1

Effect of Xenon Anesthesia Compared to Sevoflurane and Total

Intravenous Anesthesia for Coronary Artery Bypass Graft Surgery
on Postoperative Cardiac Troponin Release
An International, Multicenter, Phase 3, Single-blinded,
Randomized Noninferiority Trial
Jan Hofland, M.D., Ph.D., Alexandre Ouattara, M.D., Jean-Luc Fellahi, M.D.,
Matthias Gruenewald, M.D.,Jean Hazebroucq, M.D., Claude Ecoffey, M.D., Pierre
Joseph, M.D., Matthias Heringlake, M.D.,Annick Steib, M.D., Mark Coburn, M.D.,
Julien Amour, M.D., Bertrand Rozec, M.D., Inge de Liefde, M.D.,Patrick Meybohm,
M.D., Benedikt Preckel, Ph.D., Jean-Luc Hanouz, M.D., Luigi Tritapepe, M.D.,Peter
Tonner, M.D., Hamina Benhaoua, M.D., Jan Patrick Roesner, M.D., Berthold Bein,
M.D.,for the Xenon-CABG Study Group*

Latar belakang: Kerusakan miokard iskemik yang menyertai operasi graft bypass
arteri koroner tetap merupakan tantangan klinis. Kami menyelidiki apakah anestesi
xenon dapat membatasi kerusakan miokard pada pasien bedah bypass arteri koroner,
seperti telah dilaporkan untuk model iskemia hewan.
Metode: Di 17 rumah sakit universitas di Perancis, Jerman, Italia, dan Belanda, pasien
bedah bypass arteri koroner dengan elektif yang berisiko rendah. Pada pasien operasi
graft bypass arteri coroner on-pump yang secara acak menerima xenon, sevofluran,
atau propofol/ anestesi intravena total untuk perawatan anestesi. Hasil utama post
opeasi adalah konsentrasi troponin 1Ijantung dalam darah 24 jam. Margin
noninferioritas untuk perbedaan rata-rata pelepasan troponin 1jantung antara xenon
dan kelompok sevoflurane kurang dari 0,15 ng / ml. Hasil sekunder adalah keamanan
dan kelayakan anestesi xenon.
Hasil: Pasien pertama yang termasuk di setiap center yang menerima anestesi xenon
untuk alasan praktis. Untuk semua pasien lain, pemeliharaan anestesi diacak
(intention-to-treat: n = 492; per-protocol/without major protocol deviation: n = 446).
Median konsentrasi troponin I jantung selama 24 jam pasca operasi (ng/ml) adalah
1,14 [0,76 sampai 2,10] dengan xenon, 1,30 [0,78 sampai 2,67] dengan sevofluran,
dan 1,48 [0,94 sampai 2,78] dengan anestesi intravena total [per-protokol]).
Perbedaan rata-rata pada troponin I jantung yang dihasilakn antara xenon dan
sevofluran adalah -0,09 ng / ml (95% CI, -0,30 sampai 0,11; per-protokol: P = 0,02).
Pasca operasi troponin I jantung yang dihasilan signifikan lebih sedikit dengan
anestesi menggunakan xenon dibandingkan dengan anestesi intravena total (intention-
to-treat: P = 0,05; perprotocol:P = 0,02). Variabel perioperatif dan hasil pasca operasi
sebanding pada semua kelompok, tanpa adanya masalah keamanan.
 2

Kesimpulan: Pada troponin I jantung pasca operasi yang dihasilkan dari penggunaan
xenon tidak berbeda dengan sevofluran berisiko rendah, dan pada on-pump operasi
bypass graft arteri koroner. Hanya dengan xenon troponin I jantung yang dihasilkan
kurang dari yang dihasilan dari penggunaan anestesi intravena total. Anastesi Xenon
tampak aman dan layak.
 3

Pada operasi coronary artery bypass graft (CABG), iskemik miokard dipicu
oleh penjepitan aorta dan kemudian reperfusi jantung merupakan sisa yang signifikan
dari tantangan klinik.Tingkat nekrosis miokardial yang dihasilkan sebagai cerminan
dari peningkatan konsentrasi troponin jantung I (cTnI) dan T (cTnT) dalam darah
pascaoperasi adalah fakor risiko independen dari hasil jantung yang jangka panjang.
Penderita dengan konsentrasi troponin pascaoperatif terutama sangat berisiko untuk
hasil yang merugikan, kejadian utama pada jantung, dan kematian. Analisis regresi
multivariat baru-baru ini menemukan bahwa pelepasan troponin pasca operatif lebih
dari 0,6 ng/ml merupakan prediktor independen mortalitas di rumah sakit dengan cara
konsentrasi dependen. Analisis retrospektif terhadap uji klinis secara acak juga
menemukan hubungan konsentrasi dependen antara pelepasan troponin dan mortalitas
setelah operasi CABG. Oleh karena itu, para klinisi berusaha meminimalkan
kerusakan jantung dan cedera reperfusi melalui berbagai perbaikan teknik bedah dan
anestesi dan sering menggunakan pelepasan troponin jantung untuk menilai tingkat
cedera miokard. Analisis retrospektif terhadap uji klinis acak juga menemukan
hubungan yang bergantung pada konsentrasi antara pelepasan dan mortalitas troponin
setelah operasi CABG.Oleh karena itu, para klinisi berusaha meminimalkan
kerusakan jantung dan cedera reperfusi melalui berbagai perbaikan teknik bedah dan
anestesi dan sering menggunakan pelepasan troponin jantung untuk menilai tingkat
cedera miokard.
Dibandingkan dengan total intravenous anesthesia (TIVA), anestesi volatile
diperkirakan bersifat kardioprotektif dan mengakibatkan cedera iskemia-reperfusi
yang kurang selama operasi jantung. Dalam beberapa meta-analisis dan uji klinis pada
pasien bedah jantung, anestesi dengan desflurane atau sevofluran menghasilkan
sedikit kerusakan miokard yang ditunjukkan oleh pelepasan troponin jantung, tinggal
di rumah sakit yang lebih pendek, kurang morbiditas dan mortalitas, dan fungsi
ventrikel kiri yang lebih baik daripada anestesi dengan TIVA berbasis propofol.
Anestesi xenon dapat bermanfaat bila diperlukannya kestabilan
kardiovaskular. Pada operasi non-cardiac, xenon mempertahankan tekanan arteri dan
sistem saraf otonom dan aliran darah koroner dan fungsi ventrikel kiri, lebih baik
daripada sevofluran atau propofol. Beberapa laporan menyarankan bahwa xenon
dapat diberikan dengan aman kepada pasien dengan gangguan fungsi jantung. Dalam
sebuah studi percontohan baru-baru ini pada pasien bedah CABG off-pump,
penggunaan vasopressor intraoperatif secara signifikan lebih sedikit dengan anestesi
 4

xenon dibandingkan dengan anestesi sevofluran. Anestesi Xenon juga meningkatkan

pemulihan miokard dan ukuran infark terbatas miokard setelah iskemia eksperimental
pada hewan percobaan. Mengingat sifat ini, anestesi xenon dapat memberikan
manfaat kardioprotektif pada pasien yang menjalani operasi CABG on-pump.
Sebelum penelitian ini, pertanyaan apakah anestesi xenon selama operasi
jantung dikaitkan dengan efek kardioprotektif belum diteliti. Penelitian ini
didedikasikan untuk menyelidiki pertanyaan ini. Dalam penelitian randomized
prospective skala besar pertama ini, kami membandingkan anestesi xenon, sevofluran,
dan propofol dalam penelitian three-arm pada pasien yang menjalani operasi elektif
CABG on-pump. Karena xenon dan sevofluran muncul untuk berbagi sifat
kardioprotektif, dihipotesiskan bahwa keduanya akan sama dan dengan baik
membatasi kerusakan miokard pascaoperasi dibandingkan dengan TIVA berbasis
propofol. Kerusakan miokard dinilai dengan pelepasan cTnI pada 24 jam setelah
operasi merupakan kriteria evaluasi utama. Tujuan sekunder adalah untuk menilai
efek anestesi xenon pada pelepasan faktor lain yang terkait dengan kerusakan miokard
dan untuk menilai keamanan dan kelayakan anestesi xenon pada pasien yang
menjalani operasi CABG. Karena xenon sebelumnya telah menunjukkan efek
neuroprotektif pada beberapa hewan percobaan, dan pasien bedah jantung berisiko
mengalami delirium pasca operasi, kami juga menilai apakah anestesi xenon
mengurangi kejadian delirium pasca operasi sebagaimana ditentukan oleh Confusion
Assessment Method.
Apa yang Kami Ketahui tentang Topik Ini
 Penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa xenon bisa diberikan dengan
aman kepada pasien dengan gangguan fungsi jantung.
Apa Artikel Ini Memberi Tahu Kami Suatu Yang Baru
 Penelitian randomized prospective ini membandingkan anestesi xenon,
sevofluran, dan propofol berdasarkan pada pasien yang menjalani operasi elektfi
CABG on-pump.
 Sehubungan dengan troponin I yang dihasilkan pasca operasi. Xenon tidak lebih
rendah dari sevofluran dalam resiko rendah pada pasien dengan operasi graft
bypass koroner. Hanya dengan xenon adalah troponin I jantung yang dihasilkan
kurang dari total anestesi intravena. Anastesi Xenon tampak aman dan layak.
 5

Material dan Metode

Disain Penelitian
Ini adalah prospective, randomized, three-arm, singleblinded, international,
multicenter, phase 3, noninferiority study untuk membandingkan efek perawatan
anestesi dengan xenon, sevofluran, dan TIVA berbasis propofol pada konsentrasi cTnI
pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi CABG on-pump dengan
cardioplegic arrest. Penelitian ini didaftarkan pada ClinicalTrials.gov
(NCT01294163) dan Database Uji Coba Klinis Uni Eropa (EudraCT 2010-020677-
17). Peneliti utama adalah Jan Hofland, M.D., Ph.D. Pasien didekati oleh staf peneliti
dan terdaftar di 17 rumah sakit universitas di Perancis(8), Jerman(6), Itali (1), dan
Belanda(2); lihat tabel di Tambahan Konten Digital 1, http://links.lww.com/ALN/
B531, untuk jumlah pasien yang terdaftar di setiap lokasi studi). Pasien pertama yang
termasuk di setiap center menerima xenon anestesi di hadapan ahli perangkat medis
sponsor untuk mengkonfirmasi keefektifan pelatihan tim studi local peralatan anestesi
xenon. Pasien ini dievaluasi untuk keamanan. Pasien selanjutnya diacak 1: 1: 1
menerima xenon, sevofluran, atau propofol TIVA untuk perawatan sesuai dengan
komputer yang dihasilkan, daftar fixed-block randomization sebelum dimulainya
belajar dan dikelompokkan menurut pusat. Ukuran blok tidak ditentukan dalam
protokol atau dikomunikasikan kepada penyidik untuk menghindari prediktabilitas
terapi berikutnya. Identitas metode anestesi randomization- allocated terdapat dalam
amplop tertutup yang dibuka oleh para peneliti atau asisten penelitian yang ditunjuk
dan hanya setelah induksi anestesi. Di semua pusat, sampel darah 24 jam yang
digunakan untuk menentukan titik akhir primer dikirim ke laboratorium pusat.
Penelitian ini ditutupi sehingga pasien dan laboratorium pusat tidak mengetahui
metode anestesi yang digunakan, sedangkan peneleti dan sponsornya tidak. Hasil uji
laboratorium pusat tidak diberikan ke peneliti dan sponsor sampai setelah database
terkunci.
Uji coba tersebut sesuai dengan International Conference on Harmonisation
Good Clinical Practice guidelines, Deklarasi Helsinki (2008), dan European Directive
2001/20/ CE mengenai pelaksanaan uji klinis (4 April 2001). Komite tinjauan etik
independen menyetujui protokol pe, amandemen, dan formulir persetujuan penelitian
ini. Semua peserta memberikan informed consent sebelum berpartisipasi.
 6

Studi Populasi dan Prosedur

Pasien dijadwalkan untuk operasi elektif CABG on-pump pilihan dengan
cardioplegic arrest memenuhi syarat. Pasien dieksklusi jika mereka baru mengalami
infark miokard (dalam 7 hari), angina yang tidak stabil, atau indikasi lain yang tidak
stabil atau penyakit jantung yang berat. Kriteria inklusi dan eksklusi yang lengkap
terdapat dalam lampiran. Pasien menerima randomization-allocated perawatan
anestesi sebelum dan sesudah periode cardiopulmonary bypass (CPB) dan
pemeliharaan anestesi propofol selama CPB. Meskipun sedikit dalam studi kelayakan
single-center, prototipe yang tidak terdaftar menggunakan pemberian xenon selama
CPB, pilihan ini tidak tersedia untuk studi internasional yang besar ini. Selanjutnya,
pemberian sevofluran lewat heart–lung machine tidak rutin digunakan di setiap pusat
yang berpartisipasi. Oleh karena itu, diputuskan untuk menggunakan propofol untuk
perawatan anestesi secara keseluruhan pada kelompok penelian CPB. Semua pasien
diberi ventilasi dengan mesin anestesi Felix Dual (Air Liquide Medical Systems,
Prancis), yang cocok untuk pemberian xenon dan
sevofluran dengan campuran oksige/udara yang diperlukan. Pemantauan intraoperatif
standar meliputi: elektrokardiogram five-lead, oksimetri nadi, indeks bispektral four-
lead (BIS; Covidien, AS), tekanan vena arteri dan sentral, dan suhu tubuh.
Konsentrasi oksigen inspirasi, oksigen ekspirasi, dan karbon dioksida dan anestetik
inhalasi dimonitor selama ventilasi mekanis intraoperatif.
Anestesi yang diinduksi pada semua pasien dengan propofol intravena,
etomidate, atau midazolam sesuai dengan penilaian tim yang ada. Analgesia
intraoperatif diperoleh dengan pemberian sufentanil intravena. Pada kelompok xenon,
agen induksi dihentikan saat konsentrasi xenon terinspirasi (LENOXe; Air Liquide
Santé International, Prancis) paling sedikit 40% dan disesuaikan dengan oksigen
setelahnya sampai maksimum 65% xenon.
Pada kelompok sevofluran, agen induksi dihentikan saat sevofluran mencapai
konsentrasi tidal akhir 1,2% dan selanjutnya disesuaikan dengan konsentrasi tidal
maksimum 1,8% yang mendekati konsentrasi alveolar minimal pada kelompok
penelitian sefovluran. Pada kelompok TIVA, propofol diberikan secara intravena pada
tingkat awal 2 sampai 4 mg·kg-1·h-1 dan disesuaikan setelahnya oleh tim untuk
mempertahankan anestesi yang memadai. Untuk semua pasien, konsentrasi oksigen
inspirasi adalah 35 sampai 50%, dan perawatan anestesi yang memadai didefinisikan
 7

oleh nilai indeks BIS antara 40 dan 60. Jika nilai indeks BIS naik di atas 60 meskipun
pemberian maksimum yang dapat ditoleransi atau diizinkan oleh protokol atau
protokol yang memungkinkan konsentrasi xenon atau sevofluran, propofol pada dosis
awal 0,5 mg / kg disarankan oleh protokol yang akan diberikan untuk mendapatkan
koreksi segera dari BIS. Setelah operasi, pasien dirawat di unit perawatan intensif
(ICU), dimana mereka tinggal paling sedikit selama18 jam.
Sampel darah dikumpulkan dan disiapkan untuk l laboratorium pusat
(laboratorium BIOMNIS, Prancis), analisis kimia darah dan cTnI, fraksi MB kreatin
kinase (CK-MB), peptida natriuretik n-terminal tipe B (NTproBNP), dan konsentrasi
protein C-reaktif (CRP) sesuai jadwal studi (lihat pada table Supplemental Digital
Content 2, http://links.lww.com/ALN/B532) dan prosedur yang dijelaskan dalam
lampiran. Untuk cTnI, nilai persentil 99 dari 0,033 ng / ml untuk pria dan 0,013 ng /
ml untuk wanita ditentukan oleh produsen uji. Bagan alur penelitian, kunjungan
(study measurement points), dan prosedur dan evaluasi studi lainnya juga tersedia di
The Supplemental Digital Content (lihat pada table Supplemental Digital Content 2,
http://links.lww.com/ALN/B532, and figure in Supplemental Digital Content 3,
http://links.lww.com/ALN/B533).

Study Endpoints
Titik akhir utama adalah konsentrasi darah cTnI pada 24 jam setelah akhir
operasi untuk semua pusat yang diukur oleh laboratorium pusat. Pada perancangan
penelitian, titik waktu ini adalah yang paling sering dipilih untuk meneliti korelasi
antara kadar troponin dan hasil klinis. Untuk mendukung titik akhir utama, kami juga
meneliti konsentrasi cTnI pada saat di ICU dan pada 12 dan 48 jam setelah akhir
operasi. Selain itu, pendekatan terpadu yang mencakup pengukuran kerusakan jantung
atau tanda inflamasi lainnya selain troponin jantung dapat memperbaiki penilaian
risiko hasil jantung jangka panjang setelah operasi jantung.
Dengan demikian, titik akhir sekunder adalah puncak konsentrasi darah cTnI,
CK-MB, NTproBNP, dan CRP pasca operasi yang dianalisis oleh laboratorium pusat.
Kelayakan anestesi xenon dinilai dengan indeks BIS, variabel hemodinamika
perioperatif, konsentrasi oksigen darah dan saturasi, kebutuhan akan dukungan
vasoaktif atau inotropik, dan jumlah pasien dengan atrial fibrillation perioperatif.
CAM dalam bahasa awam digunakan untuk menilai delirium pasca operasi pada
 8

inklusi (baseline), 24 dan 48 jam setelah operasi (pada pasien yang diekstubasi), di
ICU, dan pada saat kunjungan di rumah sakit. Adverse events (AEs) dikumpulkan
dari kunjungan seleksi melalui pemulangan di rumah sakit atau sampai 30 hari setelah
anestesi umum. Kejadian kematian karena semua sebab disurvei pada setiap kohort
baru dari 80 pasien yang termasuk dalam penelitian ini.

Analisis Statistik
Analisis utamanya adalah perbandingan noninferioritas kelompok xenon dan
sevofluran berdasarkan konsentrasi cTnI darah yang ditentukan oleh laboratorium
pusat pada 24 jam setelah
akhir operasi, dengan menggunakan analisis model kovarians (ANCOVA) dengan
konsentrasi cTnI awal sebagai kovariat. Sebelum analisis data, diantisipasi bahwa
metode statistik alternatif akan digunakan jika salah satu asumsi yang mendasari
metode statistik formal yang direncanakan telah dilanggar selama analisis data akhir.
Pemeriksaan residu dari model ANCOVA menunjukkan hilangnya normalitas, diuji
dengan menggunakan uji Shapiro-Wilks, dengan distribusi tidak rasional,
menunjukkan distribusi log-normal. Setelah transformasi konsentrasi cTnI menjadi
nilai log menggunakan metode yang dilaporkan sebelumnya, asumsi normalitas yang
diperlukan untuk model ANCOVA terpenuhi. Perbedaan mean pada skala mentah
diubah menjadi perkiraan perbedaan pada skala logaritmik, dengan mengambil x
menjadi mean aritmatika keseluruhan di seluruh kelompok pada skala mentah, dan
dengan menggunakan persamaan berikut:
dz = dx / x
SE (dz) = SE (dx)/ x
dimana dx adalah perbedaan mean mentah, dan SE (dx) adalah standar error
dx. Dari uji coba teracak tunggal terbesar dan meta analisis besar yang melaporkan
adanya perbedaan antara anestetik berbasis volatil dan berbasis TIVA yang
membandingkan konsentrasi cTnI pada pasien CPB. Perbedaan konsentrasi cTnI
antara dua kelompok diperkirakan 1,73 ng / ml (95% CI, 0,63 sampai 2,83), sehingga
menentukan batas noninferioritas 0,63 ng / ml. Margin noninferiority dalam skala log
diperkirakan 0,15 ng/ml sebagai berikut:
 9

Dengan demikian, kelompok xenon dianggap noninferior pada kelompok

sevoflurane jika batas atas dari kombinasi CI 95% yang disesuaikan untuk perbedaan
antara dua konsentrasi cTnI rata-rata kurang dari batas noninferioritas 0,63 ng / ml
dan kurang dari 0,15 ng / ml untuk data log-ditransformasikan. Seperti yang
dipersyaratkan untuk perbandingan noninferiority, pengobatan pertama kali dinilai
pada populasi PP dan kemudian, jika ditemukan noninferiority, dikonfirmasi pada
populasi ITT. Seperti yang dipersyaratkan untuk perbandingan superioritas, analisis
pertama kali dilakukan pada populasi ITT dan jika sesuai, dikonfirmasi pada populasi
PP. Keunggulan kelompok xenon pada kelompok sevoflurane harus diuji hanya jika
noninferioritas ditunjukkan di kedua populasi. Superioritas ditunjukkan jika batas atas
dari kombinasi dua sisi CI yang disesuaikan dua untuk perbedaan antara dua
konsentrasi cTnI rata-rata adalah kurang dari 0. Untuk memeriksa sensitivitas uji,
keunggulan kelompok xenon dan sevofluran pada kelompok TIVA juga dinilai.
Dalam kondisi desain penelitian three armed ini tidak ada penyesuaian formal untuk
multiplisitas yang diperlukan untuk keunggulan analisis. Dalam analisis sensitivitas,
perbandingan berpasangan konsentrasi cTnI pada 24 jam kelompok xenon,
sevofluran, dan TIVA (populasi ITT dan PP) diulang dengan menggunakan uji
Kruskal-Wallis nonparametrik.
Konsentrasi cTnI, CK-MB, NT-proBNP, dan CRP maksimum pasca operasi
dibandingkan pada populasi ITT. Nilai-nilai untuk kelompok perlakuan dibandingkan
dengan tes ANCOVA studi three-armed pada data log-transformed. Untuk signifikan
efek pengobatan global, perbandingan berpasangan dari nilai rata-rata kelompok
perlakuan dilakukan dengan menggunakan uji Tukey. Dalam analisis sensitivitas,
konsentrasi untuk kelompok perlakuan juga dibandingkan dengan menggunakan uji
Kruskal-Wallis. Untuk efek pengobatan global yang signifikan, perbandingan
berpasangan antara kelompok perlakuan dilakukan dengan menggunakan analisis
perbandingan beberapa teknik Dwass, Steel, Critchlow-Fligner. Analisis titik akhir
lainnya bersifat deskriptif.
 10

Untuk penelitian yang memadai, berdasarkan marjin noninferioritas 0,63 ng /

ml, ukuran sampel yang diperlukan sebanyak 164 pasien / kelompok (492 pasien
acak) dihitung berdasarkan asumsi bahwa konsentrasi cTnI pada kedua kelompok
akan serupa dengan SD 1,9 ng / ml dan dengan syarat maksimal 15% pasien mungkin
tidak berharga. Kesalahan tipe I ditetapkan pada α = 0,05 (dua kali lipat), dan daya
ditetapkan sebesar 80% (nQuery Advisor versi 6.01; Statistical Solutions, USA).
Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.3 (SAS Institute,
USA).

Hasil
Antara tahun 2011 dan 2014, 542 pasien yang dijadwalkan untuk menjalani
operasi CABG di laboratorium dipilih di 17 rumah sakit universitas yang
berpartisipasi; 509 pasien ini disertakan dan mendapat perawatan studi (gambar 1;
lihat tabel di Digital Digital Supplemental 1, http://links.lww.com/ALN/ B531, pasien
yang terdaftar di pusat studi). Pasien pertama yang termasuk di masing-masing pusat
(17 pasien) menerima anestesi xenon untuk alasan praktis dan termasuk dalam
populasi keselamatan. Sebanyak 492 pasien yang tersisa (populasi ITT) diacak untuk
menerima xenon (n = 161), sevofluran (n = 165), atau TIVA berbasis propofol (n =
166) untuk perawatan anestesi. Semua pasien menerima perawatan studi yang
seharusnya mereka terima sesuai pengacakan. Studi ini dihentikan setelah mencapai
tujuan rekrutmen. Secara keseluruhan, 46 pasien memiliki setidaknya satu
penyimpangan protokol utama yang dilaporkan dalam 24 jam setelah operasi CABG,
meninggalkan 446 pasien pada populasi PP: xenon (n = 146), sevoflurane (n = 151),
dan TIVA (n = 149) (lihat tabel di Konten Digital Tambahan 4,
http://links.lww.com/ALN/B534, penyimpangan protokol utama).
 11

Gambar 1. Disposisi pasien Dari 542 pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian
ini, 33 tidak disertakan atau diobati karena kriteria inklusi tidak terpenuhi (n = 17);
prosedur operasi tidak memenuhi syarat (n = 14); atau penyidik (n = 1) atau ventilator
(n = 1) tidak tersedia. Pasien pertama yang masuk dalam studi di masing-masing dari
17 pusat penelitian diberi perawatan xenon untuk alasan praktis dan termasuk dalam
populasi keselamatan. Pasien selanjutnya yang termasuk di masing-masing center
diacak 1: 1: 1 ke dalam tiga kelompok perlakuan yang terdiri dari populasi intention-
to-treat. Sebanyak 46 pasien dikeluarkan dari populasi perprotocol karena setidaknya
satu penyimpangan protokol utama. * Termasuk dua pasien yang menghentikan
penelitian sebelum waktunya. ** Termasuk satu pasien yang menghentikan penelitian
sebelum waktunya. TIVA = total anestesi intravena

Ketiga kelompok perlakuan tersebut seimbang baik sebelum operasi (tabel 1).
Sebagian besar pasien adalah pria dengan penyakit jantung kelas II New York Heart
Association dan memiliki profil berisiko rendah. EuroSCORE I median adalah 1,7
sampai 1,9 untuk tiga kelompok; Skor rata-rata adalah 2,4 sampai 2,5. Karakteristik
penyakit jantung koroner dan rata-rata konsentrasi serum spidol prognostik untuk
masing-masing kelompok serupa; namun, Rentangnya lebar, dan beberapa pasien
memiliki konsentrasi satu atau lebih penanda ini lebih tinggi. Konsentrasi rata-rata
cTnI dalam darah paling banyak 0,005 ng / ml pada semua kelompok berdasarkan
protokol penelitian, pasien dengan konsentrasi baseline cTnI, cTnT, atau CK-MB
yang ditentukan secara lokal dikeluarkan dari populasi PP. Batas atas rentang
konsentrasi cTnI yang ditentukan secara terpusat pada populasi PP kurang dari 0,45
ng / ml (tabel 1).
 12

Table 1. Patient Baseline and Perioperative Characteristics

Anesthesia Method

Xenon Sevoflurane TIVA

(N = 161) (N = 165) (N = 166)

Baseline characteristics
Patient characteristics
Men, n (%) 142 (88) 140 (85) 146 (88)
Mean age, yr (SD) 65(9) 64 (9) 64 (9)
Mean body weight, kg (SD) 82 (13) 81 (13) 82 (15)
Mean BMI, kg/m2 (SD) 28 (4) 27 (4) 28 (4)
NYHA classification, n (%)
Class I 36 (23) 46 (28) 49 (30)
Class II 94 (59) 88 (53) 85 (51)
Class III 29 (18) 30 (18) 32 (19)
Class IV 1 (0.6) 1 (0.6) 0
CHD characteristics, n (%)
Prior myocardial infarction 44 (27) 55 (33) 56 (34)
Prior unstable angina 23 (14) 25 (15) 22 (13)
Prior PCI 67 (42) 81 (49) 68 (41)
Prior CABG 1 (1) 0 1 (1)
Congestive heart failure 0 0 5 (3)
Number of diseased coronary arteries (by preoperative analysis)
1 5 (3) 4 (2) 6 (4)
2 32 (20) 42 (26) 31 (19)
3 107 (67) 98 (59) 113 (68)
>3 17 (11) 21 (13) 16 (10)
Other cardiovascular risk factors
Median EuroSCORE*, % (IQR) 1.9 (1.4–2.9) 1.8 (1.1–2.8) 1.7 (1.2–3.1)
Current smoker, n (%) 16 (10) 38 (23) 27 (16)
Ex-smoker, n (%) 84 (52) 79 (48) 88 (53)
Occasional alcohol use, n (%) 88 (55) 96 (58) 94 (57)
Regular alcohol use, n (%) 20 (12) 17 (10) 13 (8)
Mean creatinine clearance rate†, ml/min (SD) 99 (30) 104 (29) 105 (39)
Concomitant diseases, n (%)
Stroke 6 (4) 9 (6) 6 (4)
Peripheral occlusive disease 25 (16) 22 (13) 23 (14)
COPD 11 (7) 10 (6) 17 (10)
Asthma 7 (4) 6 (4) 6 (4)
Diabetes mellitus 51 (32) 49 (30) 49 (30)
Arterial hypertension 130 (81) 126 (76) 124 (75)
Hyperlipidemia 129 (80) 122 (74) 125 (75)
Concomitant medication at inclusion, n (%)
β-Blockers 99 (62) 100 (61) 101 (61)
Statins 91 (57) 99 (60) 110 (66)
Platelet inhibitors 88 (55) 77 (47) 86 (52)
ACE inhibitors 51 (32) 49 (30) 56 (34)
Angiotensin II antagonists 20 (12) 17 (10) 21 (13)
Calcium-channel blockers 27 (17) 21 (13) 25 (15)
Diuretics 23 (14) 23 (14) 23 (14)
Insulin 10 (6) 16 (10) 17 (10)
Baseline blood concentrations of prognostic markers, median (range)
cTnI, ng/ml 0.005 (0−5.580) 0.004 (0−1.422) 0.003 (0−0.979)
cTnI, ng/ml (PP population‡) 0.005 (0−0.443) 0.004 (0−0.361) 0.003 (0−0.447)
CK-MB, ng/ml 1.0 (0.3−26) 0.9 (0.3−4) 0.9 (0.2−5)
NT-proBNP, ng/l 146 (25−3,758) 135 (25−1,617) 128 (25−3,159)
CRP, mg/l 1.5 (0.2−99) 1.3 (0.2−70) 1.6 (0.2−49)
 13

Table 1. (Continued)

Anesthesia Method

Xenon Sevoflurane TIVA

(N = 161) (N = 165) (N = 166)
Perioperative characteristics
Treatment time, min (SD)
Pre-CPB anesthesia 110 (33) 109 (30) 122 (36)
Post-CPB anesthesia 53 (17) 52 (19) 56 (18)
Overall 162 (41) 161 (38) 179 (43)
Anesthesia, total 269 (48) 263 (58) 272 (56)
Anesthetic dose
Postinduction§, % (SD) 56 (7) 1.2 (0.6) —
Prebypass§, % (SD) 56 (8) 1.5 (0.5) —
Postbypass§, % (SD) 52 (10) 1.3 (0.6) —
End of anesthesia§, % (SD) 53 (10) 1.2 (0.5) —
Total maintenance dose of propofol, mg/kg per hour (SD) —
— 4.5 (1.9) Total dose of
propofol administered as rescue medication, mg (SD) 314 (496) 245
(285) —
PaO2 during anesthesia, mmHg (SD)
Preinduction 133 (112) 139 (109) 142 (112)
Postinduction 162 (75) 202 (99) 215 (118)
Prebypass 145 (48) 193 (70) 193 (71)
Bypass 1 223 (68) 229 (71) 232 (67)
Bypass 2 201 (68) 203 (73) 208 (71)
End of anesthesia 125 (50) 170 (89) 173 (83)
Cardioplegia solution, n (%)
Blood-based 101 (63) 105 (64) 105 (64)
Crystalloid 59 (37) 59 (36) 60 (36)
Cardioplegia temperature, n (%)
Cold: < 16°C 111 (69) 118 (72) 117 (71)
Tepid: ≥ 16°C to ≤ 25°C 1 (0.6) 0 0
Warm: > 25°C 48 (30) 46 (28) 48 (29)
Other characteristics
Duration of CPB, min (SD) 91 (31) 91 (35) 95 (35)
Aortic cross-clamping duration, min (SD) 64 (24) 65 (27) 67 (27)
Median sufentanil dose, μg (IQR) 225 (136–350) 200 (120–302) 200 (125–342)

Values are the means for the intention-to-treat population, unless otherwise indicated. The missing values were excluded from
denominators.
*EuroSCORE based on work of Roques et al. (EuroSCORE I).2 †Calculated using method by Cockroft and Gault. ‡The PP
population included 146 patients in the xenon group, 151 patients in the sevoflurane group, and 149 patients in the TIVA
group. §Inspired concentrations.
ACE = angiotensin-converting enzyme; BMI = body mass index; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = congestive
heart disease; CK-MB = creatine kinase-MB fraction; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; CPB =
cardiopulmonary bypass; CRP = C-reactive protein; cTnI = cardiac troponin I; IQR = interquartile range; N = total number
of patients analyzed; n = number of patients with the characteristic; NT-proBNP = N-terminal probrain naturetic protein;
NYHA = New York Heart Association; PCI = percutaneous coronary intervention; PP = per-protocol; TIVA = total
intravenous anesthesia.

Karakteristik operasi CABG, metode kardioplegia (tabel 1), dan nilai indeks
BIS rata-rata dari waktu ke waktu serupa di tiga kelompok studi (lihat gambar di
Konten Digital Tambahan, http://links.lww.com/ALN/B535).Anesthesia pemeliharaan
dicapai dengan konsentrasi terilhami rata-rata 52 sampai 56% xenon atau 1,2 sampai
1,5% sevofluran atau dengan propofol intravena pada 4,5 ± 1,9 mg · kg-1 · h-1. Lebih
banyak pasien dalam kelompok xenon (39; 24%) dibandingkan kelompok sevofluran
(12; 7%) diberi obat penyelamatan dengan bolus propofol, dengan dosis total
 14

diberikan pada tabel 1. Tujuh pasien (4%) di xenon kelompok (satu secara permanen)
dan dua pasien (1%) pada kelompok sevofluran menghentikan pengobatan selama
operasi karena indeks BIS tinggi, tekanan arteri tinggi atau rendah, atau saturasi
oksigen rendah.

Cardioprotective Effects of Xenon and Sevoflurane Anesthesia

Primary Study Endpoint
Pada 24 jam setelah operasi, konsentrasi cTnI dalam darah adalah 2,12 ng / ml
(95% CI, 1,61-2,64) pada kelompok xenon, 2,59 ng / ml (95% CI, 1,87-3,30) pada
kelomok sevoflurane, dan 2,90 ng / ml (95% CI, 2,18 sampai 3,61) pada kelompok
TIVA pada populasi PP (tabel 2). Dalam analisis utama log-transformed konsentrasi
cTnI pada 24 jam setelah operasi, xenon tidak berbeda dengan sevofluran baik pada
populasi PP (P = 0,02) dan pada populasi ITT (P = 0,01). Dalam analisis superioritas,
xenon tidak lebih tinggi dari sevofluran pada populasi baik (ITT: P = 0,32; PP: P =
0,36) namun lebih unggul dari TIVA pada kedua populasi (ITT: P = 0,05; PP: P =
0,02). Sevoflurane tidak lebih unggul dari TIVA pada populasi manapun (P ≥ 0,15).
Hasil serupa juga diperoleh dalam analisis Kruskal-Wallis nonparametrik terhadap
konsentrasi cTnI pada 24 jam setelah operasi (lihat tabel di Digital Content 6
Tambahan, http://links.lww.com/ALN/B536).
 15

Secondary Endpoints
Konsentrasi rata-rata cTnI pada semua kelompok meningkat setelah operasi,
memuncak pada 3,6 sampai 3,9 ng / ml setelah rata-rata 12 jam dan menurun
setelahnya menjadi 1,3 sampai 1,7 ng / ml setelah 48 jam (gambar 2). Konsentrasi
median cTnI di semua kelompok serupa di semua titik waktu. Meskipun rata-rata
konsentrasi cTnI darah pasca operasi memuncak untuk semua kelompok pada rata-
rata 12 jam setelah operasi, waktu pasca operasi dimana konsentrasi cTnI dan
penanda lainnya memuncak untuk pasien bervariasi. Yang berarti konsentrasi puncak
cTnI yang terjadi saat setelah pembedahan lebih rendah pada kelompok xenon
daripada pada kelompok TIVA, sevofluran, atau, propofol (tabel 3). Meskipun efek
pengobatan tidak ditemukan signifikan pada populasi ITT (P = 0,07), pada populasi
PP, pengaruhnya signifikan (P = 0,04), xenon juga lebih tinggi dari TIVA (P = 0,03).

Analisis post hoc di bawah nilai kurva untuk konsentrasi cTnI dalam darah
pada 0 sampai 48 jam setelah operasi menghasilkan rata-rata tingkat pelepasan cTnI
yang sama (ng/ml per jam) sebesar 4,32 (95% CI, 4,19 sampai 4,44) untuk xenon,
4,39 (95 CI, 4,26 sampai 4,52) untuk sevofluran, dan 4,50 (95% CI, 4,37 sampai 4,63)
untuk TIVA.
Tekanan oksigen parsial arterial rata-rata (PaO2) sebelum CPB (postinduction,
prebypass) dan pada akhir anestesi diamati kira-kira 50 mmHg lebih rendah pada
kelompok xenon daripada pada kelompok sevofluran dan TIVA (tabel 1). Untuk
 16

menghilangkan PaO2 sebagai pembaur efek yang terlihat pada konsentrasi cTnI,
dilakukan analisis eksposur post hoc, yang memastikan bahwa PaO2 bukanlah faktor
yang membingungkan dalam perbedaan konsentrasi cTnI 24 jam antara kelompok
(lihat tabel di Supplemental Digital Konten 7, http://links.lww.com/ALN/B537).

Tidak ada perbedaan yang signifikan di antara kelompok yang terdeteksi untuk
konsentrasi yang tinggi pada CK-MB, NT-proBNP, atau CRP pascaoperasi. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok yang terdeteksi paling tinggi proporsi
pasien dengan konsentrasi cTnI yang sangat tinggi pasca operatif (lebih besar dari 100
kali nilai persentil ke-99) lebih kecil pada kelompok xenon (17%) dibandingkan
dengan sevofluran (24%) atau kelompok TIVA berbasis propofol (26%) (lihat gambar
di Konten Digital Tambahan 8, http://links.lww.com/ALN/ B538). Secara
keseluruhan, hanya 13 pasien (3%) yang memaparkan setidaknya satu episode
delirium pasca operasi seperti yang dinilai oleh CAM: 4 pasien (3%) pada kelompok
xenon, 4 pasien (3%) pada kelompok sevofluran, dan 5 pasien ( 3%) pada kelompok
TIVA.
 17

Kelayakan dan Keselamatan Anestesi Xenon

Pasien pada tiga kelompok menunjukkan karakteristik pasca operatif yang
sama saat mereka pulih di ICU (tabel 4). Proporsi pasien yang menerima vasodilator,
vasopressor, atau perawatan inotropik setelah operasi sama untuk semua kelompok.
Panjang lama tinggal/ length of stay (LOS )di ICUberada dalam jangkauan yang luas,
dengan 27 jam untuk kelompok xenon, 29 jam untuk kelompok sevofluran, dan 42
jam untuk kelompok TIVA. Nilai tengah LOS rumah sakit pasca operasi untuk semua
kelompok adalah 9 hari.
Efek samping sebagian besar terkait dengan operasi CABG dan umumnya
seimbang pada semua kelompok perlakuan (tabel 5). AE yang diobati dengan
pengobatan dilaporkan untuk 93% pasien di setiap kelompok; Sebagian besar adalah
gangguan jantung atau vaskular dengan tingkat keparahan ringan sampai sedang. Efek
samping yang serius juga seimbang di semua kelompok perlakuan, sekitar 16% pasien
di setiap kelompok, dengan kelainan jantung paling sering terjadi pada setiap
kelompok. Enam kejadian buruk yang serius pada kelompok xenon, tiga di kelompok
sevofluran, dan lima pada kelompok TIVA dianggap berhubungan dengan studi. Tiga
pasien di kelompok TIVA menyerah pada AE yang fatal karena komplikasi bedah
(emboli udara, kegagalan multiorgan, dan iskemia usus), yang tidak ada yang
dianggap terkait dengan penelitian.
 18

Diskusi
Dalam percobaan randomized clinical trial besar pertama yang dilakukan
untuk anestesi xenon pada pasien yang menjalani operasi jantung yang berisiko
rendah, kami menunjukkan bahwa anestesi xenon tidak sesuai dengan anestesi
sevofluran dalam mencegah pelepasan cTnI dalam darah pada 24 jam setelah operasi
CABG on-pump. Meskipun xenon tidak lebih tinggi dari sevofluran dalam kapasitas
ini, xenon lebih unggul dari TIVA berbasis propofol, sedangkan sevofluran bukan
hasil ini konsisten dengan efek kardioprotektif untuk anestesi xenon pada manusia
yang paling sedikit mirip dengan anestesi sevofluran. Selanjutnya, anestesi perawatan
berbasis xenon layak dilakukan tanpa masalah keamanan dan tidak ada perbedaan
bermakna secara klinis pada karakteristik operasi atau pada pemulihan pasca operasi
dibandingkan dengan dua metode lainnya.
Hasil kami untuk perawatan anestesi TIVA berbasis propofol dan sevoflurane
konsisten dengan penelitian sebelumnya yang menemukan bahwa pelepasan cTnI
dalam darah pada 24 jam setelah operasi koroner secara signifikan lebih rendah
dengan sevofluran daripada TIVA berbasis propofol. Dalam penelitian dan di dalam
penelitian kami, konsentrasi rata-rata cTnI pada 24 jam dengan sevofluran serupa (~2
ng/ml), namun pelepasan cTnI dengan propofol pada penelitian sebelumnya
cenderung lebih tinggi (lebih dari 4ng/ml) dibandingkan dengan penelitian kami (2,90
ng/ml). Ini mungkin menjelaskan mengapa konsentrasi cTnI dengan sevofluran dalam
penelitian kami tidak jauh lebih rendah daripada dengan TIVA berbasis propofol.
Konsentrasi cTnI dengan xenon, namun bukan sevofluran, secara signifikan lebih
rendah dibandingkan dengan TIVA, yang menunjukkan bahwa anestesi xenon dapat
memberikan efek yang lebih konsisten untuk membatasi kerusakan miokard
dibandingkan anestesi sevoflurane.
 19

Pelepasan cTnI pasca operasi yang diukur pada 24 jam setelah operasi jantung
telah muncul sebagai salah satu prediktor hasil morbiditas dan mortalitas pasca
operasi yang paling andal. Konsentrasi cTnI tinggi (yaitu lebih dari 13ng/ml) telah
dikaitkan dengan kondisi hasil jangka pendek dan jangka panjang. Selain itu,
ketahanan hidup 2 tahun pada pasien dengan konsentrasi cTnI 4,3 sampai 8,5ng/ml
sangat rendah dibandingkan pada pasien dengan konsentrasi kurang dari 2,2 ng/ml.
Pengamatan ini, sejalan dengan penelitian yang dilaporkan oleh Mokhtar et al.,
Domanski et al., dan yang lainnya, menunjukkan bahwa bahkan perbedaan yang
relatif kecil dalam konsentrasi cTnI pasca operasi setelah operasi jantung dapat
memiliki implikasi jangka panjang pada hasil pasien. Meskipun manfaat klinis dari
perbedaan tersebut pada pasien berisiko rendah mungkin sulit diukur bahkan dalam
percobaan besar, namun meyakinkan bahwa rata-rata konsentrasi cTnI pada kelompok
xenon adalah yang terendah dari ketiga kelompok, namun secara signifikan lebih
rendah daripada pada kelompok TIVA berbasis propofol, dan kelompok xenon
memiliki proporsi pasien terendah dengan konsentrasi cTnI yang sangat tinggi.
Perbedaan kecil yang signifikan dalam pelepasan cTnI antara pasien operasi
yang diberi anestesi dengan propofol (~3ng/ml) atau sevofluran (~1,5 ng/ml) juga
 20

dikaitkan dengan pendeknya lama rawat di ICU dan rumah sakit. Dalam penelitian
kami, walaupun kami tidak menguji signifikansi statistik, kami mengamati
kecenderungan serupa untuk ICU-LOS.
Ada tiga kematian di kelompok TIVA, sedangkan pasien tidak meninggal
dalam kelompok xenon atau sevoflurane. Namun, kami menganggap bahwa
mengingat rendahnya angka kematian secara keseluruhan dalam penelitian ini, hasil
ini kemungkinan terjadi secara kebetulan. Penyebab kematian adalah embolisme
udara, kegagalan multiorgan, dan iskemia usus, tidak ada yang dapat dianggap
sebagai akibat dari kurangnya efek kardioprotektif dari propofol.
Studi ini menunjukkan bahwa anestesi xenon layak dilakukan dan aman untuk
operasi CABG. Secara keseluruhan, pemulihan pasca operasi dan AE serupa untuk
ketiga kelompok. ahli anestesi secara rutin mampu mempertahankan nilai BIS dengan
xenon; Namun, lebih banyak pasien di kelompok xenon daripada di kelompok
sevofluran yang mendapat anestesi bantuan sementara dengan propofol. Hal ini
mungkin disebabkan oleh konsentrasi xenon terinspirasi rata-rata (52 sampai 56%)
berada di dekat batas atas 65%, memberikan sedikit batas untuk meningkatkan
konsentrasi xenon jika diperlukan. Tidak ada pasien dalam kelompok xenon yang
meninggal, dan hanya satu pasien dalam kelompok ini yang dihentikan secara
permanen atau hipertensi, yang terselesaikan.
Meskipun kejadian delirium pasca operasi yang dilaporkan pada pasien yang
menjalani operasi jantung bisa setinggi 30%, kejadian delirium pasca operasi dalam
penelitian kami, yang hanya dinilai oleh CAM, hanya 2,5%, dan sama rendahnya pada
semua kelompok perlakuan. Ini mungkin sebagian disebabkan oleh status pasien
berisiko rendah secara keseluruhan, yang memiliki skor rata-rata EuroSCORE I dari ~
1,8. Pasien bedah jantung yang mengalami delirium pasca operasi cenderung
memiliki kadar kolesterol yang lebih tinggi.
Kekuatan penelitian ini adalah ini peneliatan besar, internasional dan uji three-
armed yang membandingkan xenon dengan dua anestesi standar lainnya.
Laboratorium pusat tidak mengetahui bagaimana untuk perawatan pasien, dan
karakteristik dasar pasien dan karakteristik operasi yang dilakukan sangat mirip di
seluruh pusat penelitian, yang memungkinkan kita untuk mendeteksi perbedaan yang
signifikan antar kelompok, bahkan pada populasi operasi jantung berisiko rendah ini.
Menutupi, bagaimanapun, tidak lengkap karena tidak memungkinkan untuk menutupi
 21

perawatan ke tim yang ada. Jika ini menyebabkan bias, konsistensi karakteristik
perioperatif menunjukkan bahwa itu minimal.
Pengacakan juga dipanggil dengan membuka amplop tepat sebelum pasien
yang diinduksi anestesi dihubungkan dengan ventilator penelitian. Kami menganggap
praktik ini lebih etis dan mudah dilakukan daripada menghubungi pusat pengacakan
pusat pada tahap operasi tersebut. Keterbatasan lainnya adalah bahwa kedua
perawatan anestesi inhalasi harus dihentikan dengan anestesi berbasis propofol selama
periode CPB. Terlepas dari kebutuhan metodologis ini, yang mungkin telah
mengurangi perbedaan antar kelompok, namun kita tetap dapat mengamati perbedaan
signifikan dalam konsentrasi cTnI pasca operasi bahkan di hadapan pembaur
semacam itu. Akhirnya, penelitian ini tidak didukung untuk menilai hasil klinis pada
kelompok pasien bedah jantung berisiko rendah ini, sehingga manfaat efek
kardioprotektif dari anestesi xenon pada keseluruhan hasil dari pasien ini tidak
diketahui. Selanjutnya, walaupun melaporkan pada AE yang diamati adalah wajib,
sebagai bagian dari pelaporan keselamatan dalam studi klinis dari berbagai ukuran,
penelitian kami tidak dirancang untuk menarik kesimpulan rinci mengenai aspek
keselamatan. Pemilihan pasien bedah jantung berisiko rendah untuk penelitian ini
dibenarkan secara etis oleh fakta bahwa, sebelum percobaan ini, tidak ada penelitian
besar yang menyelidiki xenon untuk operasi CABG yang pernah dilakukan.
Kesimpulannya, percobaan acak non-rendah, multisenter, internasional tiga
tingkat, multisenter, internasional, tiga lengan, fase tiga, untuk pertama kalinya
menunjukkan pelepasan cTnI pasca operasi dengan anestesi xenon tidak berbeda
dengan sevofluran dan secara signifikan dan jauh lebih rendah daripada dengan TIVA
berbasis propofol pasien berisiko rendah menjalani operasi CABG di pompa.
Meskipun hanya anestesi xenon yang dikaitkan dengan konsentrasi cTnI yang jauh
lebih rendah, sevofluran, pengobatan yang telah menunjukkan keunggulan
kardioprotektif secara reproduktif, juga memiliki beberapa efek dibandingkan dengan
TIVA. Hasilnya menunjukkan bahwa anestesi xenon menghasilkan efek pada
kerusakan miokard yang setidaknya sama dengan sevofluran. Anestesi Xenon aman
dan layak. Hasil ini mendukung anestesi xenon untuk dipelajari lebih lanjut untuk
menentukan apakah dapat memberikan manfaat tambahan pada pasien dengan risiko
tinggi yang menjalani prosedur yang melibatkan jenis cedera reperfusi iskemik
lainnya dan pada pasien yang berpotensi untuk kerusakan jantung perioperatif
cenderung lebih tinggi daripada di studi saat ini.
 22

Lampiran
Kriteria Seleksi Tambahan, Inklusi, dan Kriteria Pengecualian.
Kriteria seleksi:
1. Pasien laki-laki atau perempuan berusia 18 tahun (atau telah mencapai usia
mayoritas jika usia sah mayoritas berusia di atas 18 tahun) atau lebih pada
tanggal seleksi.
2. Penyakit jantung koroner yang memerlukan operasi cangkok bypass arteri
koroner terisolasi yang harus dilakukan dengan bypass kardiopulmoner pada
hipotermia ringan (suhu tengah antara 32 dan 34 ° C) atau normothermia
dengan serangan jantung dan kardioplegia dingin atau hangat.
3. Fungsi sistolik ventrikel kiri yang normal atau sedang terganggu (sesuai
dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri di atas atau sama dengan 35%, jika ada) 4.
Persetujuan tertulis yang ditandatangani dan diberi tanggal oleh pasien setelah
penjelasan lengkap tentang penelitian ini telah diberikan oleh penyidik
sebelum keikutsertaan.

Kriteria Nonselection:
1. Ketidakmampuan hukum atau keterbatasan kapasitas hukum
2. Wanita yang sedang hamil atau menyusui atau wanita yang memiliki potensi
melahirkan tidak menggunakan metode kontrasepsi yang memadai
3. Pasien yang sebelumnya diacak dalam penelitian ini
4. Infark miokard akut baru-baru ini (dalam 7 hari)
5. Angina angina yang tidak stabil
6. Endokarditis aktif
7. Perawatan yang sedang berlangsung dengan nicorandil
8. Pengobatan yang sedang berlangsung dengan obat sulfonilurea jika
pengobatan ini tidak dapat diganti 24 jam sebelum operasi
9. Partisipasi dalam percobaan obat atau alat dalam 30 hari sebelumnya
10. Kontraindikasi yang diketahui terhadap xenon, sevoflurane, propofol, atau
sufentanil tambahan.

Kriteria inklusi:
1. Konfirmasi prosedur operasi yang direncanakan: operasi cangkok bypass arteri
koroner terisolasi yang akan dilakukan dengan bypass kardiopulmoner pada
hipotermia ringan (suhu tengah antara 32 dan 34 ° C) atau normothermia
dengan serangan jantung dan kardioplegia dingin atau hangat.
2. Pasien berencana untuk melakukan intervensi yang dijadwalkan pada tanggal
dan waktu ketika mesin anestesi yang diberikan untuk mengelola xenon atau
sevoflurane tersedia, dengan perkiraan volume minimum 100 liter xenon pada
silinder xenon (yaitu tekanan minimal 10 bar dibaca pada manometer yang
terpasang pada silinder xenon).
3.
 23

Kriteria eksklusi:
1. Kerusakan / infark miokard baru atau yang sedang berlangsung dengan tingkat
troponin jantung dinilai dalam 24 jam operasi di atas batas referensi atas untuk
diagnosis infark miokard (laboratorium lokal) atau nyeri toraks yang
berkepanjangan dan penyimpangan segmen ST saat istirahat.
2. Disfungsi ginjal berat dengan nilai preoperatif konsentrasi kreatinin serum di
atas 200 μmol / l (laboratorium lokal)
3. Disfungsi hati berat dengan nilai preoperatif alanine amino-transferase atau
alkaline phosphatase tiga kali di atas nilai normal atas (laboratorium lokal)
4. 4. Tes kehamilan positif pada pasien wanita yang memiliki potensi
melahirkan.