Objektif : penelitian ini mengevaluasi keuntungan dan keamanan strategi penanganan asma baru
budesonide/formoterol untuk pemeliharaan sekaligus penghilang simptom (Terapi Symbicort
Single Inhaler) – dibandingkan dengan dosis pemeliharaan budesonide yang lebih tinggi pada
pasien dengan asma sedang hingga berat.
Pendahuluan
Meskipun tersedia pedoman internasional asma dan anti-inflamasi efektif dan pengobatan
bronkodilator, banyak pasien terus menderita akibat buruknya pengontrolan asma. Hal ini
sebagian dikarenakan buruknya ketaatan terapi inhalasi kortikosteroid (ICS), dimana pasien
sering terlalu mengandalkan medikasi short acting β2-agonis untuk menghilangkaan gejala
secara cepat. Oleh karena itu, inflamasi mendasar yang berhubungan dengan asma mungkin tidak
tertangani, sehingga gejala menjadi lebih buruk dan meningkatkan resiko eksaserbasi. Bukti
menunjukkan bahwa penggunaan banyak inhalasi untuk terapi pemeliharaan dan pengobatan
inhaler juga berkontribusi pada kepatuhan penanganan asma.2
Kami menduga bahwa penggunaan strategi penanganan asma yang baru dengan
kombinasi inhaler untuk pemeliharaan sekaligus inhaler pasien dengan asma sedang sampai berat
dapat memberikan kontrol asma yang lebih efektif dibandingkan dosis tetap terapi tradisional.
Dengan startegi ini - terapi inhalasi tunggal budesonide/formoterol – pasien mendapatkan dosis
budesonide/formoterol harian yang rendah untuk terppai pemeliharaan dan dosis tambahan untuk
pereda gejela. Yang penting, pasien tidak memerlukan inhaler terpisah untuk terapi inhaler
dengan terapi inhalasi tunggal budesonide/formoterol karena formoterol memiliki onset aksi
10,11
secepat salbutamol, 1-3 menit setelah inhalasi. Bahkan, studi telah menunjukkan bahwa
formoterol12,13 dan budesonide/formoterol14 sefektif salbutamol dalam mengatasi bronkospasme
aku yang berat pada pasien di ruangan gawat darurat. Lebih lanjut lagi, keefektifan dan toleransi
15
formoterol telah didemonstrasikan dalam penelitian random yang melibatkan 18.000 pasien.
Dalam studi ini, formoterol menurunkan eksaserbasi ketika digunakan sebagai tambahan terapi
pemeliharaan dengan ICS atau ICS ditambah long-acting β2-agonis. 15
DESAIN STUDI
Pasien pria dan wanita usia 12 sampai 80 tahun dengan diagnosis asma (sesuai definisi
dari American Thoraciv Society17) selama setidaknya 6 bulan berhak Ikut serta dalam studi
apabila merka memiliki : (i) riwayat ≥ 1 eksaserbasi asma klinis sesuai pemeriksaan 1 bulan-12
bulan sebelum studi; (ii) menggunakan ICS (merek apapun) dengan dosis 400µg/day–
1600µg/hari setidaknya 3 bulan dengan dosis yang konstan selama setidaknya 30 hari sebelum
mengikuti studi; (iii) forced expiratory volume dalam 1 detik (FEV1) 50%-90% dari normal; (iv)
≥ 12% reversibel dalam peningkatan FEV1 15 menit setalah inhalasi terbutaline sulphate 1mg
(Bricanyl Turbuhaler); AstraZeneca, Sweden). Tambahan untuk pasien berusia ≥ 18 tahun,
peningkatan FEV1 ≥ 200mL dalam waktu 15 menit inhalasi terbutaline diperlukan saat masuk
studi. Pasien yang dieksklusikan dari studi jika mereka mendapatkan steroid sistemik atau
menginhalasi cromones dalam kurun waktu 30 hari sebelum mengikuti studi; jika mereka
mendapatkan ≥ 3 steroid sistemik dalam 6 bulan rerakhir; jika mereka memiliki penyakit
kardiovaskular atau kelainan signifikan lain; jika mereka pernah mengalami infeksi saluran
peenafasan yang memepengaruhinasma dalam 3p hari terakhir; atau jika mereka perokok dengan
riwayat merokok lebih dari 10 bungkus selama bertahun tahun.
Pasien menyelesaikan 2 minggu penuh untuk mendapatkan data mendasar, dimana saaat
itu mereka melanjutkan menggunakan dosis reguler ICS dan menggunakan inhalasi terbutaline
0.5mg (Bricanyl; AstraZeneca, Sweden) sesuai kebutuhan, diberikan melalui Turbuhaler. Pasien
hanya berhak mengikuti studi apabila mereka memiliki gejala asma sedang hingga berat
berdasrkan terapi yang didapatkan. Pasien tidak berhak mengikuti studi apabila mereka telah
mendapatkan lebih dari 10 inhalasi.
Semua pasien yang memenuhi syarat dipilih secara acak untuk pengobatan 12
bulan dengan terapi inhaler tunggal Budesonide / formoterol 160 / 4.5 μg (Symbicort;
AstraZeneca, Swedia) 2 inhalasi sekali sehari di malam hari dengan tambahan inhalasi sesuai
kebutuhan, atau budesonida 160 μg. (Pulmicort; AstraZeneca, Swedia) 2 inhalasi dua kali sehari
di pagi dan sore hari ditambah terbutaline 0,4 mg sesuai kebutuhan. Obat diberikan melalui
Turbuhaler sesuai dosis yang terdistribusi (dosis terdisribusi yang diberikan 160 μg budesonide
sesuai dengan dosis yang terukur sebesar 200 μg dan dosis terditribusi sebesar 4,5 μg formoterol
sesuai dengan dosis terukur 6 μg). Pasien diinstruksikan untuk tidak membilas mulut mereka
dengan air setelah menghirup obat(yang digunakan dalam penelitian). Pasien diperbolehkan
untuk mengggunakan obat yang diperlukan secara inhalasi maksimal 10 baik budesonide /
formoterol atau terbutaline per hari. Jika diperlukan > 10 inhalasi dalam satu hari, pasien diminta
utuk menghubungi pengawas untuk mengkaji ulang.
Pengobatan Eksaserbasi
Pada eksaserbasi yang berat dapat diberikan prednisolon oral 30 mg / hari selama
10 hari. Jika pasien memerlukan pengobatan dengan prednisolon > 10 hari, maka hari ke 11
pengobatan dianggap sebagai awal dari eksaserbasi berat episode kedua. Deteksi asma yang
menyebabkan kebutuhan akan 3 program steroid sistemik selama 3 bulan, atau total 5 kursus
selama penelitian ini, menyebabkan pasien ditarik. Penurunan perburukan kejadian asma
merupakan hasil dari pengobatan selama 3 periode obat steroid sistemik selama 3 bulan atau 5
periode selama penelitian ini, menyebabkan pasien ketergantungan.
Kode randomisasi dipersiapkan oleh orang yang tidak terlibat dalam analisis data
(sponsor’s site). Analisis data (randomisasi) menggunakan program komputer RandLink. Pasien
diacak secara berurutan sesuai dengan kode pendaftarannya masing-masing. Kode perawatan
tidak dibocorkan sampai semua data tersedia, kecuali dalam kasus kedaruratan medis.
Evaluasi efikasi
Variabel penilaian diukur sejak episode pertama eksaserbasi berat. Eksaserbasi berat
didefinisikan sebagai perburukan asma yang menyebabkan perawatan di rumah sakit atau di IGD
, kebutuhan akan steroid sistemik, atau penurunan pada PEF (peak expiratory flow : puncak laju
aliran ekspirasi) menjadi ≤ 70% dari baseline pada 2 hari berturut-turut. Eksaserbasi berat yang
memerlukan intervensi medis (perawatan di rumah sakit / pengobatan emergensi (IGD) atau
steroid sistemik) juga dianalisis. Eksaserbasi ringan didefinisikan sebagai asma yang memburuk
dilihat dari terbangun saat malam hari karena gejala asma (gejala malam), penurunan ≥ 20%
pada pagi hari PEF (peak expiratory flow : puncak laju aliran pernafasan) dari awal atau
peningkatan ≥ 2 inhalasi pereda selama periode 24 jam dibandingkan dengan nilai awal
(baseline) . Eksaserbasi ringan didefinisikan sebagai dua hari eksaserbasi ringan berturut-turut
dengan jenis yang sama (tercantum di atas).
Pengukuran PEF pada pasien menggunakan Mini-Wright peak flow meter (Clement
Clark, Harlow, UK) dengan mengikuti instruksi yang cermat, dan dicatat pada buku harian.
Pengukuran spirometrik dilakukan pada semua kunjungan klinik selama ± 1 jam pada saat
pembacaan pertama pada awal (randomisation; Kunjungan 2), umumnya antara pukul 07:00 dan
10:00, dan sesuai dengan rekomendasi European Respiratory Society.18
Gejala asma siang hari dan malam hari dicatat oleh pasien pada buku harian, dinilai pada
skala 0-3 (0 = tidak ada gejala; 1 = menyadari gejala asma tetapi masih dapat diatasi; 2 = asma
menimbulkan ketidaknyamanan dan menganggu aktivitas sehari-hari/waktu tidur. Total skor
asma harian dari hasil penjumlahan (skala 0-6). Pasien juga mencatat terbangun di malam hari
karena gejala asma. Setiap pagi dan sore, pasien mencatat jumlah inhalasi perawatan dan obat-
obatan yang dibutuhkan.
Persentase hari bebas gejala (didefinisikan sebagai malam dan satu hari tanpa gejala asma
dan tidak terbangun pada malam hari karena asma) dan persentase hari bebas pengobatan pereda
(didefinisikan sebagai satu hari dan malam tanpa pengobatan pereda) dihitung berdasarkan data
pada buku harian sehingga memberikan hasil pengukuran yang menyeluruh terhadap pengaturan
gejala. Titik akhir ini dikombinasikan untuk menentukan persentase hari kontrol asma
(didefinisikan sebagai malam dan satu hari tanpa gejala asma dan tanpa obat pereda, dan malam
tanpa terbangun karena gejala asma).
Kejadian dan intensitas kejadian efek samping dicatat pada semua kunjungan klinik
selama masa pengobatan. Kejadian efek samping yang serius dilaporkan secara spontan atau di
observasi dan dicatat sebagai sebagai tanggapan atas pertanyaan standar yang diajukan oleh
penyidik: 'Apakah Anda memiliki masalah kesehatan sejak kunjungan sebelumnya?'
Pemeriksaan laboratorium rutin dan analisis plasma (p) -kortisol pagi dilakukan pada
subkelompok pasien pada awal dan setelah 6 bulan dan 12 bulan pengobatan. Tes stimulasi
hormon adrenokortikotropik (ACTH) juga dilakukan untuk menilai fungsi adrenal pada awal dan
setelah 12 bulan pengobatan.Konsentrasi p-kortisol dianalisis dengan menggunakan metode
kromatografi gas dan spektrometri massa dengan batas kuantifikasi lebih rendah pada 20 nmol /
L, seperti yang dijelaskan oleh Hsu et al.19. Tanda vital dan pengukuran electrocardiogram juga
dinilai.
Analisis statistik
Semua analisis efikasi dengan menggunakan intent untuk analisis pada semua pasien
dengan data yang tersedia setelah pengacakan (randomisation). Semua hipotesis diuji dengan
menggunakan dilakukan dengan menggunakan hipoteswo-sided alternative hypotheses dan p-
value <5% dianggap signifikan secara statistik. Waktu untuk eksaserbasi berat episode pertama -
variabel hasil primer dibandingkan antara kelompok perlakuan dengan menggunakan uji log-
rank dan model hazard proporsional Cox digunakan untuk membandingkan pengobatan dan
memperkirakan risiko yang terjadi. Waktu untuk eksaserbasi berat periode pertama memerlukan
intervensi medis dan waktu untuk eksaserbasi ringan episode pertama juga dianalisis seperti yang
dijelaskan di atas.
Jumlah eksaserbasi berat yang memerlukan intervensi medis (yaitu tidak termasuk
PEF tidak tercatat sebagai eksaserbasi berat) dan eksaserbasi ringan dibandingkan antara
kelompok dengan menggunakan model regresi Poisson. Interval kepercayaan (CI) dan nilai p
disesuaikan dengan overdispersi. Untuk semua variabel berdasarkan buku harian pasien dan
persentase eksaserbasi ringan, analisis dilakukan dengan melihat perubahan dari awal. Baseline
didefinisikan sebagai rata-rata selama 10 hari terakhir run-in dan perawatan sebagai rata-rata
semua data yang tersedia selama periode perawatan keseluruhan (tidak termasuk data dari hari
pengacakan). Untuk FEV1, baseline adalah nilai yang diukur pada randomisasi (Kunjungan 2)
dan pengobatan adalah rata-rata data yang tersedia dari Kunjungan 3-7. Perubahan dari baseline
dianalisis dengan analisis varians (ANOVA), dengan perlakuan dan negara sebagai faktor tetap
dan nilai awal sebagai co-variate. Perubahan rata-rata yang disesuaikan dari run-in diperoleh dari
model analisis dan perbedaan perlakuan dan 95% CI dihitung.
Perubahan pada pagi hari p-kortisol dari awal (kunjungan 2) sampai akhir pengobatan
(kunjungan 7) dibandingkan antara kelompok perlakuan menggunakan multiplatatif
(transformasi logan data) ANOVA. Untuk kortisol terstruktur ACTH, p-kortisol maksimal
setelah stimulasi dan peningkatan p-kortisol dari pra-pasca-tes dibandingkan antara perlakuan.
Model ANOVA multiplikatif digunakan untuk menilai perubahan p-kortisol maksimal setelah
stimulasi ACTH; ANOVA aditif (tambahan) dilakukan untuk menilai peningkatan p-kortisol dari
sebelumnya sampai setelah tes.
Hasil
Dari total 2089 pasien yang terdaftar dalam penelitian ini, 1890 pasien diacak untuk
pengobatan dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol tunggal (n = 947) atau dosis
budesonida yang lebih tinggi saja (n = 943) (Gambar 1). Semua pasien acak dimasukkan dalam
analisis efikasi dan keamanan 12 bulan (n = 1890). Selama penelitian, 397 penyimpangan
protokol dilaporkan melibatkan total 306 pasien. Penyimpangan protokol yang paling umum
adalah randomisasi dalam kesalahan, dengan total 80 pasien (4%) dilaporkan memiliki
setidaknya satu penyimpangan dari sifat ini (43 pasien pada kelompok budesonide / formoterol
dan 37 pasien pada kelompok budesonida). Tidak ada pelanggaran protokol yang terjadi selama
penelitian ini membenarkan pengecualian data pasien dari analisis.
Karakteristik dasar sebanding antara kelompok perlakuan (Tabel 1). Pada awal, 45%
pasien pada kelompok budesonide / formoterol dan 44% pasien pada kelompok budesonida telah
menggunakan ICS ditambah kombinasi β2-agonis atau ICS / long-acting β2-agonis jangka
panjang (Tabel 1). Dari 1890 pasien yang diacak, mayoritas (1563 pasien [83%]) diklasifikasikan
memiliki asma berat sesuai dengan pedoman Global Initiative for Asma (GINA) 3,3. Kepatuhan
yang dilaporkan sendiri untuk mempelajari pengobatan tinggi (99%) dan serupa untuk kedua
kelompok perlakuan.
Eksaserbasi berat
Waktu untuk eksaserbasi berat episode pertama secara signifikan berkepanjangan dengan
pengobatan dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol dibandingkan dengan dosis
budesonida yang lebih tinggi (p <0,001). Risiko mengalami eksaserbasi berat adalah 39% lebih
rendah untuk pasien yang menerima budesonide / formoterol dibandingkan mereka yang diobati
dengan budesonide (p <0,001) dan lebih sedikit pasien pada kelompok ini mengalami
eksaserbasi berat dibandingkan dengan kelompok budesonida (170 vs 259 pasien, masing)
(Tabel 2). Penurunan semua jenis eksaserbasi berat ditunjukkan pada Gambar 2.
Pendaftaran
Peserta yang terdaftar (n = 2089)
Pengecualian (n = 199):
Tidak memenuhi kriteria inklusi (n = 118)
Follow up Alokasi
Di analisis = 943
Di analisis = 947
Gambar 1. Skema pasien selama penelitian. Pasien menerima terapi inhaler tunggal tunasonida /
formoterol tunggal (inhalasi budesonide / formoterol 160 / 4.5 μg 2 sekali sehari ditambah
inhalasi tambahan jika diperlukan) atau Budesonide 160 μg 2 inhalasi dua kali sehari ditambah
terbutalin 0,4 mg sesuai kebutuhan selama 12 bulan.
Tabel 1. Karakteristik klinis dasar pasien
Karakteristik BUD/FORM (n = 947) BUD + SABA (n = 943)
Pengobatan asma
Inhalasi β2-agonists kerja 328 (35)
panjang 328 (35)
Semua nilai disajikan sebagai angka absolut atau rata-rata (kisaran), kecuali durasi asma
(median)
† Rentang menunjukkan beberapa pasien memiliki sedikit penyimpangan dalam kriteria inklusi
yang tidak berakibat pada
pengecualian
‡ Dinyatakan sebagai meteran dosis. Dosis meteran 744 μg setara dengan dosis yang diberikan
595 μg dan dosis terukur dari 748 μg
setara dengan dosis yang diberikan 598 μg
BUD = budesonida; FEV1 = volume ekspirasi paksa dalam 1 detik; FORM= formoterol;ICS =
kortikosteroid inhalasi; SABA = β2-agonis kerja pendek
Tabel 2. analisis hasi primer (utama) pasien
Gambar 2. Eksaserbasi berat menurut jenisnya. Eksaserbasi berat didefinisikan sebagai asma
yang memburuk sehingga membutuhkan perawatan di rumah sakit / gawat darurat (ER);
pengobatan dengan steroid sistemik atau puncak laju aliran ekspirasi (PEF) pada awal ≤ 70%
pada 2 hari berturut-turut Jumlah eksaserbasi berat adalah jumlah semua eksaserbasi karena
penurunan PEF, program steroid sistemik dan perawatan di rumah sakit / perawatan di ruang
gawat darurat (ER(. Pasien menerima terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol tunggal
(inhalasi budesonide / formoterol 160 / 4.5 μg 2 sekali sehari ditambah inhalasi tambahan jika
diperlukan) atau Budesonide 160 μg 2 inhalasi dua kali sehari ditambah terbutalin 0,4 mg sesuai
kebutuhan selama 12 bulan. BUD = budesonida; FORM= formoterol;; SABA = β2-agonis kerja
pendek
Terapi inhaler tunggal Budesonide / formoterol yang membutuhkan perawatan rawat inap
/ IGD yang lebih sedikit selama penelitian dibandingkan dengan kelompok budesonida (15 vs 25
kejadian, masing-masing [statistik deskriptif]) (Gambar 2). Pasien yang menerima terapi inhaler
tunas tunggal / formoterol memerlukan 142 program steroid sistemik yang lebih sedikit
dibandingkan dengan mereka yang menerima budesonida (182 vs 324 kursus, masing-masing
[statistik deskriptif]) (Gambar 2). Proporsi eksaserbasi yang tinggi didefinisikan oleh kriteria
penurunan PEF pada catatan harian pasien (331 kejadian) tetapi tidak dicatat sebagai eksaserbasi
parah oleh penyidik: hanya 30 kejadian (9%) yang tercatat dalam catatan harian pasien
dimasukkan dalam laporan kasus oleh penyidik sebagai eksaserbasi yang dikonfirmasi yang
memerlukan perawatan.
Jika eksaserbasi yang tidak diobati ini dikeluarkan dari analisis, terapi inhaler tunggal
budesonide / formoterol masih meningkatkan waktu terjadinya eksaserbasi berat yang
memerlukan intervensi medis dibandingkan dengan budesonide (dengan pengurangan risiko
seketika [39%; p <0,001]) (Tabel 2 ). Tingkat eksaserbasi parah yang memerlukan intervensi
medis / pasien dikurangi 45% dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol
dibandingkan dengan budesonida (95% CI: 34% -54%; p <0,001).
Gambar 3. Jumlah eksaserbasi parah yang memerlukan intervensi medis dari waktu ke waktu
untuk setiap pasien selama masa perawatan 12 bulan. Sumbu x mewakili waktu dan setiap
bilangan pada sumbu y mewakili pasien individual. Setiap garis tunggal (---) mewakili satu
eksaserbasi untuk pasien individual. Eksaserbasi> 10 hari dalam durasi dianggap sebagai
beberapa acara. Masing-masing pasien dengan eksaserbasi >1 ditunjukkan sebagai garis putus
atau diperpanjang pada posisi horisontal yang sama. Pasien menerima pengobatan dengan terapi
inhaler tunggal budesonide / formoterol (budesonide / formoterol 160 / 4.5 μg 2 inhalasi sekali
sehari ditambah inhalasi tambahan jika diperlukan) atau budesonide 160μg 2 inhalasi dua kali
sehari ditambah terbutaline 0.4mg jiks dibutuhkan. Tingkat eksaserbasi parah yang memerlukan
intervensi medis / pasien berkurang sebesar 45% dengan budesonida / formoterol terapi inhaler
tunggal vs budensonide. (BUD: budesonide;FORM: formoterol; SABA, short-acting β2-agonis)
Tingkat eksaserbasi berat yang memerlukan intervensi medis / pasien berkurang 45%
dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol dibandingkan dengan budesonide. Jumlah
total individu yang mengalami eksaserbasi berat hingga memerlukan intervensi medis selama 12
bulan berkurang sejumlah 152 dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol (kejadian
pertama dan berulang berjumlah 197 kejadian pada kelompok budesonide / formoterol vs 349
kejadian pada kelompok budesonid) (Gambar 3) .
Tingkat keparahan eksaserbasi dieksplorasi lebih lanjut dengan menggunakan profil rata-
rata variabel kartu harian selama eksaserbasi parah. Secara khusus, skor gejala harian, seperti
penggunaan obat yang dibutuhkan sehari / hari dan PEF harian pagi dinilai selama 14 hari
sebelum hingga 14 hari setelah dimulainya setiap eksaserbasi berat. Profil ini menunjukkan
tingkat gejala yang umumnya lebih rendah, penggunaan obat yang dibutuhkan lebih rendah dan
nilai PEF yang lebih tinggi untuk pasien yang menerima terapi inhaler tunggal budesonide /
formoterol dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima budesonide.
Eksaserbasi Ringan
Pasien yang menerima budesonide / formoterol untuk perawatan dan mengatasi gejala
memiliki skor gejala asma siang hari dan malam hari yang lebih rendah dibandingkan dengan
mereka yang menerima budesonide dan terbutaline jika diperlukan (Tabel 3), menghasilkan skor
gejala total yang lebih rendah (Gambar 4a). Persentase terbangun pada malam hari secara
signifikan berkurang pada kelompok pasien yang menerima pengobatan dengan budesonida /
formoterol (Tabel 3), frekuensi pasien terbangun pada malam hari yaitu sebanyak 12 malam
lebih jarang dibandingkan dengan kelompok pengobatan budesonide. Selain itu, pasien pada
kelompok budesonide / formoterol memiliki hari bebas gejala yang secara signifikan lebih
banyak (Tabel 3) - sebanyak dengan 27 hari / pasien/ tahun - dibandingkan dengan kelompok
budesonide.
Pengobatan dengan budesonide / formoterol juga menghasilkan hari kontrol asma yang
jauh lebih signifikan (Tabel 3), yakni memberikan 31 hari / pasien-tahun bebas dari gejala asma,
terbangun pada waktu malam hari dan penggunaan obat pereda, dibandingkan dengan kelompok
budesonide. Pasien pada kelompok terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol menggunakan
obat harian yang lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok budesonide selama periode
pengobatan (0,90 vs 1,42 inhalasi / hari). Pengobatan dengan terapi inhaler tunggal budesonide /
formoterol menghasilkan hari bebas penggunaan reliever secara signifikan lebih banyak
dibandingkan dengan penggunaan dosis pemeliharaan budesonide yang lebih tinggi. (Tabel 3).
FUNGSI PARU
Keamanan
Kejadian, frekuensi dan profil efek samping, dan hari terpapar produk penelitian sama di
antara kelompok perlakuan, dengan total 526/947 pasien (56%) pada kelompok budesonide /
formoterol mengalami kejadian buruk dibandingkan dengan 533 / 943 pasien (57%) pada
kelompok budesonida. Kedua perlakuan dapat ditoleransi dengan baik dan efek samping
terutama ringan sampai sedang dalam intensitas. Efek samping yang paling sering dilaporkan
pada kelompok budesonide / formoterol dan budesonide masing-masing adalah masing-masing
dengan respiratory infection (172 [18%] vs 177 [19%]), masing-masing bronkitis (63 [7%] vs 72
[8%] pasien. ) dan asma yang diperparah (28 [3%] vs 43 [5%] pasien, masing-masing). Kejadian
kejadian buruk yang terkait dengan ICS atau β2-agonis rendah dan sama di antara kelompok
perlakuan (Tabel 4). Sebanyak 113 kejadian buruk yang serius dilaporkan: 58 pada kelompok
terapi inhaler tunasonide / formoterol tunggal dan 55 pada kelompok budesonida. Dua kejadian
buruk yang serius (atrial fibrillation and pusing) - keduanya pada kelompok budesonide /
formoterol - dipertimbangkan oleh penyidik untuk dihubungkan secara kausal dengan
investigasi.
1414 Terapi inhaler tunggal Budesonide / formoterol untuk asma sedang sampai berat
* Kejadian buruk yang sering dikaitkan dengan pengobatan dengan β2-agonis † Efek samping
yang sering dikaitkan dengan pengobatan dengan ICS
Tidak ada perbedaan penting secara klinis yang diamati antara kelompok perlakuan atau selama
periode pengobatan 12 bulan untuk variabel laboratorium yang dipelajari.
Konsentrasi p-kortisol pagi hari tetap stabil selama durasi penelitian pada kedua
kelompok: 310 nmol / L pada awal dan 306 nmol / L pada akhir pengobatan dengan budesonide /
formoterol vs 278 nmol / L pada awal dan 254 nmol / L pada akhir pengobatan dengan
budesonida (rasio rata-rata dari awal sampai akhir pengobatan adalah 15% lebih tinggi dengan
budesonida / formoterol vs budesonida (p = 0,06).
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati antara kelompok perlakuan
untuk konsentrasi p-kortisol rata-rata setelah ACTH stimulasi, yang meningkat selama
pengobatan pada kedua kelompok: 598 nmol / L pada awal dan 666 nmol / L pada akhir
pengobatan dengan budesonida / formoterol vs 621 nmol / L pada awal dan 635 nmol / L pada
akhir pengobatan dengan budesonida ( Rerata rasio dari awal sampai akhir pengobatan adalah
8% lebih tinggi dengan budesonida / formoterol dibandingkan dengan budesonida [p = 0,40]).
Diskusi
Dalam penelitian skala besar, double blind, 12 bulan yang melibatkan lebih dari 1800 pasien,
kami menilai apakah satu inhaler yang mengandung budesonide / formoterol (Symbicort
Turbuhaler) dapat digunakan dengan aman dan efektif untuk terapi pemeliharaan dan kelegaan
gejala pada pasien. dengan asma persisten sedang sampai parah. Hampir setengah pasien yang
diacak menerima ICS dan agonis agonis panjang pada saat masuk dan sebagian besar (83%)
pasien diklasifikasikan memiliki asma parah3. Pada populasi pasien ini, pendekatan pengelolaan
terapi inhaler tunasonide / formoterol terbukti dapat ditolerir dengan baik sebagai dosis tetap
yang lebih tinggi dari budesonide plus agonis short-acting β2-agonist, sambil memberikan
kontrol asma yang superior - secara signifikan mengurangi risiko sebuah eksaserbasi parah
sebesar 39% dibandingkan dengan dosis 2 kali lipat dari budesonida. Terapi inhaler tunggal
Budesonide / formoterol juga mengurangi gejala asma nokturnal, meningkatkan hari kontrol
asma dan memperbaiki fungsi paru dibandingkan dengan dosis budesonida yang lebih tinggi.
Jumlah eksaserbasi berat dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol secara
konsisten lebih rendah selama periode penelitian 12 bulan (Gambar 3). Penurunan risiko
eksaserbasi berat lebih besar daripada yang diamati pada penelitian sebelumnya yang
membandingkan budesonide plus formoterol dengan dosis 4 kali lipat dari budesonida pada
pasien dengan asma sedang sampai berat, atau dimana salmeterol ditambahkan ke flutikason atau
beklometason dan dibandingkan dengan 2 kali lipat dosis ICS yang lebih tinggi saja. Dalam
meta- analisis yang dilaporkan oleh Shrewsbury dan rekan kerja, walaupun secara signifikan
lebih sedikit pasien mengalami eksaserbasi sedang dan berat dengan penambahan salmeterol ke
ICS dibandingkan dengan mereka yang menerima dosis IC 2 kali lipat lebih tinggi, perbedaan
21
perlakuan (2,4% dari pasien) tidak secara klinis penting (NNT 41; p = 0,03) . Sebaliknya,
dalam penelitian saat ini NNT untuk mencegah 1 pasien mengalami eksaserbasi parah yang
memerlukan intervensi medis per tahun dengan budesonide / formoterol vs dosis budesonida
yang lebih tinggi saja adalah 5, menunjukkan bahwa terapi inhaler tunggal budesonide /
formoterol dapat memperbaiki kontrol eksaserbasi secara nyata.
Terapi inhaler tunggal Budesonide / formoterol memperbaiki kontrol asma setiap hari,
dengan 31 hari kontrol asma / pasien-tahun dan 12 malam lebih sedikit dengan terbangun / tahun
pasien daripada dosis budesonida yang lebih tinggi. Kontrol harian yang lebih baik tercermin
dari peningkatan fungsi paru yang berkelanjutan dan pengurangan penggunaan obat-obatan yang
diperlukan selama studi 12 bulan dibandingkan dengan budesonide. Efikasi yang ditingkatkan
yang diberikan oleh pendekatan pengelolaan asma lengkap ini dalam inhaler tunggal dicapai
dengan asupan budesonida rata-rata 466 μg / hari dibandingkan dengan 640 μg / hari pada
kelompok budesonida. Selanjutnya, hari pengobatan steroid sistemik dikurangi dengan terapi
inhaler tunggal budesonide / formoterol dibandingkan dengan budesonida (1776 hari vs 3177
hari, masing-masing). Meskipun sebagian besar pasien menderita asma berat saat masuk studi,
terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol mencapai kontrol gejala optimal pada 60% hari
dengan rejimen dosis sekali sehari, tanpa memerlukan tambahan inhalasi yang dibutuhkan.
Temuan dari penelitian ini pada pasien dengan asma sedang sampai berat setuju dengan
penelitian rabe et al.16 pada pasien asma ringan sampai sedang. Jumlah eksaserbasi parah yang
mengakibatkan rawat inap dikurangi dengan rasio 10: 1 yang mendukung budesonide /
formoterol ditambah inhalasi tambahan sesuai kebutuhan dibandingkan dengan dosis budesonida
harian yang lebih tinggi16. Pasien dalam penelitian ini menggunakan rata-rata 3 inhalasi total per
hari - 2 perawatan rutin.
Terapi inhaler tunggal Budesonide / formoterol untuk asma sedang sampai berat inhalasi
plus 1.04 yang dibutuhkan inhalasi. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa menyesuaikan
dosis pemeliharaan budesonide / formoterol sebagai respons terhadap gejala seperti yang
diarahkan oleh rencana tindakan tertulis secara signifikan mengurangi eksaserbasi berat
dibandingkan dengan dosis tetap dengan baik budesonide / formoterol 4,5 atau salmeterol /
flutikoneone. Sebaliknya, sebuah studi baru-baru ini pada pasien yang menerima> 700 μg / hari
ICS22 telah mengkonfirmasi bahwa penyesuaian tertunda pada ICS saja dalam menanggapi
penurunan PEF yang telah ditentukan sebelumnya pada puncak eksaserbasi memiliki sedikit efek
pada pencegahan atau perbaikan eksaserbasi parah. Dengan demikian, penyesuaian dini dan
simultan dari kedua komponen tunggal dari kombinasi tunasonida / formoterol dapat
memberikan keuntungan dalam mencegah penggumpalan dibandingkan dengan menyesuaikan
dosis ICS saja. Pendekatan inhaler tunggal budesonide / formoterol yang digunakan dalam
penelitian ini dan oleh Rabe dkk. dibedakan dari pendekatan dosis pemeliharaan yang
disesuaikan karena ini mencapai penyesuaian yang lebih tepat waktu pada terapi tunasonid dan
formoterol dalam kaitannya dengan permulaan Gejala, tanpa kebutuhan pasien untuk mengikuti
rencana aksi tertulis yang kompleks. Menggunakan budesonide / formoterol dengan cara ini
menggantikan terapi bronkodilator short-acting short-acting (digunakan untuk mengobati gejala
rutin) dengan pengobatan yang lebih efektif yang memberikan kelegaan gejala segera dan
tambahan anti-terapi inflamasi, sehingga mencegah gejala berkembang menjadi eksaserbasi.
Baik obat bronkodilator anti-inflamasi maupun pengobatan panjang diberikan bersamaan dengan
setiap inhalasi terapi inhaler tunasonide / for-moterol tunggal. Ini menyederhanakan perawatan
karena, tidak seperti pendekatan dosis perawatan yang disesuaikan, tidak perlu beberapa inhaler
atau rencana tindakan yang kompleks. Penelitian telah menunjukkan bahwa gejala asma dan
penggunaan agonis agonis short-acting untuk pertambahan gejala setidaknya 2 1 minggu
sebelum eksaserbasi penuh. Dengan demikian, peningkatan dosis dan frekuensi pemberian dosis
dengan terapi anti-inflamasi sebagai respons terhadap tanda pertama gejala asma akan bersamaan
dengan dimulainya potensi eksaserbasi saat menggunakan pendekatan inhaler terapi budesonide /
formoterol tunggal. Bukti menunjukkan bahwa meningkatkan frekuensi pemberian dosis rata-
rata budesonide setidaknya sama pentingnya dengan meningkatkan dosis harian total selama
periode kontrol asma yang buruk. Temuan dari penelitian lain menunjukkan bahwa peningkatan
dosis dan dosis awal budesonide dalam ledakan 7-hari, pada awal asma memburuk, mengurangi
kebutuhan akan pengobatan dengan steroid sistemik dan sama efektifnya dengan peningkatan 4
kali lipat normal. dosis perawatan budesonida selama 6 bulan.
Sementara penelitian ini menegaskan bahwa terapi inhaler inang tunasonide / formoterol
memberikan kontrol asma yang lebih efektif dibandingkan dengan terapi asma tradisional
dengan dosis budesonida yang lebih tinggi, kita hanya dapat berspekulasi mengenai mekanisme
di balik ini. Hanya kelompok terapi inhaler tunggal yang mendapat formoterol. Akibatnya,
kontribusi yang tepat dari dosis formoterol pemeliharaan reguler versus kontribusi penyesuaian
yang dibutuhkan pada dosis formoterol atau tunasonida dalam memperbaiki kontrol asma tidak
dapat ditentukan dengan rancangan penelitian saat ini. Penelitian sebelumnya, seperti studi
FACET, menunjukkan bahwa penggunaan formoterol pemeliharaan meningkatkan kontrol asma
harian dibandingkan dengan dosis budesonida 4 kali lipat lebih tinggi, sementara mempengaruhi
tingkat eksaserbasi parah pada tingkat yang lebih rendah daripada dosis budesonida yang lebih
tinggi. Selanjutnya, penggunaan formoterol yang dibutuhkan pada pasien yang menerima terapi
pemeliharaan dengan dosis tinggi budesonida telah dilaporkan mengurangi eksaserbasi parah,
walaupun manfaat signifikan hanya diamati bila eksaserbasi parah didefinisikan oleh penurunan
PEF termasuk dalam analisis dan sambil mempertahankan dosis budesonida pada tingkat tinggi
di semua kelompok. Hal ini meyakinkan bahwa penelitian ini menunjukkan bahwa semua jenis
eksaserbasi dan semua aspek kontrol asma meningkat tajam pada pasien yang menerima terapi
inhaler tunggal budesonide / formoterol, termasuk tingkat pelepasan eksaserbasi berat 45% yang
memerlukan intervensi medis, walaupun secara keseluruhan mengurangi Terapi tunasonida
biasa.
Potensi budesonida / formoterol yang akan digunakan untuk perawatan dan perilakunya
adalah unik karena inhaler kombinasi ini karena sifat monokomponen. Permulaan kemanjuran
budesonida / formoterol nampak secepat salbutamol pada kedua pasien dengan asma yang stabil
dengan bronchoconstriction yang diinduksi methacholine dan pasien yang memerlukan
perawatan medis dengan asma berat akut. Sifat dosis respons dari budesonida dan formoterol
dalam memperbaiki kontrol asma dan fungsi paru-paru berarti bahwa dosis tambahan budesonide
/ formoterol dapat diambil seperlunya untuk mendapatkan kembali kontrol asma. Budesonide /
formoterol pada dosis sesekali sampai tahun 1920/54 μg31 dan pada dosis reguler 1280/36 μg /
hari selama 6 bulan dapat ditoleransi dan efektif dengan baik, mendukung penggunaan
budesonide / formoterol baik sebagai perawatan maupun pengobatan pereda.
Dalam penelitian ini, kejadian efek samping yang terkait dengan ICS atau efek kelas β2-
agonis serupa pada kedua kelompok perlakuan, menunjukkan bahwa budesonide / formoterol
memiliki profil tolerabilitas yang baik bila digunakan untuk perawatan dan pemulihan pada
pasien dengan asma sedang sampai berat. Selain itu, meskipun tingginya proporsi pasien asma
berat dalam penelitian saat ini, tidak ada penggunaan berlebihan yang berlebihan karena
diperlukan pengobatan. Dengan meyakinkan, pasien yang menerima budesonide / formoterol
rata-rata menggunakan 2,9 inhalasi per hari - 2 inhalasi harian reguler ditambah 0,90 inhalasi /
hari tambahan sesuai kebutuhan16. Selanjutnya, sementara ada potensi terapi inhaler tunggal
untuk atria 1416 Budesonide / formoterol untuk asma sedang sampai berat menerima dosis
formoterol dalam kelompok terapi inhaler dosis Budesonide / formoterol tunggal, hanya ada
sedikit bukti tentang hal ini. Penggunaan yang dibutuhkan melebihi 2 atau 4 inhalasi / hari pada
dua hari lebih banyak pada budesonide plus yang dibutuhkan Kelompok terbutalin dibandingkan
dengan kelompok terapi inhaler tunas tunggal / formoterol.
Perhatian yang tersisa terkait dengan penggunaan agonis agregat long-acting sebagai
pereda adalah bahwa - karena sangat efektif dalam mengurangi gejala asma - mereka mungkin
menutupi peradangan saluran napas, menyebabkan peningkatan dosis ICS menjelang serangan
akan tertunda Hal ini akan mengakibatkan terjadinya peradangan jalan nafas, meningkatkan
risiko pelepasan yang parah atau sulit ditangani. Namun, dalam sebuah penelitian besar baru-
baru ini yang melibatkan 18.000 pasien dimana formoterol yang dibutuhkan dibandingkan
dengan salbutamol sesuai kebutuhan, formoterol ditemukan untuk mengurangi eksaserbasi berat
semua jenis, termasuk hospitalisasi. Keuntungan dari pendekatan inhaler terapi budesonide /
formoterol tunggal adalah bahwa pengobatan dengan ICS kurang mendapat masalah karena ICS
diberikan dengan inhalasi masing-masing, karena itu merawat peradangan yang mendasarinya.
Dalam penelitian ini, eksaserbasi semua jenis secara nyata dikurangi dengan terapi inhaler
tunggal budesonide / formoterol dan profil gejala asma, penggunaan obat pereda dan fungsi paru-
paru selama eksaserbasi serupa atau meningkat dibandingkan dengan dosis budesonida yang
lebih tinggi - yang mungkin mengindikasikan bahwa Tidak ada masking peradangan yang
terlihat pada pasien yang menerima terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol.
Pencegahan eksaserbasi parah dan profil eksaserbasi yang lebih baik yang terlihat pada
penelitian ini dapat dianggap sebagai indikator pengganti yang baik untuk mengendalikan
inflamasi terjaga dengan terapi inhaler tunggal budesonide / formoterol. Namun, penelitian
jangka panjang lainnya diperlukan untuk memastikan apakah keampuhan terbukti secara
keseluruhan yang dicapai dengan pendekatan pengobatan yang disederhanakan ini juga berlanjut
ke pengurangan yang serupa pada biomarker relevan dari peradangan saluran napas dan
remodeling dibandingkan dengan dosis ICS tetap yang lebih tinggi.
Sebagai kesimpulan, kami telah menunjukkan bahwa konsep manajemen asma baru
menggunakan budesonide / formoterol dalam inhaler tunggal untuk terapi pemeliharaan dan
bantuan dari gejala adalah strategi yang valid dan bermanfaat untuk pengobatan asma sedang
sampai berat - dan dapat mewakili kemajuan potensial dalam pengobatan asma, baik dalam hal
peningkatan khasiat dan penyederhanaan pengobatan.
Acknowledgement
Penelitian ini didukung oleh AstraZeneca, Lund, Swedia.
Daftar Pustaka
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999:
the Asthma Insights in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000;16:802-7
2. van der Palen J, Klein JJ, Rovers MM. Compliance with inhaled medication and self-
treatment guidelines following a self- management programme in adult asthmatics. Eur
Respir J 1997;10:652-7
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and
prevention. Washington (DC): National Institutes of Health, National Heart, Lung, and
Blood Institute; 2002 [publication No. 02-3659]
4. Ställberg B, Olsson T, Jörgensen LA, Lindarck N, Ekström T. Budesonide/formoterol
adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int J
Clin Pract 2003;57:656-61
5. FitzGerald JM, Sears MR, Boulet LP, et al. Adjustable maintenance dosing with
budesonide/formoterol reduces asthma exacerbations compared with traditional fixed
dosing: a five-month multicentre Canadian study. Can Respir J 2003;10:427-34
6. Aalbers R, Backer V, Kava TTK, et al. Adjustable maintenance dosing with
budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to
severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40
7. Haughney J, Barnes G, Partridge M. Living and breathing – a national survey of patients’
views of asthma and its treatment. Thorax 2001;56(Suppl. III):S51
National Asthma
Campaign. Out in the open. A true picture of asthma in the United Kingdom today.
Asthma J 2001;6(Suppl.):1-16
8. van der Palen J, Klein JJ, van Herwaarden CLA, Zielhuis GA, Seydel ER. Multiple
inhalers confuse asthma patients. Eur Respir J 1999;14:1034-7
Ringdal N, Derom E,
Wahlin-Boll E, Pauwels R. Onset and duration of action of single doses of formoterol
inhaled via Turbuhaler®. Respir Med 1998;92:1017-21
9. Seberová E, Andersson A. Oxis (formoterol given by Turbu- haler®) showed as rapid an
onset of action as salbutamol given by a pMDI. Respir Med 2000;94:607-11
Boonsawat
W, Charoenratanakul S, Pothirat C, et al. Formoterol (OXIS) turbuhaler as a rescue
therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe
asthma. Respir Med 2003;97:1067-74
10. Rubinfeld, A, Scicchitano R, Hunt A, et al. Formoterol turbuhaler is effective and safe
compared with salbutamol by pMDI and spacer as reliever therapy in patients with acute
severe asthma. Eur Respir J 2002;20(Suppl. 38):52s [abstract No. P437]
11. Balanag VM, Yunus F, Yang P-C, Jorup C. Budesonide/formoterol in a single inhaler is
as effective and well tolerated as salbutamol in relieving acute asthma in adults and
adolescents. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):445s [abstract No. P2836]
12. Pauwels RA, Campbell M, Villasante C, et al. Formoterol turbuhaler compared with
salbutamol as reliever medication in asthma: outcomes from the RELIEF study in
patients across different severities and age groups. Eur Respir J 2003;22:787-94
13. Rabe KF, Pizzichini E, Ställberg B, et al. Single inhaler therapy with
budesonide/formoterol provides superior asthma control compared with fixed dosing with
budesonide plus terbutaline as needed. J Allergy Clin Immunol 2004;113(Suppl. 2):S116
[abstract No. 360]
14. American Thoracic Society (ATS). Standards for the diagnosis and care of patients with
chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis
1987;136:225-44
15. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung
volumes and forced ventilatory flows. Report working party: standardization of lung
function tests. European Community for Steel and Coal. Eur Respir J 1993;6 (Suppl.
16):5-40
16. Hsu F-F, Wang L, Bier D. Determination of cortisol in human plasma by gas
chromatography/negative ion chemical ion- ization/mass spectrometry. Anal Biochem
1994;216:401-5
17. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide
on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11
18. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased 27. dose of inhaled steroid
or addition of salmeterol in symptomatic
asthma (MIASMA). Br Med J
2000;320:1368-73
19. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the 28. dose of inhaled
corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet
2004;363:271-5
20. Gibson PG, Wong BJ, Hepperle MJ, et al. A research method to induce and examine a
mild exacerbation of asthma by 29. withdrawal of inhaled corticosteroid. Clin Exp
Allergy 1992;22:525-32
21. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, et al. Exacerbations of asthma: a descriptive
study of 425 severe exacerbations. The 30. FACET International Study Group. Am J
Respir Crit Care Med 1999;160:594-9
22. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Influence of dosing
frequency and schedule 31. on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid,
budesonide. J Allergy Clin Immunol 1982;70:
288-98 32.
23. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased
dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. Chest 2000;117:440-6
24. Tattersfield AE, Löfdahl CG, Postma DS, et al. Comparison of formoterol and terbutaline
for as-needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet 2001;357:257-61
van der
Woude HJ, Boorsma M, Bergqvist PBF, Winter TH, Aalbers R. Budesonide/formoterol
in a single inhaler rapidly relieves methacholine-induced moderate-to-severe bronchocon-
striction. Pulm Pharmacol Ther 2004;17:89-95
25. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, et al. Budesonide delivered by turbuhaler is
effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with
chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:457-63
26. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lötvall J. Inhaled dry-powder
formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and
potency. Eur Respir J 1997;10:2484-9
27. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in
a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003;16:147-51
Jenkins
C, Kolarikova R, Kuna P, et al. Symbicort® Turbuhaler® offers an effective and well
tolerated treatment for patients with moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2003;167:A892
28. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, et al. Budesonide delivered by turbuhaler is
effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with
chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:457-63
29. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lötvall J. Inhaled dry-powder
formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and
potency. Eur Respir J 1997;10:2484-9
30. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in
a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003;16:147-51
Jenkins
C, Kolarikova R, Kuna P, et al. Symbicort® Turbuhaler® offers an effective and well
tolerated treatment for patients with moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2003;167:A892
31. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lötvall J. Inhaled dry-powder
formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and
potency. Eur Respir J 1997;10:2484-9
32. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in
a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003;16:147-51
Jenkins
C, Kolarikova R, Kuna P, et al. Symbicort® Turbuhaler® offers an effective and well
tolerated treatment for patients with moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2003;167:A892
JOURNAL READING
Keuntungan dan Keamanan Budesonide/Formoterol Terapi Inhaler Tunggal
Dibandingkan Dosis Budesonide Yang Lebih Tinggi Untuk Asma Sedang
Sampai Berat
Disusun oleh:
Paula Ameta Karina (1061050061)
Chrisman Maruli Tua Sihite (1161050126)
Amarita Sridewi Laksmawati (1261050068)
Syahril Maulana Rasahan (1261050143)
Anindya Dwitya Putri (1361050020)
Valentine Angel Monica T (1361050086)
Fahri Ahmad Baihaqi (1361050119)
Shanaz Novriandina (1361050248)