Mekanisme Apoptosis: Jalur Mitokondria dan Jalur Death Reseptor

Selain mengalami nekrosis, sel juga dapat mengalami kematian yang terencana melalui jalur
apoptosis. Sel yang akan mengalami apoptosis mengaktivasi enzim yang berfungsi untuk
mendegradasi DNA nuklear sel itu sendiri, protein sitoplasma serta nukleus itu sendiri. Berbeda
dengan nekrosis, pada apoptosis membran sel tetap intak. Hanya saja, tetap terjadi perubahaan
membran sehingga akan dikenali oleh fagosit untuk fagositosis. Sel yang mati akan dibersihkan tanpa
mengalami kebocoran. Dengan begitu, tidak ada reaksi inflamasi yang terbentuk pada proses
apoptosis ini. Apoptosis dan nekrosi sebenarnya dapat terjadi secara bersamaan. Selain itu,
apoptosis juga dapat diinduksi oleh proses patologis.

Program bunuh diri sel ini berguna untuk menghindarkan tumbuhnya sel-sel yang berpotensi bahaya
serta yang membersihkan sel-sel yang sudah tidak berguna. Juga, untuk membersihkan sel-sel yang
tidak dapat diperbaiki kerusakan pada protein atau DNA sel setelah mengalami proses patologis.

Beberapa kondisi fisiologis yang mana apoptosis terjadi adalah sebagai berikut.

1. Embriogenesis (pada implantasi, organogenesis, developmental involution dan metamorfosis)

2. Involusi pada jaringan yang tergantung pada kadar hormonal (misalnya pada sel-sel endometrium
selama siklus menstruasi atau regresi payudara yang sudah berhenti menyusui)

3. Kehilangan sel pada sel-sel yang secara aktif membelah, misalnya pada epitel kripta usus.

4. Sel-sel yang mati sesudah melaksanakan tugasnya (misalnya netrofil setelah fase inflamasi akut)

5. Eliminasi sel limfosit yang reaktif terhadap diri sendiri (sel-sel yang berpotensi untuk mengaktivasi
autoimun disingkirkan sebelum terlanjut berkembang)

6. Kematian sel yang diinduksi sel T sitotoksik (mekanisme pertahanan melawan virus dan tumor).

Selain itu, ada beberapa kondisi patologis yang juga mengaktivasi apoptosis, di antaranya adalah

1. Kerusakan DNA

2. Akumulasi protein-protein yang salah terbentuk

3. Cedera sel pada beberapa infeksi tertentu (terutama virus seperti HIV, hepatitis viral, infeksi
adenovirus).

4. Atrofi patologis pada parenkim organ sesudah terjadi obstruksi pada duktus

Mekanisme apoptosis

Yang menjadi dasar terjadi apoptosis adalah teraktivasinya kaspase. Aktivasi enzim ini dapat
mengaktivasi nuklease sehingga terjadi degradasi DNA dan enzim lain yang akan menghancurkan
nukleoprotein dan protein sitoskeletal. Aktivasi kaspase ini terpengaruh oleh keseimbangan jalur
molekular yang pro dan anti apoptosis. Terdapat dua jalur utama terjadi apoptosis yaitu, jalur
mitokondria dan jalur kematian reseptor.

Jalur Mitokondria

Beberapa protein di dalam mitokondria memilki kemampuan untuk menginduksi apoptosis, di

antaranya adalah sitokrom c dan antagonis endogenous cytosolic inhibitor apoptosis. Sel dapat
menentukan untuk tetap dipertahankan atau mengalami apoptosis tergantung pada permeabilitas
mitokondria. Kondisi tersebut ditentukan oleh sekumpulan lebih dari 20 protein seperti famili Bcl-2.
Sekelompok reseptor akan teraktivasi ketika sel mengalami kondisi seperti kekurangan faktor
pertumbuhan dan hormon tropik atau terekspos dengan agen yang menyebabkan kerusakan DNA,
atau mengakumulasi banyak protein yang salah terbentuk. Sensor-sensor tersebut merupakan
bagian dari famili Bcl-2, yaitu Bax dan Bak. Sementara itu, yang anti apoptosis adalah anti-apoptotic
molecul Bcl-2 dan Bcl-xL. Pada saat akan terjadi apoptosis, kedua molekul tersebut dihambat.
Nantinya akan terjadi kebocoran protein mitokondria. Sitokrom c bersama dengan beberapa
kofaktor mengaktivasi kaspase-9 sementara protein lainnya akan menghambat aktivitas antagonis
kaspase. Teraktivasinya kaskade kaspase ini akan menyebabkan fragmentasi nuklear. Jika sel
terkekspos oleh faktor pertumbuhan dan sinyal survival lainnya, sel akan melakukan sintesis famili
Bcl-2 yang berfungsi sebagai antiapoptosis, yaitu Bcl-2 dan Bcl-xL. Sementara sel yang kekurangan
faktor pertumbuhan akan mengaktifkan Bax dan Bak serta mengurangi Bcl-2 dan Bcl-xL.

Jalur Kematian Reseptor

Jalur ini seringkali digunakan untuk mengeliminasi limfosit yang reaktif terhadap diri sendiri serta
membunuh sel yang menjadu target sel limfosit T sitotoksik.

Banyak sel yang memiliki molekul permukaan yang dapat memicu apoptosis. Reseptor tersebut
disebut sebagai death reseptor. Kebanyakan dari reseptor tersebut adalah bagian dari TNF (tumor
necrosis factor). Prototipe dari reseptor kematian ini adalah reseptor TNF tipe 1 dan Fas (CD 95).
Fas-ligan (FasL) adalah membran protein yang terutama terkekspresi pada sel limfosit T yang
teraktivasi. Ketika sel T ini mengenali sel yang mengekspresikan Fas, molekul Fas akan bertaut
dengan FasL dan mengikat protein adapter, yang nantinya akan mengikat kaspase-8.

Klastering dari banyak molekul kaspase akan memicu aktivasi kaspase sehingga terjadi aktivasi
kaskade kaspase. Pada banyak sel, kaspase tipe 8 dapat memecah dan megaktivasi famili Bcl-2 yang
pro apoptosis yang disebut Bid, yang mana akan berlanjut ke jalur mitokondria. Seringkali, kedua
jalur ini terjadi secara kombinasi. Protein sel yang disebut FLIP mengeblok aliran kaspase pada
reseptor kematian. FLIP ini ternyata dihasilkan juga oleh beberapa virus sehingga sel-sel yang
terinfeksi virus justru tidak dapat mengalami apoptosis.
Jalur Apoptosis Intrinsik dan Ekstrinsik

Pembersihan sel yang mengalami apoptosis

Sel yang mengalami apoptosis akan mengalami perubahan pada membran yang akan
mempromosikan fagositosis. Pada sel normal, terdapat fosfatidilserine di bagian dalam dari
membran plasma. Hanya saja, pada sel yang apoptosis, fosfatidilserine ini terbalik sehingga berada
di sisi luar. Akibatnya, molekul ini akan dikenali oleh makrofag. Selain itu, sel yang mengalami
apoptosis juga mensekresikan faktor-faktor yang merekrut fagosit. Badan apoptosis juga
mengekspresikan glikoprotein adhesif yang dikenali oleh fagosit. Makrofag itu sendiri kemudian
dapat menghasilkan protein yang mengikat sel-sel apoptosis da menarget sel yang sudah mati untuk
‘dimakan’.
Proses Pembersihan Sel yang Mengalami Apoptosis
Sumber: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/86/Apoptosis.png

Daftar Pustaka

Kumar, Abbas, Fausto, Mitchell. Robbins Basic Pathology: Cell Injury, Cell Death, and Adaptation.
8thed. China: Saunders Elsevier; 2007. p.19-22.