IDENTIFIKASI MENINGITIS TUBERCULOSIS SECARA CEPAT DAN AKURAT

PADA ANAK DI AFRIKA SELATAN DENGAN ALAT PENEGAKAN KLINIS

TERBARU

ABSTRAK

Pendahuluan : Diagnosis dini meningitis tuberkulosis (TBM) sangat penting untuk

mencapai hasil yang optimal. Saat ini tidak ada tes diagnostik yang cepat dan efektif yang
digunakan pada anak-anak. Kami bertujuan untuk mengembangkan sebuah alat
penegakan klinis untuk diagnosis awal meningitis tb pada anak-anak.

Metode : Studi case control retrospektif di 7 rumah sakit di KwaZulu-Natal, Afrika

Selatan (2010-2014). Kami mengidentifikasi variabel-variabel yang paling dapat
memprediksi dari hasil mikrobiologis yang dikonfirmasi meningitis tb pada anak-anak (3
bulan-15 tahun) menggunakan analisis univariat. Variabel ini dijadikan alat penegakan
klinis dan kemampuannya diuji pada sampel kelompok independen.

Hasil : Dari 865 anak-anak yang diduga MENINGITIS TB, 3% (25) diidentifikasi
sebagai MENINGITIS TB dari hasil mikrobiologis. Informasi klinis yang diperoleh
terdapat 22 kasus yang dikonfirmasi secara mikrobiologis meningitis tb dan
dibandingkan dengan 66 kontrol yang disesuaikan dengan usia, etnis, jenis kelamin dan
asal geografis.Terdapat 9 variabel yang paling prediktif dikonfirmasi kasus yang
digunakan untuk mengembangkan sebuah alat penegakan klinis (CHILD TB LP) berupa:
perubahan kesadaran; pengasuh terinfeksi HIV ;Sakit > 7 hari; Kelesuan; deficit
neurologis focal; kegagalan untuk berkembang; Darah/serum Na < 132mmol/L; limfosit
(CSF) ≥ 10 sel x 106/L ;Protein (CSF) ≥ 0,65 g/L. Alat ini berhasil diklasifikasikan pada
sampel independen 7 kasus dan 21 kontrol dengan nilai sensitivitas 100% dan spesifisitas
90%.

Kesimpulan :Child TB LP merupakan alat ukur akurat yang digolongkan

MENINGITIS TB secara mikrobiologis. Kami mengusulkan bahwa CHILD TB LP
sebagai evaluasi yang prospektif sebagai alat diagnostik cepat yang baru untuk digunakan
dalam evaluasi awal anak-anak dengan dugaan infeksi neurologis yang datang ke rumah
sakit dalam pengaturan yang sama.

Kata kunci : Meningitis tuberculosis ; anak-anak; diagnosa; definisi kasus; Sistem

skoring

1
PENDAHULUAN

Meningitis TB (MENINGITIS TB) adalah penyakit yang berat pada anak remaja.
Hal ini yang paling umum menyebabkan meningitis pada anak-anak di Africa Selatan.4
Sekitar 50% kasus mengakibatkan kematian atau kecacatan.1-3,5,6 Diagnosis dini dan
pengobatan MENINGITIS TB sangat penting untuk menentukan prognosis. Gejala klinis
yang tidak spesifik menyebabkan pengobatan sering dimulai setelah terjadi kerusakan
permanen .2,6,8 Tes diagnostik standar saat ini adalah kultur cairan serebrospinal (CSF)
yang dapat dilakukan setiap minggu, dan telah dilaporkan dengan berbagai tingkat
sensitivitas.9-11 Penelitian menggunakan Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale,
California) pada sampel CSF menawarkan diagnosis lebih cepat pada MENINGITIS TB,
tetapi juga telah dilaporkan memiliki variabel sensitivitas.12 Hanya 4 dari 22 negara
berkembang yang beresiko tinggi telah merekomendasikan penggunaan dari Xpert
MTB/RIF pada sampel CSF dalam jumlah besar karena keterbatasan sumber daya.13
Beberapa studi telah mengusulkan alat penegakan klinis yang memfasilitasi diagnosis
awal MENINGITIS TB pada orang dewasa, namun tidak banyak penelitian yang
melaporkan variabel pada individu secara klinis untuk mendeteksi MENINGITIS TB
pada anak3,7,14,15. Kegunaan dari alat penegakan klinis dewasa pada anak terbatas karena
dimasukkannya variabel seperti sakit kepala, dimana sulit dinilai pada anak dan remaja.16
Kami berusaha untuk mengembangkan sebuah alat penegakan klinis yang didasarkan
pada catatan yang paling sering dan tanda prediksi anak-anak dengan MENINGITIS TB.
Variabel prediksi yang diidentifikasi dengan menggunakan informasi yang dikumpulkan
secara retrospektif dari catatan klinis dari sekelompok anak-anak dengan dugaan
MENINGITIS TB yang ada di rumah sakit di KwaZulu-Natal (KZN), Provinsi di Afrika
Selatan yang beresiko TB dengan insiden 922 kasus per 100.000 pada tahun 2013.17
Variabel prediksi digunakan untuk menentukan diagnosis yang cepat, dimana kami
mengusulkan untuk digunakan dalam evaluasi awal pada anak-anak dengan suspek
infeksi sistem saraf pusat (SSP) yang datang ke rumah sakit.

METODE

Sebuah studi kasus-kontrol retrospektif dilakukan di 7 rumah sakit dengan angka

kejadian MENINGITIS TB yang tinggi pada anak-anak terbukti secara mikrobiologis di
KZN: Addington Hospital, rumah sakit Edendale, Inkosi Albert Luthuli Central Hospital,

2
Grey's Hospital, Raja Edward VIII Hospital, rumah sakit Khan RK dan Mahatma Gandhi
Memorial Hospital. Anak-anak dengan dugaan MENINGITIS TB telah mengirimkan
CSF ke laboratorium untuk deteksi Mycobacterium tuberculosis (Mtb) secara
mikroskopis dan kultur. Anak-anak (3 bulan sampai 15 tahun) dengan dugaan
MENINGITIS TB yang datang ke rumah sakit ini dari Juni 2010 sampai Januari 2014
yang telah di indentifikasi dari catatan layanan laboratorium Kesehatan Nasional
terkomputerisasi. Calon variabel klinik yang berpotensi MENINGITIS TB diidentifikasi
dari literatur yang diterbitkan dan termasuk dalam bentuk laporan kasus. (Gambar
Suplemen Digital Content 1, http://links.lww.com/INF/C807).3,7,14,15,18.

Bentuk laporan kasus yang kemudian selesai menggunakan informasi klinis yang
diperoleh dari catatan kasus anak-anak. Kasus yang didefinisikan sebagai anak-anak
dengan MENINGITIS TB secara mikrobiologis dikonfirmasi dengan kultur CSF.
Penggunaan dari Xpert MTB/RIF pada sampel CSF tidak dapat diimplementasikan di
KZN selama periode penelitian. Kontrol didefinisikan sebagai anak-anak dengan dugaan
MENINGITIS TB, yang tidak mungkin telah memiliki MENINGITIS TB: Mtb tidak
terdeteksi dalam CSF oleh mikroskop dan kultur; tidak menerima pengobatan anti-
tuberculous; dan tidak memiliki hasil yang buruk (tidak ada kematian atau gejala sisa
neurologis), atau patogen CNS yang isolasi. Kasus yang cocok dengan tiga kontrol untuk
usia, jenis kelamin, etnis dan asal geografis untuk memaksimalkan kekuatan penelitian.19

Kasus dan kontrol secara acak dialokasikan ke dalam pengembangan (67%

pasien) dan kelompok pengujian (33% pasien). Grup pengembangan digunakan untuk
mengidentifikasi variabel (dengan kurang dari 20% data tidak lengkap) yang paling
signifikan prediksi MENINGITIS TB menggunakan analisis univariat. Analisis
dilakukan menggunakan SPSS (versi 20.0.0.1, IBM Corporation).

Tingkat kepentingan ditetapkan pada 5%. Variabel yang dichotomized menggunakan

analisis Operator Penerima karakteristik (ROC) untuk menghasilkan nilai-nilai batas
maksimum yang signifikan. Univariat dan regresi logistik multivarian digunakan untuk
mengidentifikasi variabel yang paling tepat dan model yang paling efisien. Alat diagnosis
dibuat menggunakan variabel independen yang paling klinis dari orang-orang yang
diidentifikasi dmenggunakan analisis univariat. Nilai ambang diagnostik yang paling
sensitif untuk alat diidentifikasi oleh analisis ROC, tanpa mementingkan nilai
spesifisitas.Akhirnya, kemampuan perangkat diagnosis dievaluasi pada kelompok uji

3
kasus dan kontrol. Semua informasi pribadi mengenai sampel penelitian diperlakukan
secara rahasia. Penelitian ini diterima dengan persetujuan etis dari Departemen
Kesehatan, KwaZulu-Natal (referensi HRKM323/13), Universitas KwaZulu-Natal
(referensi BE334/13) dan Universitas Liverpool (referensi RETH000667).

HASIL

Selama masa penelitian, 865 anak didapatkan sesuai kriteria inklusi untuk dugaan
MENINGITIS TB (Fig., tambahan 2 konten Digital, http://links.lww.com/INF/C808).
MENINGITIS TB mikrobiologis dikonfirmasi oleh kultur CSF dalam 3% (25/865). Satu
kasus (1/25) juga dikenali dengan deteksi basil asam-cepat selama pemeriksaan CSF
secara mikroskopis. Tidak ada kasus yang dideteksi dengan Xpert MTB/RIF yang tidak
digunakan selama masa penelitian di KZN. Infeksi CNS selain MENINGITIS TB
dikonfirmasi dengan kultur dan/atau PCR 6% (55/865). Catatan kasus klinis yang diambil
untuk 88% (22/25) anak-anak dengan MENINGITIS TB dikonfirmasi secara
mikrobiologis. Pengujian obat kerentanan mengungkapkan multi-obat (MDR) Mtb di
23% (5/22) dan tahan sangat-obat (XDR) Mtb di 9% (2/22). Karakteristik dasar,
diagnosis dan prognosis 22 kasus dan 66 dengan kontrol ditampilkan dalam Tabel 1. Usia
rata-rata kasus adalah 5.2 tahun (kisaran: 5 bulan -13.3 tahun) dan dengan kontrol 4.7
tahun (kisaran: 4 bulan - 13.2 tahun).Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kasus
dan dengan kontrol berkaitan dengan usia, seks, etnis, asal geografis, HIV status dan
dilakukan atau tidak x-ray dada atau pencitraan extraneural. Kasus yang secara signifikan
lebih mungkin tampak secara neuroimaging daripada kontrol (p < 0.001). Kontrol cocok
terdapat 6% (4/66) dengan infeksi CNS selain MENINGITIS TB, dan sisanya tidak ada
pathogen yang diasingkan. Hasilnya adalah secara signifikan lebih rendah dari segi
morbiditas untuk kelompok kasus dibanding kontrol (p < 0.001), meskipun tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam bertahan hidup (p = 0,06). Empat kelompok kasus yang
meninggalkan rumah sakit tanpa diagnosis kemudian dikonfirmasi MENINGITIS TB.
Hasil data yang tersedia untuk dua kasus: keduanya kembali datang ke rumah sakit, itu
dimulai pada pengobatan anti-tuberculous dan memiliki gejala sisa neurologis yang
parah.

Anak-anak secara acak dialokasikan ke 'pengembangan' (15 kasus dan 45 kontrol)

atau kelompok pengujian (7 kasus dan 21 kontrol). Grup pengembangan digunakan untuk

4
mengidentifikasi variable prediksi MENINGITIS TB. Analisis univariat
mengidentifikasi variabel-variabel yang berbeda secara signifikan antara kasus dan
kontrol (Tabel 2). Variabel lanjutan diubah ke variabel dikotom menggunakan ROC
untuk mencari nilai ambang maksimum yang signifikan misalnya serum natrium
≤132mmol/L dan CSF protein ≥0.65 g/L ditemukan lebih mendekati daripada referensi
rentang standar laboratorium yang mendefinisikan penurunan natrium serum atau
peningkatan protein CSF.

Variabel yang tidak secara signifikan beresiko MENINGITIS TB termasuk:

kejang, demam; muntah; batuk terus-menerus selama lebih dari 2 minggu; sering kontak
dengan seseorang dengan TB: perentil berat terhadap umur; mudah tersinggung; kaku
kuduk; fontanelle menonjol ; status HIV; derajat klinis WHO HIV; penggunaan
pengobatan antiretroviral (ART); waktu awl sejak penggunaan ART; hemoglobin;
jumlah leukosit darah tepi; kreatinin serum;penilaian CSF; Jumlah sel PMN di CSF; dan
jumlah eritrosit CSF. Variabel yang ada lebih dari 20% data tidak lengkap diekslusi
seperti : sakit kepala; fotofobia; berkeringat di malam hari; GCS; papilledema; Hasil
Mantoux; glukosa serum. (dengan demikian CSF: rasio glukosa serum); tekanan CSF; x-
ray dada ; CT Scan kepala; deteksi dan pencitraan MTB extraneural.

Alat untuk menentukan diagnosis diambil dari variabel yang mendekati (table 2).
Regresi mundur diidentifikasi menggunakan parameter Co-Dependent. Kami
mempertahankan parameter penting yang didasarkan pada analisis univariat. Bobot
variabel berdasarkan rasio peluang mereka dalam membedakan antara kasus dan kontrol
tidak memberikan keuntungan tambahan untuk model. Selain itu, analisis ROC
mengidentifikasi bahwa memberikan bobot tambahan individu pada keadaan postur
abnormal, reflex abnormal, peningkatan tonus dan kelumpuhan saraf kranial, dilakukan
tidak lebih baik daripada bertanya apakah ada defisit fokal yang baru. Demikian pula CSF
limfosit dan CSF protein yang digunakan untuk menghitung jumlah sel darah putih CSF,
glukosa CSF dan klorida CSF. 'Perilaku yang tidak normal' juga disangkal karena hal itu
tidak memberikan nilai tambahan apapun untuk model yang baru. Ada tidak cukup data
untuk menyertakan beberapa variabel sebelumnya diakui untuk menambah kekhususan
diagnosis TB (misalnya Mantoux, x-ray dada, Deteksi dan neuroimaging MTB
extraneural. Alat penentu diagnosis disimpulkan dan disingkat menjadi “CHILD TB LP”
(gambar 1 ). Angka titik potong nilai ≥ 4 sampai 9 dengan sensitivitas (93%) dan
spesifisitas (89%) menggunakan analisis ROC pada kelompok pengembangan.

5
Kemudian, alat CHILD TB LP ini diuji pada kelompok pengujian , didapatkan data tidak
lengkap dengan median 1 (0-4) dari 9 variabel tersebut. Alat CHILD TB LP ini dinilai
kemampuannya dengan sensitivitas 100%, spesificitas 90% dan ketepatan 93% pada
kelompok pengujian.

DISKUSI

Kami mengembangkan sebuah alat penentu diagnosis untuk memfasilitasi

diagnosis awal yang akurat pada MENINGITIS TB anak sebelum hasil kultur CSF
tersedia. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, data menunjukkan diagnosis yang tepat
MENINGITIS TB tidak selalu tercapai melalui pendekatan diagnostik konvensional, 4
dari 22 anak-anak dengan kultur CSF yang terbukti MENINGITIS TB dipulangkan dari
rumah sakit tanpa pengobatan anti-tuberculous sebelum diagnosis mereka pasti.2,3,6,7. Alat
CHILD TB LP meliputi tanda yang paling mendekati, independen, sangat rahasia dan
relevan dengan variabel yang muncul. Variabel didapatkan dari hasil anamnesis dan
pemeriksaan fisik di tempat tidur. Ini tidak bergantung pada tes yang tidak tersedia secara
universal di seluruh KZN seperti neuroimaging atau kultur TB, yang jika bergantung
dapat tertunda dalam diagnosis dan pengobatan dari MENINGITIS TB.20 Untuk
pengetahuan kita, sebelumnya ada sebuah penelitian yang mengembangkan alat penentu
diagnosis untuk memfasilitasi diagnosis masa kanak-kanak MENINGITIS TB
berdasarkan data klinis.15 Alat tersebut memeliki variabel yang sama dengan CHILD TB
LP seperti sakit > 7 hari dan defisit fokal apapun. Namun alat sebelumnya bisa dibilang
terbatas penggunaannya pada pasien atrofi optic, yang memerlukan pemeriksaan
funduskopi ole spesialis.21

Neuroimaging tidak diperlukan untuk membuat diagnosis MENINGITIS TB

menggunakan alah penentu diagnosis ini. Namun demikian,pemeriksaan neuroimaging
dapat mendeteksi komplikasi intra kranial (seperti tuberculomas dan hidrosefalus) dan
mengarahkan ahli bedah saraf antara dugaan pasien MENINGITIS TB yang mendorong
kita untuk menampilkan neuroimaging pada suspek MENINGITIS TB yang didiagnosis
menggunakan alat tersebut.22,23

Mengingat jumlah kasus yang resisten obat yang signifikan pada penelitian ini,
kita memasukan sebuah tanda untuk mengigatkan pengguna untuk melakukan tes
mikrobiologi untuk TB seperti tes sputum. Struktur variabel menjadi singkatan CHILD

6
TB LP mungkin dapat diadopsi penggunaan oleh klinisi, Sebagai pengguna alat penentu
diagnosis dapat mempengaruhi keberhasilan penggunaan dalam pelaksanaannya. 24

Sejak menyelesaikan penelitian ini, penggunaan Xpert MTB/RIF pada sampel

extrapulmonary telah diperkenalkan di seluruh RS di Afrika Selatan.Penggunaan rutin
dari Xpert MTB/RIF memiliki potensi untuk deteksi MTB lebih cepat dalam sampel CSF,
dan telah direkomendasikan oleh WHO di 2013.12 Namun, sebuah penelitian di Uganda
menunjukkan bahwa volume besar (median: 6 mL, Antar Kuartil range: 4-10 mL) sampel
CSF disentrifugasi untuk mencapai sensitivitas 72% dibandingkan dengan penelitian
kasus definisi MENINGITIS TB.25

Pada kenyataannya, pada anak volume CSF tidak selalu dapat dikumpulkan dalam jumlah
banyak karena focus pada keamanan.26 Selanjutnya, sebuah meta-analisis Xpert
MTB/RIF dalam sampel CSF menunjukkan sensitifitas 79,5% (95% confidence interval:
62,0 – 90.2%) dengan kultur CSF sebagai standard.12 Mengingat angka sensitifitas yang
tidak sempurna pada Xpert M B/RIF dan tantangan saat pengambilan sampel, kami akan
menganjurkan alat penentu diagnosis kami harus dinilai sebagai tambahan untuk
memfasilitasi diagnosis awal yang akurat pada MENINGITIS TB.

Selain ukuran sampel kecil, keterbatasan penelitian kami adalah bahwa alat kami
telah dikembangkan menggunakan data klinis retrospektif dikumpulkan. Kami tidak
dapat mengkonfirmasi jika dokter melihat kesamaan resiko MENINGITIS TB antara
kelompok kasus dan kontrol. Ini berpotensi disorot oleh secara signifikan kurang
neuroimaging dilakukan dalam kelompok kontrol. Selain itu, populasi studi kami
berpotensi dibatasi oleh anak-anak yang tidak melakukan diagnosis CSF untuk analisis
TB, tetapi telah menderita MENINGITIS TB. Kami juga mengeklusi anak yang telah
mendapatkan terapi MENINGITIS TB tapi tidak di konfirmasi secara mikrobiologis.
untuk memastikan:1) kasus pada anak-anak dengan diagnosis mikrobiologis pasti
MENINGITIS TB; 2) kontrol yang membedakkan potensi memiliki MENINGITIS TB
yang tidak dikonfirmasi secara mikrobiologis..

Meskipun tingkat pertimbangan data yang tidak dapat ditebus untuk beberapa
variabel, ada tidak ada perbedaan yang sistematis data yang tidak lengkap antara kasus
dan kontrol kecuali neuroimaging. Variabel dependen berdasarkan penilaian kami
subjektif korelasi klinis, dan hasil penggabungan variabel yang dijadikan model untuk
menghasilkan sebuah alat penentu diagnosis dengan efisiensi maksimum.Oleh karena itu,

7
oleh termasuk klinis variabel independen dan tidak termasuk variabel dengan cukup data
yang hilang, kami mampu fokus alat novel keputusan kami pada kebanyakan sangat
didokumentasikan dan klinis tersedia variabel.

Tingkat mikrobiologis dikonfirmasi infeksi CNS selain MENINGITIS TB adalah

hanya 6% (55/865), yang mungkin mencerminkan mereka prevalensi rendah di populasi
sumber kami. Namun meningitis dengan CSF pleocytosis dan patogen tidak terdeteksi
adalah relatif lebih umum di antara kelompok kontrol kami (14%, 9/66), berpotensi
mencerminkan kultur negatif pada meningitis bakteri, terutama sebagai pedoman lokal
merekomendasikan empiris sebelum rawat inap pemeberian ceftriaxone intramuscular
yang dicurigai meningitis.27

Infeksi HIV meningkatkan risiko MENINGITIS TB dan bentuk lain dari

meningitis bakteri, tetapi tidak secara signifikan termsuk MENINGITIS TB di penelitian
kohort, mungkin mencerminkan peluncuran sukses sektor publik seni di seluruh Afrika
Selatan sejak 2004.28-30 Selain itu, data kami tidak menunjukkan nilai prediktif dilaporkan
sebelumnya biasa atau menutup kontak dengan orang dewasa yang terinfeksi TB. Ini
mungkin mencerminkan kurangnya pengetahuan atau ingatan antara sejarawan atau
pelaksanaan sukses melacak kontak rumah tangga dan isoniazid sebagai terapi
pencegahan.1,3,31 HIV terinfeksi dari pengasuh di rumah tangga yang merupakan sumber
infeksi TB anak, dan status HIV pengasuh adalah signifikan ma (terlepas dari status HIV
anak).32 dimasukkannya status HIV pengasuh di alat keputusan klinis kami mungkin
membatasi penerapannya dalam pengaturan rendah prevalensi HIV. Anak-anak yang
terkena HIV tetapi tidak terinfeksi adalah pada peningkatan risiko infeksi berat
dibandingkan dengan anak-anak tidak terpajan HIV, mungkin sebagai akibat dari
peningkatan paparan patogen, balita, akuisisi miskin antibodi vertikal dan gangguan
bawaan dan sel T immunity.33-35 kami mengusulkan bahwa keputusan klinis anak TB
LP Alat ini diuji prospektif pada anak-anak dengan dugaan CNS infeksi menyajikan
kepada rumah sakit dalam pengaturan yang sama. Mengingat Xpert MTB/RIF
sensitivitas relatif rendah untuk Mtb dalam CSF (khususnya di sampel volume rendah),
alat keputusan klinis kami mungkin masih membantu cepat diagnosis MENINGITIS TB
dalam pengaturan dimana Xpert MTB/RIF tersedia.

KONFLIK

8
kepentingan dan sumber dari pendanaan penulis menyatakan tidak ada konflik
kepentingan. Dr Anu Goenka didukung oleh Royal College of dokter Thomas watt Eden
persekutuan. Penelitian ini didukung oleh National Institute untuk kesehatan penelitian
kesehatan perlindungan Research Unit (NIHR H RU) di negara berkembang dan infeksi
zoonosis di University of Liverpool dalam kemitraan dengan ublic kesehatan Inggris
(PHE) dan Liverpool sekolah tropis Obat (LSTM). Pandangan yang diungkapkan adalah
dari penulis dan tidak selalu orang-orang NHS, NIHR, Departemen Kesehatan atau
kesehatan masyarakat Inggris.

PERNYATAAN KONTRIBUSI

AG, BD, TS dan MG dikandung studi. AG, KM, KS, PJ, RS dan BD dikumpulkan data.
AV dibantu dengan analisis statistik. Semua penulis berkontribusi naskah dan membaca
versi final. Para penulis juga ingin mengakui bantuan Sekretaris dan Panitera catatan
klinis terlibat dalam penelitian, serta staf layanan laboratorium kesehatan nasional,
khususnya Ms. Nombali Makhoba dan Dr. Amanda Khumalo.