CONTINUING MEDICAL EDUCATION MIMS JPOG JAN/FEB 2017 37

Duktus Arteriosus Paten 2 SKP

atau Persisten pada Bayi

Prematur: Kajian Pustaka
dan Suatu Pendekatan Tata
Laksana Pragmatis
Poon Woei Bing, MBBS, MRCPCH (UK), FAMS

PENDAHULUAN
Selama masa fetus, darah mengalir
melalui duktus arteriosus (DA) dari arteri
pulmonalis ke aorta, sehingga memintasi
paru-paru. Setelah lahir, DA mengalami
vasokonstriksi aktif dan akhinya menu-
tup. Duktus arteriosus paten (PDA) terjadi
jika setelah bayi lahir DA tidak menutup
sepenuhnya.

Bayi-bayi prematur dengan PDA

berukuran sedang sampai besar memiliki
mortalitas yang lebih tinggi, risiko edema
paru, perdarahan paru, dan displasia
bronkopulmonal yang lebih tinggi, juga
mengalami penurunan perfusi dan
penghantaran oksigen ke organ akhir.
Kajian ini berfokus pada perkembangan
tata laksana PDA terkini pada bayi-bayi PDA terjadi jika setelah bayi lahir DA tidak menutup sepenuhnya.
prematur dan merekomendasikan suatu
pendekatan pragmatis. dan hipoperfusi sirkulasi sistemik. Pada bayi-bayi prematur, suatu
Hipoperfusi sistemik mungkin disebabkan PDA yang secara klinis bermakna,
SIGNIFIKANSI PDA BERDASARKAN oleh suatu fenomena “ductal steal” yang yang juga disebut sebagai PDA yang
LUARAN KLINIS memirau darah dari sirkulasi sistemik secara hemodinamis bermakna
Pada bayi-bayi prematur, pirau kiri-ke- ke pulmonal. Efek hipoperfusi sistemik (hemodynamically significant PDA/
kanan melalui suatu PDA dari aorta ke tersebut sebaliknya juga tergantung pada HSPDA), berkaitan dengan berbagai efek
arteri pulmonalis menyebabkan aliran ukuran pirau dan respon otak, paru-paru, pada sirkulasi pulmonal yang berlebihan
yang berlebihan pada sirkulasi pulmonal dan organ-akhir lain terhadap pirau. dan hipoperfusi sistemik.
38 MIMS JPOG JAN/FEB 2017
Penutupan PDA memperbaiki komplians dan ventilasi paru.
Efek sirkulasi pulmonal
berlebihan diantaranya yaitu edema
paru, perdarahan paru, displasia
bronkopulmonal, dan perburukan fungsi
paru. Penutupan PDA memperbaiki
komplians dan ventilasi paru. 1
hipoperfusi meliputi penurunan perfusi
dan oksigenasi otak, yang
menyebabkan terjadinya perdarahan
intraventrikular, leukomalasia periven-
trikular, dan cerebral palsy; sedangkan
output ventrikel kiri yang lebih tinggi
dan aliran darah aorta abdominal yang
lebih rendah menyebabkan enterokolitis
nekrotikans, gangguan fungsi ginjal, gagal
jantung, dan hipotensi.
Meski demikian, walaupun penelitian
telah dilakukan selama beberapa dekade,
masih belum jelas apakah penutupan PDA
akan membantu memperbaiki luaran klinis
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
yang atau tidak.
EVALUASI PDA YANG SIGNIFIKAN
SECARA HEMODINAMIS
Tanda-tanda klinis seperti denyut jantung,
Efek tekanan darah, dan pengisian ulang
kapiler, hanya memberikan pemahaman
dapat yang terbatas mengenai keadekuatan
aliran darah sistemik dan perfusi organ-
akhir; dan ekokardiografi, terutama
ekokardiografi fungsional (fECHO), dapat
mengatasi keterbatasan tersebut dengan
memberikan pemahaman fisiologis
yang baru untuk evaluasi, pemantauan,
dan membantu dalam menentukan tata
laksana.2
Ekokardiografi fungsional (fECHO)
adalah suatu pemeriksaan bedside
duktus arteriosus, performa miokardium,
dan hemodinamik pulmonal maupun
sistemik, yang terbatas, singkat, dan
dimaksudkan untuk menjawab pertanyaan
klinis khusus atau dilema tata laksana.
Ultrasonografi point-of-care ini semakin
banyak digunakan di unit neonatus
tingkat internasional maupun lokal,
untuk membantu tata laksana kondisi
hemodinamik neonatus. fECHO berbeda
dengan ekokardiografi yang dilakukan
oleh dokter spesialis kardiologi anak,
yang fokus utamanya adalah memberikan
opini konsultatif, cross-sectional
mengenai penilaian penyakit jantung
struktural. Tersedianya informasi real-time
tentang hemodinamik, teknik yang non-
invasif, kecepatan perolehan data dan
pembuatan laporan, dan kemampuan
untuk melakukan penilaian longitudinal
fungsional, menyebabkan semakin
meningkatnya penggunaan fECHO oleh
CONTINUING MEDICAL EDUCATION MIMS JPOG JAN/FEB 2017 39

Tabel 1. Penentuan staging PDA berdasarkan fECHO11

Pengukuran Fitur Modalitas/posisi gerbang sampel Tanpa PDA Kecil Sedang Besar
Karakteristik duktus arteriosus
Diameter Transduktal (mm) Diameter 2 dimensi, tampilan aksis pendek 0 <1.5 1.5–3 >3
transduktal
Kecepatan duktus Vmax (cm/detik) PWD pada ujung pulmonal duktus 0 >2 1.5–2 <1.5
Aliran diastolik antegrad PA (cm/detik) PWD di dalam arteri pulmonalis kiri 0 >30 30–50 >50
Sirkulasi pulmonal yang berlebihan
Rasio atrium kiri/aorta mode-m, tampilan aksis panjang 1.13±0.23 <1.4:1 1.4±1.6 >1.6:1
Rasio ventrikel kiri/aorta mode-m, tampilan aksis panjang 1.86±0.29 – 2.15±0.39 2.27±0.37
Rasio gelombang E/gelombang A 7 Doppler transmitral <1 <1 1–1.5 >1.5
IVRT (ms) PWD diantara katup mitral dan aorta <55 46–54 36–45 <35
LVSTI LVSTI m-mode katup aorta 0.34±0.09 – 0.26±0.03 0.24±0.0
Hipoperfusi sistemik
Aliran diastolik retrograd (%) CWD pada aorta desendens 10 <30 30–50 >50
Volume stroke aorta (mL/kg) PWD traktus aliran keluar ventrikel kiri ≤2.25 – – ≥2.34
Output ventrikel kiri (mL/kg/menit) PWD traktus aliran keluar ventrikel kiri 190–310 – – >314
Rasio aliran LVO/SVC PWD aliran di dalam vena kava superior 2.4±0.3 – – 4.5±0.6

Daftar singkatan: LVO left ventricular output, SVC superior vena cava, LVSTI left ventricular stroke volume index, IVRT isovolumic
relaxation time, PWD pulse wave Doppler, CWD continuous wave Doppler, PA pulmonary artery

neonatologis di NICU.
Kerumitan dan kedinamisan sirkulasi
transisi, respon miokardium imatur yang
bervariasi pada masa awal neonatus,
adanya pirau intrakardiak dan PDA,
menjadikan tantangan tersendiri dalam
membuat keputusan terapeutik
evaluasi klinis.
PENDEKATAN TATA LAKSANA PDA
Definisi pasti HSPDA masih kontroversial.
PDA merupakan suatu pembuluh dinamis
dengan arsitektur yang bervariasi, disertai
suatu respon terapi yang tidak dapat
diprediksi. Tidak memungkinkan untuk
secara langsung mengukur besarnya aliran
transduktal, tetapi dampaknya terhadap
sirkulasi pulmonal dan sistemik dapat
dihitung. Yang jelas, suatu pendekatan
yang menggabungkan parameter klinis
dan pengukuran ekokardiografis mewakili
kompromi kontemporer terbaik untuk
menilai signifikansi PDA. Peran penutupan
PDA dalam memperbaiki luaran simpang,
metode terbaik untuk melakukannya, dan
kapan waktu pengobatan yang tepat,
masih kontroversial, sehingga dalam
dan praktik terdapat keragaman yang cukup
besar. Meskipun demikian, hal-hal tersebut
dapat dikelompokkan sebagai berikut: (a)
berbagai bentuk terapi medis termasuk
terapi profilaksis (dalam waktu 12 jam
setelah lahir), terapi dini (6-72 jam setelah
lahir), atau terapi yang dilakukan ketika
tanda-tanda klinis PDA muncul, (b) tata
laksana konservatif, dan (c) ligasi PDA.
TATA LAKSANA FARMAKOLOGI PDA
Kajian sistematis terapi profilaksis
menunjukkan suatu reduksi DA simtomatis
(RR 0.44; 95% CI 0.38-0.50), tetapi tidak ada
perbedaan dalam luaran perkembangan
saraf jangka panjang.3 Ini terjadi meskipun
insidens perdarahan intraventrikular lebih
sedikit. Tampaknya bayi dengan DA yang
cenderung menutup secara spontan tidak
perlu diberikan indometasin, karena tidak
bermanfaat bahkan menimbulkan efek
samping. Dengan pendekatan profilaksis,
sekitar 40% pasien mendapatkan terapi
yang sebenarnya tidak diperlukan.4
Pengobatan yang ditargetkan dini
memungkinkan pemilihan pasien berda-
sarkan parameter fECHO, yang mempre-
diksikan kemungkinan menetapnya DA
dan perlunya pengobatan. Meski demikian,
berbagai uji klinis tidak menunjukkan man-
faat, terutama manfaat jangka panjang.5
Terapi yang dilakukan setelah muncul-
nya tanda-tanda klinis mencegah terjadinya
terapi yang berlebihan, tetapi tanda-tanda
klinis seperti murmur dan tekanan nadi yang
lebar baru muncul di akhir perjalanan kli-
40 MIMS JPOG JAN/FEB 2017
Pemakaian tekanan akhir ekspirasi positif (positive end-expiratory pressure/PEEP) dapat memperbaiki pertukaran gas, meningkatkan
resistensi vaskular pulmonal, dan mengurangi pirau kiri-ke-kanan.
nis, dan “ductal steal” signifikan dari perfusi
organ dapat terjadi sebelum tanda-tanda
klinis muncul. Meskipun banyak dilaku-
kan, pendekatan ini belum diteliti secara
besar-besaran. Namun suatu meta-analisis
menunjukkan bahwa pemberian indometa-
sin dini (2-3 jam pertama setelah lahir) ver-
sus lambat (7-10 hari setelah lahir) pada
bayi-bayi prematur dengan HSPDA berkai-
tan dengan durasi ventilasi mekanik yang
lebih pendek dan penurunan risiko displa-
sia bronkopulmonal (odds ratio [OR] 0.39,
95% CI 0.21-0.76), enterokolitis nekrotikans
(OR 0.24, 95% CI 0.06-0.96), dan bedah li-
gasi (OR 0.37, 95% CI 0.20-0.68).
TATA LAKSANA SUPORTIF
KONSERVATIF
Tata laksana konservatif menghindari
penggunaan terapi medis atau bedah
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
langsung untuk menutup duktus. Terapi indometasin atau ibuprofen menghasilkan
suportif terdiri dari pemakaian lingkungan luaran yang menyerupai luaran dari terapi
bersuhu netral dan oksigenasi adekuat medis. Meski demikian diperlukan bukti
untuk meminimalkan beban pada fungsi lebih banyak dan lebih baik sebelum upaya
ventrikel kiri, pemakaian tekanan akhir ini dijadikan suatu pilihan pendekatan.7,8
ekspirasi positif (positive end-expiratory Meski demikian, studi terkini mene-
pressure/PEEP) untuk memperbaiki mukan kaitan antara suatu pendekatan
pertukaran gas, meningkatkan resistensi konservatif dengan lebih banyak angka
vaskular pulmonal, dan mengurangi mortalitas dan morbiditas. Sebuah studi
pirau kiri-ke-kanan. Tindakan untuk retrospektif dilakukan pada bayi-bayi de-
mempertahankan hematokrit 35-40% ngan berat lahir sangat rendah dengan
melalui transfusi darah juga dapat membandingkan 2 pendekatan, yaitu de-
memperbaiki pertukaran gas sehingga ngan mengganti terapi indometasin dini
memperbaiki resistensi vaskular pulmonal. dan/atau ligasi menjadi suatu pendekatan
Hal tersebut mendorong dibentuknya permisif yang menghasilkan insidens
suatu strategi tata laksana PDA yang tidak displasia bronkopulmonal yang lebih ting-
terlalu agresif dan lebih permisif, tanpa gi, dan luaran gabungan kematian atau dis-
luaran yang lebih buruk. Pada beberapa plasia bronkopulmonal.A Publikasi lainnya
studi kohort retrospektif, strategi tata mempelajari PDA persisten pada bayi-bayi
laksana yang menghindari pemakaian prematur usia gestasi ≤28 minggu setelah
CONTINUING MEDICAL EDUCATION MIMS JPOG JAN/FEB 2017 41

Transfusi darah juga dapat memperbaiki pertukaran gas sehingga memperbaiki resistensi vaskular pulmonal.

mengalami kegagalan terapi indometasin, dan besar, juga berbagai parameter nalan program penapisan yang dilaku-
membandingkan periode dimana ligasi klinis kritis. McNamara dkk merancang kan seorang neonatologis untuk HSDA
bedah tersedia atau tidak tersedia. Bayi- suatu sistem staging klinis dan fECHO pada hari ketiga kehidupan bayi dengan
bayi dengan PDA persisten memiliki yang terintegrasi, yang dapat digunakan intervensi yang tertarget telah dikaitkan
angka penyakit paru kronis, perdarahan untuk menentukan ambang terapi dengan adanya reduksi perdarahan intra-
intraventrikular, dan enterokolitis nekrotikans farmakologi.11,12 Penanda klinis yang ventrikular yang berat dan durasi ventilasi,
yang serupa, tetapi angka mortalitas yang digunakan untuk menilai beratnya penyakit yang sifatnya sementara.14 Suatu kajian
lebih tinggi.9 Noori dkk menyampaikan pada sistem staging ini terdiri dari indeks retrospektif fECHO di sebuah unit neona-
laporan serupa yaitu peningkatan angka oksigenasi (oxygenation index/OI), jumlah tus tersier yang dilakukan oleh neonatolo-
mortalitas pada bayi-bayi dengan PDA desaturasi, tingkat dukungan respiratorik, gis dibawah supervisi kardiologis menun-
persisten, bahkan setelah dilakukan oliguria, hipotensi, dan derajat asidosis jukkan bahwa ini menyebabkan peruba-
penyesuaian terhadap berbagai faktor yang metabolik.12 han langsung terhadap tata laksana pada
mengacaukan. 15
66% bayi yang diperiksa.15
PENGARUH fECHO PADA LUARAN
PENDEKATAN PRAGMATIS PENILAIAN KLINIS PDA Lee dkk menunjukkan bahwa fECHO dapat
DAN TATA LAKSANA HSPDA Semakin banyak bukti yang mendukung memberikan identifikasi PDA yang cepat
Suatu pendekatan pragmatis akan manfaat fECHO di NICU dalam mende- dan akurat, dengan sensitivitas 87% dan
mengumpulkan sebanyak mungkin teksi kelemahan/gangguan hemodinamik, spesifisitas 71%.15 Moss dkk melaporkan
informasi tentang HSPDA dengan fECHO mengganti tata laksana, dan dalam mem- konkordasi sebesar 82% antara penapisan
dan membagi DA menjadi kecil, sedang, perbaiki luaran. Sebagai contoh, penge-
13
yang dilakukan oleh neonatologis terlatih
42 MIMS JPOG JAN/FEB 2017 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

fenomena klinis yang disebut Post Liga-

Bedah ligasi tetap merupakan suatu modalitas terapi yang penting.
dan kardiologis anak.16
LIGASI PDA
Bedah ligasi dapat dilakukan jika terjadi
kegagalan penutupan duktus setelah
2 kur terapi medis atau jika terapi
medis merupakan suatu kontraindikasi.
Terapi farmakologis lebih disukai
sebagai terapi awal karena ligasi PDA
berkaitan dengan risiko fluktuasi tekanan
darah, gangguan pernapasan, infeksi,
perdarahan intraventrikular, kilotoraks,
paralisis saraf laringeal berulang, displasia
bronkopulmonal, kematian, dan gangguan
perkembangan saraf jangka panjang.17,18
Meski demikian, karena buktinya
bersifat observasional, tetap belum pasti
apakah ligasi PDA atau anestesi yang
berperan sebagai kontributor utama,
atau pasien sebelumnya telah mengalami
gangguan hemodinamik yang berat. Na-
mun bukti menunjukkan bahwa bedah li-
gasi dapat mengganggu saturasi oksigen
otak selama pembedahan berlangsung,
dan bersama dengan ketidakstabilan he-
modinamik pasca operasi, menyebabkan
peningkatan morbiditas dan mortalitas.
Bukti terkini mendukung adanya suatu
tion Cardiac Syndrome (PLCS), dimana
pasien pasca ligasi mengalami penurunan
preload ventrikel kiri dan peningkatan re-
sistensi vaskular sistemik.19
Jika ligasi PDA tak dapat dihindari,
pasien pasca operasi hendaknya dipantau
dengan seksama baik secara klinis
maupun dengan fECHO.
Konsensus saat ini menyatakan
bahwa bedah ligasi rutin dini menempat-
kan banyak bayi pada risiko pembedahan
yang PDAnya mungkin akan menutup se-
cara spontan, dan tidak beralasan. Suatu
periode tata laksana konservatif PDA pada
bayi-bayi prematur mungkin merupakan
suatu tambahan yang bermanfaat pada
upaya penutupan duktus, baik sebagai
terapi primer maupun setelah kegagalan
terapi medis, meskipun durasi optimal
“waspada menunggu” memerlukan studi
lebih lanjut. Walau demikian, peningkatan
mortalitas dan penyakit paru kronis karena
PDA simtomatis persisten menunjukkan
bahwa pirau duktus berpotensi memba-
hayakan, kondisi ini harus tetap dipertim-
bangkan pada waktu perawatan intensif
penunjang rutin, dan bahwa bedah ligasi
tetap merupakan suatu modalitas terapi
yang penting.20
RISET
Semakin banyak literatur yang membahas
pemakaian parasetamol oral dan intravena
untuk penutupan duktus. Sebagian besar
studi menggunakan dosis harian 60 mg/kg
selama 2-7 hari, yang jauh lebih tinggi dari
dosis yang direkomendasikan untuk nyeri
dan demam, dan tetap waspada akan
hepatotoksik dan efek perkembangan
saraf jangka panjang. Kualitas studi secara
umum dinilai buruk atau sedang sehingga
diperlukan data lebih lanjut.21
Diperlukan lebih banyak studi tentang
pemakaian selektif metode medis penu-
tupan duktus, baik untuk bayi-bayi risiko
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
tinggi misalnya bayi-bayi prematur usia ≤
28 minggu masa gestasi, atau bayi-bayi
usia lebih besar dengan PDA persisten.
Riset tambahan diperlukan untuk menen-
tukan hubungan antara signifikansi hemo-
dinamik dan peningkatan risiko patensi
berkepanjangan dan luaran klinis yang
tidak diinginkan, seperti penyakit paru kro-
nis atau gangguan perkembangan saraf.
Selanjutnya, diperlukan uji klinis yang
dirancang dan dilakukan dengan baik,
dengan poin akhir luaran jangka panjang
yang penting secara klinis dan tidak hanya
berupa penutupan duktus atau penguku-
ran perubahan fisiologis jangka pendek.7
KESIMPULAN
Meskipun pendekatan HSPDA
kontroversial, lebih bijaksana jika dilakukan
suatu pendekatan pragmatis
memutuskan terapi berdasarkan suatu
pendekatan yang terintegrasi dengan
menggunakan berbagai parameter klinis
(terutama beratnya penyakit pernapasan
dan kebutuhan akan ventilasi mekanik)
dan parameter fECHO,
dilakukan upaya untuk menyeimbangkan
risiko dan manfaat terapi farmakologi.
DAFTAR PUSTAKA
1 Stefano JL, Abbasi S, Pearlman SA,
Spear ML, Esterly KL, Bhutani VK. Clo-
sure of the ductusarteriosus with indo-
methacin in ventilated neonates with
respiratory distress syndrome.Effects of
pulmonary compliance and ventilation.
Am Rev Respir Dis. 1991;143(2):236.
2. Osborne DA, Evans N, Klukow M. Clinical
detection of low upper body blood flow
in very premature infants using blood
pressure, capillary refill time and central-
peripheral temperature difference. Arch
Dis Fetal Neonatal Ed 2004;89:F168-73.
3. Fowlie PW, Davis PG. Propylactic intrave-
nous indomethacin for preventing mor-
tality and morbidity in preterm infants. Ev-
idence-Based Child Health: A Cochrane
Review Journal 2010; 5: pp 416–471
4. De Waal K, Kluckow M. Functional echo-
cardiography; from physiology to treat-
ment. Early Hum Dev 86 (2010); 149-154.
5. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indo-
methacin for asymptomatic patent ductu-
masih
dalam
fECHO dapat memberikan identifikasi PDA yang cepat dan akurat, dengan sensitivitas 87%
dan spesifisitas 71%.
Tentang Penulis
sementara Dr. Poon Woei Bing adalah dokter konsultan
senior di Departement of Neonatal and
Development Medicine, Singapore General
Hospital.
sarteriosus in preterm infants. Cochrane
Database Syst Rev 2003:CD003745.
6. Clyman RI. Recommendations for the
postnatal use of indomethacin: an analy-
sis of four separate treatment strategies.
JPediatr. 1996;128(5 Pt 1):601
7. Benitz WE, Committee OnFetus And
Newborn. Patent DuctusArteriosus in Pre-
term Infants. Pediatrics. 2016;137(1):1.
8. Kaempf JW, Wu YX, Kaempf AJ, Kaempf
AM, Wang L, Grunkemeier. What hap-
pens when the patent ductusarterio-
sus is treated less aggressively in very
low birth weight infants? J Perinatol.
2012;32(5):344.
9. Kaempf JW, Wu YX, Kaempf AJ, Kaempf
AM, Wang L, Grunkemeier G. What
happens when the patent ductusarterio-
sus is treated less aggressively in very
low birth weight infants? J Perinatol.
2012;32:344–8.
10. Brooks JM, Travadi JN, Patole SK,
Doherty DA, Simmer K. Is surgical li-
gation of patent ductusarteriosusnec-
essary.The Western Australian experi-
ence of conservative management?
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2005;90:F235–9.
11. Seghal A, McNamara PJ. Does echo-
cardiography facilitate determination of
hemodynamic significance attributable
to the ductusarteriosus?Eur J Pediatr
2009;168:907-14.O’Rourke DJ, El-Khuf-
fash A, Moody C, Walsh K, Molloy EJ.
Patent ductusarteriosus evaluation by se-
rial echocardiography in preterm infants.
ActaPaediatr 2008; 97:574-8.
15. Kadivar M, Kiani A, Kocharian A, Sha-
banian R, Nasehi L, Ghajarzadeh M.
Echocardiography and management of
sick neonates in the intensive care unit.
Congenit Heart Dis 2008;3:325-9.
16. Moss S, Kitchiner DJ, Roxall CW, Subhe-
dar NV. Evaluation of echocardiography
on the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2003;88:F287-9.
17. Weisz DE, More K, McNamara
MIMS JPOG JAN/FEB 2017 43
PJ, Shah PS. PDA ligation and
health outcomes: A meta-analysis.
Pediatrics.2014;133:e1024–46.
18. Kabra NS, Schmidt B, Roberts RS, Doyle
LW, Papile L, Fanaroff A, et al. Neurosen-
sory impairment after surgical closure of
patent ductusarteriosus in extremely low
birth weight infants: Results from the Trial
of Indomethacin Prophylaxis in Preterms.
J Pediatr.2007;150:229–34, 234.e1
19. El-Khuffash AF, Jain A, McNamara PJ.
Ligation of the patent ductusarteriosus in
preterm infants: understanding the physi-
ology. J Pediatr. 2013 Jun;162(6):1100-6.
20. Weisz DE, McNamara PJ. Patent Ductu-
sArteriosus Ligation and Adverse Out-
comes: Causality or Bias? Journal of
Clinical Neonatology. 2014;3(2):67-75.
21. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol
(acetaminophen) for patent ductusar-
teriosus in preterm or low-birth-weight
infants. Cochrane Database Syst Rev.
2015;3:CD010061.