

Carbakol Prokain
 3.2. Isomerisme

• Isomer:
–Optik
–Geometrik
–Konformasi
 3.2.A. Isomer Optik
• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang
cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l
• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik
• Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat
enantiomorf disebabkan oleh perbedaan
susunan ruang/stereokimia
 Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold
dan Prelog)
• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama
• Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n
atom C asimetrik = 2n isomer
 a b b a

c c
Senyawa 1 (R) senyawa 2 (S)

Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c,

dan d dalam urutan nomor atom menurun
a>b>c>d
 OH OH O Cl
H2N OH H2N
NH Cl
D(-)-treokloramfenikol HN
O OH
Cl L(+)-eritrokloramfenikol
Cl

OH OH O Cl
H2N OH H2N
NH Cl

D(-)-eritrokloramfenikol HN
O OH
Cl L(+)-treokloramfenikol
Cl
 Pengaruh isomer optik terhadap
aktivitas farmakologi
• Pada diasteromer
– Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda  aktivitas
farmakologi berbeda
• Pada enantiomer
– Obat berstruktur non spesifik
aktivitas sama
– Obat berstruktur spesifik
aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu
berbeda
 Senyawa 1 Senyawa 2

a c c a
b b
 3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)
• Perbedaan konfigurasi strukutur karena
perbedaan relatif atom/gugus pada sistem
ikatan rangkap
• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C
asimetrik  enentiomer  optik aktif
H3C CH3 H3C H3C
H3C CH3 H CH3
H3C CH3
H H H3C H
 Pengaruh isomer geometrik pada
aktivitas farmakologi
• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia
yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor
beda  respon/intensitas aksi biologis
berbeda.
 Contoh: dietilstilbestrol
OH HO OH
CH3 OH

HO
HO H3C H3C CH3

• Jarak antaratomik gugus –OH pada

transdietilbestrol dan pada estradiol adalah
sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik
yang lebih besar pada isomer trans
 3.2.C. Isomer Konformasi
• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi
atom/gugusan pada sekitar ikatan
• Bentuk-bentuk konformasi
• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),
condong (skew), canggung (gauche)
• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling
besar terpisah sejauh mungkin  paling stabil
 kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi
daya tarik-menarik antar gugusan/atom.
 Molekul Siklik
• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan
seperti karbosiklik
 Pengaruh konformasi pada aktivitas
farmakologi
• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor
mengalami konformasi  menstimulasi
terjadinya respon biologi
• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu
konformasi obat dari banyak konformasi yang ada
(konformasi farmakoforik)
• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian
rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris
dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada
reseptor