Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58

daftar isi yang tersedia di ScienceDirect

Klinis dan Translational Radiasi Onkologi

homepage jurnal: www.el Sevier .com / cari / ct ro

Penelitian asli Pasal

Kekenyangan-1 ekspresi di biopsi serviks kecil prognosis pada kanker serviks diobati dengan
kemoradiasi

Yada Kanjanapan Sebuah . Siddhartha Deb b . g . Richard J. Young c . Mathias Bressel d . Linda Mileshkin Sebuah . g .
Danny Rischin Sebuah . g . Michael S. Hofman e . g . Kailash Narayan f . g . Shankar Siva f . g . ⇑
Sebuah Departemen Onkologi Medis, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
b Departemen Patologi Anatomi, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
c Translational Research Laboratory, Divisi Penelitian, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
d Pusat Biostatistik dan Clinical Trials, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
e Divisi Kanker Imaging, Nuklir Departemen Kedokteran, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
f Divisi Onkologi Radiasi, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
g University of Melbourne, Melbourne, Australia

articleinfo abstrak

Pasal sejarah: Latar belakang / tujuan: Kemoradiasi (CRT) adalah terapi standar untuk kanker serviks stadium lanjut (LACC). Namun, ada kurangnya
Menerima 13 November 2016 Revisi 10 Januari biomarker untuk mengidentifikasi pasien yang kambuh berisiko tinggi. Kami memeriksa metabolik (glukosa transporter-1 [Glut-1]), hipoksia
2017 Diterima 11 Januari 2017 Tersedia online
(hypoxia inducible factor [HIF-1 Sebuah]; karbonat anhidrase [CA-9]) dan proliferatif (Ki-67) spidol untuk utilitas prognostik di LACC.
8 Februari 2017

Bahan / metode: 60 pasien LACC diperlakukan dengan CRT memiliki pra-perlakuan biopsi.
Imunohistokimia dilakukan untuk Glut-1, HIF-1a dan CA-9, untuk menghasilkan histoscore dari intensitas dan persentase pewarnaan; dan Ki-67
Kata kunci:
yang dicetak oleh persentase sel positif. Untuk setiap biomarker, respon pengobatan dan kelangsungan hidup dibandingkan antara kelompok
Serviks Biomarker
rendah dan tinggi-pewarnaan dengan pengujian logrank dan analisis multivariat.
kanker Glut-1

imunohistokimia hasil: Tinggi Glut-1 ekspresi dikaitkan dengan rendah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), (hazard ratio [HR] 2,8, p = 0,049) dan
secara keseluruhan survival (OS), (HR 5.0, p = 0,011) pada analisis multifaktor disesuaikan untuk panggung, simpul positif, volume tumor dan
korpus uteri invasi. Tinggi Glut-1 berkorelasi dengan peningkatan risiko kegagalan yang jauh (HR 14,6, p = 0,001) tetapi tidak gagal lokal.
Rendah Glut-1 dikaitkan dengan tingkat respons metabolik lengkap lebih tinggi pada pasca-terapi rasio tomografi emisi positron scan (odds 3,4,

p = 0,048). Ki-67 adalah secara signifikan terkait dengan PFS saja (HR 1,19 per 10 unit peningkatan, p = 0,033). Biomarker untuk hipoksia tidak
terkait dengan hasil.
kesimpulan: Tinggi Glut-1 di LACC dikaitkan dengan miskin hasil posting CRT. Jika prospektif divalidasi, Glut-1 dapat membantu pilih pasien
untuk rejimen pengobatan yang lebih intensif.
2017 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Irlandia Ltd atas nama Masyarakat Eropa untuk Radioterapi dan Onkologi. Ini adalah sebuah artikel
akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND lisensi ( http://creativecommons.org/
lisensi / by-nc-nd / 4.0 / ).

pengantar
Kanker serviks adalah yang ketiga kanker yang paling sering didiagnosis dan penyebab utama
keempat kematian kanker pada wanita di seluruh dunia
[1] . pengobatan standar pada penyakit lokal lanjut adalah kemoradiasi bersamaan [2] . Faktor
prognostik klinis termasuk stadium tumor dan keterlibatan nodal [3] , Respon althoughmetabolic
setelah kemoradiasi telah terbukti memiliki nilai prognostik bahkan lebih kuat [4-7] . Selain itu,
pasca-terapi 18 F- fl uoro-deoxyglucose
positron emission tomography (FDG-PET) respon dapat membantu mengarahkan intervensi
penyelamatan berpotensi kuratif pada pasien yang gagal terapi primer. Namun, pasca-terapi
FDG-PET tidak dapat menginformasikan desain penyelidikan atau intervensi terapi sebelum atau
selama pengobatan.
Ada banyak diduga faktor prognostik pathobiological dipelajari, termasuk faktor-faktor yang
melibatkan angiogenesis, hipoksia, epidermal growth factor receptor dan COX-2 jalur
[8] . Kami berangkat untuk menilai prognosis signifikansi biomarker untuk metabolisme (glukosa
transporter-1 [Glut-1]), proliferasi (Ki

⇑ Sesuai penulis di: Divisi Onkologi Radiasi, Peter MacCallum Cancer Centre, 305 Grattan Street, Melbourne, 67) dan hipoksia (hypoxia-inducible factor-1 Sebuah [ Hif-1 Sebuah] dan karbonat anhidrase IX
Victoria 3000, Australia. [CA-9]) pada pasien kanker serviks diobati dengan kemoradiasi. Kami berhipotesis bahwa ini
Alamat email: Shankar.Siva@petermac.org (S. Siva). pra-perlakuan

http://dx.doi.org/10.1016/j.ctro.2017.01.003
2405-6308 / 2017 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Irlandia Ltd atas nama Masyarakat Eropa untuk Radioterapi dan Onkologi. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC
BY-NC-ND lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
54 Y. Kanjanapan et al. / Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58
biomarker yang prediksi respon metabolik pada posting-terapi FDG-PET, dan berkorelasi dengan bebas
perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Bahan dan metode
akrual dan pengobatan pasien
Ini adalah analisis retrospektif dari registri tumor calon dari 105 pasien dengan kanker serviks
stadium lanjut dirawat dari Januari 2002 sampai Juni 2007 dengan kemoradiasi di Peter MacCallum
Cancer Centre (PMCC), Melbourne, Australia, dan situs satelit liated af fi nya. Pasien karakteristik,
pementasan, pengobatan, toksisitas dan tindak lanjut rincian yang prospektif direkam ke dalam
database lembaga kami. persetujuan etika manusia untuk studi ini diterima dari PMCC etika
kelembagaan dewan. Penelitian ini dilaporkan sesuai dengan rekomendasi pelaporan untuk penanda
tumor studi prognostik (KETERANGAN) kriteria [9] . Ini adalah satu set pedoman menilai validitas
penanda tumor.
teknik iradiasi telah dijelaskan sebelumnya [6] . Di
singkat, konvensional difraksinasi sinar radioterapi eksternal direncanakan antara 40 dan 45 abu-abu
(Gy) ke panggul dengan dorongan nodal untuk 50-50,4 Gy yang diperlukan, dengan bersamaan
cisplatin kemoterapi dengan dosis 40 mg / m 2 mingguan selama 4-6 siklus. Dalam waktu 10 hari
penyelesaian, tingkat dosis tinggi intrakaviter meningkatkan brachytherapy disampaikan dua kali
seminggu untuk dosis 28 Gy di 4 fraksi (atau setara, dengan total dosis tumor dari 80 Gy. Semua
pasien memiliki karsinoma fi rmed histologis con dari serviks uterus , Federasi Internasional
Ginekologi dan Obstetri (FIGO) tahap Ib ke IVa dan kinerja ECOG Status 2 atau kurang.
Sebuah single pasca-terapi FDG-PET / CT dilakukan dengan menggunakan metode / teknik
dilaporkan sebelumnya [6] , Antara 3 dan 6 bulan setelah selesai terapi kemoradiasi, sesuai dengan
The National Comprehensive Care Network (NCCN) 2016 pedoman. Metabolisme berubah
pasca-terapi dicetak sebagai respon metabolik lengkap (CMR) di mana tidak ada serapan tracer atau
tingkat latar belakang FDG-kegiatan dalam penyakit diobati, respon metabolik parsial (PMR) di mana
ada sisa FDG-kegiatan dalam penyakit diobati, dan penyakit metabolik yang progresif (PMD) di mana
terjadi peningkatan intensitas atau distribusi FDG-avid penyakit, seperti yang sebelumnya diterbitkan
oleh lembaga kami [10] . Klinis tindak lanjut dari pasien termasuk riwayat medis dan pemeriksaan fisik
dilakukan pada 4 minggu pasca terapi, 3 bulanan sampai 2 tahun pasca-terapi, 6 bulanan di tahun 3,
4 dan
5, maka tahunan setelahnya.
imunohistokimia
Imunohistokimia dilakukan pada bagian dipotong dari formalin yang tetap parafin fi n tertanam
(FFPE) jaringan tumor. 4 l m bagian jaringan dipotong dan de-wax melalui histolene, dan dinilai alkohol
kemudian ke dalam air. Antigen pengambilan dilakukan dengan menggunakan Dako pH tinggi
Sasaran Retrieval Solution (Dako) selama 3 menit pada 125 C untuk Glut-1, HIF-1 Sebuah dan
CA-9. Slide kemudian dimuat ke autostainer Dako (Dako) untuk incubations berikut: antibodi primer
untuk Glut-1 (1: 200, Dako), HIF-1 Sebuah ( 01:50, Novus Biologicals) atau CA-9 (1: 4000, Novus
Biologicals) selama 60 menit pada suhu kamar; deteksi antibodi dengan Envison + (Dako) kelinci
(Glut-1 dan CA-9) atau mouse (HIF-1 Sebuah) antibodi selama 60 menit pada suhu kamar; reaksi
warna dengan 3,3 0- Diaminobenzidin (DAB) selama 10 menit pada suhu kamar. Pewarnaan untuk
Ki-67 dilakukan pada patokan Ventana Ultra (Roche Diagnostics, USA). Antigen pengambilan
dilakukan dalam larutan pendingin pH tinggi Ultra sel (CC1, Roche Diagnostics) untuk 52 menit diikuti
oleh incubationwith Ki-67 antibodi (SP6, Sel Marque, diencerkan pada 1/50), di 36 C untuk 32 menit.
Ampli fi kasi kit (penguat ers A dan B, Roche Diagnostics) dan
UltraView Universal DAB deteksi kit (Roche Diagnostics) yang digunakan sesuai dengan instruksi dari
pabriknya untuk deteksi onboard. Slide kemudian dihapus dari autostainer itu, counterstained dengan
hematoxylin, dipasang dan coverslipped.
Mencetak kriteria dan cut-off
Scoring pewarnaan membran untuk Glut-1 dan CA-9, atau pewarnaan nuklir untuk HIF-1 Sebuah
dilakukan menurut sistem semi-kuantitatif yang sebelumnya digunakan [11-15] . Sebuah histoscore
(0-12) dihasilkan dengan mengalikan intensitas (skor 0-3) dengan persentase skor kategoris (0 untuk
No pewarnaan, 1 untuk <25%, 2 untuk 25-29%, 3 untuk 50-74% dan 4 untuk P 75% dari sel). Metode
ini menetapkan histoscore didasarkan pada kombinasi dari persentase dan intensitas pewarnaan
adalah metodologi umum digunakan dan diterima mencetak gol imunohistokimia, termasuk yang
digunakan untuk Glut-1 dalam pengaturan melanoma [16] . Kohort dichotomised ke dalam kelompok
pewarnaan rendah dan tinggi dalam proporsi yang sama untuk analisis statistik, konsisten dengan
penelitian serupa lainnya [17,18] . Hal ini mengakibatkan memotong nilai berikut: untuk Glut-1 rendah
didefinisikan sebagai skor 0-3, tinggi 4-12; CA-9 rendah didefinisikan sebagai 0-2 dan tinggi 3-12;
untuk HIF-1 Sebuah rendah adalah 0-2 dan tinggi 3-12. Ki-67 skor dilakukan dengan menghitung
1000 sel-sel tumor perwakilan dan menghitung persentase sel positif.
Analisis statistik
Tujuan utama adalah untuk mengevaluasi hubungan antara biomarker pra-perawatan dan
pasca-terapi PET respon metabolik. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi hubungan
biomarker ini dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Semua waktu untuk analisis event dihitung dari tanggal dimulainya radioterapi dengan
tanggal acara. Kematian adalah peristiwa menyensor waktu untuk lokal, waktu untuk nodal dan waktu
untuk kegagalan yang jauh. Dampak dari biomarker pada waktu untuk hasil acara dinilai
menggunakan tes rasio kemungkinan (Ki-67) dan uji logrank (semua biomarker lainnya) pada analisis
univariat. Cox proportional hazards model yang digunakan untuk menilai dampak dari biomarker
menyesuaikan untuk kemungkinan pembaur menggunakan pra-perawatan faktor prognostik yang
diketahui yaitu, volume tumor pada pencitraan resonansi magnetik (MRI), FIGO panggung, simpul
positif dan korpus uteri invasi. Pusat kami sebelumnya telah menerbitkan temuan kami bahwa rahim
invasi corpus pada kanker serviks berkorelasi dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan
[19] , Pengamatan berkolaborasi dengan kelompok lain [20] . kurva waktu-toevent digambarkan
menggunakan metode Kaplan-Meier. Hubungan antara respon metabolisme dan ekspresi biomarker
sebagai variabel dikotomis dilakukan dengan menggunakan uji Barnard. Hubungan antara Ki-67
sebagai variabel kontinu dan respon metabolik diperiksa oleh Wilcoxon rank sum test.
hasil
imunohistokimia
Enam puluh dari 105 kasus memiliki blok tumor yang tersedia untuk imunohistokimia (IHC)
analisis biomarker ( Gambar. 1 ). Karakteristik dasar dari IHC populasi penelitian ditunjukkan pada Tabel
1 . Hasil Posyandu diperoleh di 57 pasien untuk CA-9, 59 untuk Glut-1 dan 60 untuk HIF-1 Sebuah
pewarnaan. Lima puluh delapan kasus yang dinilai untuk Ki-67 indeks proliferasi dan ada 57 kasus di
mana pewarnaan untuk semua empat spidol yang tersedia. Tambahan Gambar. 1 menunjukkan
pewarnaan perwakilan untuk masing-masing biomarker diuji. Untuk biomarker ini, pewarnaan, saat
ini, umumnya menyebar. Variasi antara kasus itu terutama pada intensitas pewarnaan daripada
persentase pewarnaan.
 Y. Kanjanapan et al. / Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58 55

Ekspresi kekenyangan-1 dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah CMR, (rasio odds [OR] 0,30
[95% CI 0,08-0,97], p = 0,048). Tidak ada bukti bahwa tingkat CMR dikaitkan dengan CA-9 ( p = 0,86),
Hif1 Sebuah ( p = 0,12) atau Ki-67 ( p = 0,08).

Biomarker dan hasil survival

Median tindak lanjut untuk 60 pasien adalah 5,2 tahun (kisaran

1,4-8,0 tahun). Kekenyangan-1 adalah secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup bebas
perkembangan [PFS] (HR 2,8 [95% CI 1,0-7,9],
p = 0,049) dan OS (HR 5.0 [95% CI 1,3-19,2], p = 0,011) ( Buah ara. 2 dan 3 ), Analisis multifaktor
Gambar. 1. Mengalir dari kasus melalui studi sesuai dengan kriteria KETERANGAN. disesuaikan untuk potensi faktor pembaur yaitu, volume yang MRI, tahap FIGO, simpul positif dan
korpus uteri invasi ( tabel 3 ). Pada analisis multifaktor, HR dari Ki67 (per 10 unit peningkatan) untuk
PFS adalah 1,19 [95% CI
Tabel 1
karakteristik pasien.
1,01-1,41], p = 0,033). Ki-67 tidak secara signifikan terkait dengan OS. Hif-1 Sebuah dan CA-9 tidak
Ciri Kategori Jumlah %
terkait dengan kelangsungan hidup.
tahap FIGO Ib 19 31,7%
II 27 45,0%
Pola kegagalan
AKU AKU AKU 14 23,3%
Usia Median (kisaran) 54 (26-84)
Uterine corpus invasi iya nih 39 65% Perkiraan lima tahun lokal tingkat kegagalan-bebas pada semua pasien adalah 84% [95% CI
Tidak 21 35% (74-94%)], lima tahun nodal kegagalan-bebas adalah 70% [95% CI (59-83%)], dan lima tahun jauh
volume tumor (cc) rata-rata 35,9
tingkat kegagalan bebas adalah 78% [95% CI (67-89%)]. Tak satu pun dari biomarker diselidiki
Jarak interkuartil 16-71
dikaitkan dengan risiko kegagalan lokal, Namun, Glut-1 adalah secara signifikan berhubungan
Status nodal Node positif 24 40%
Node negatif 36 60% dengan risiko kegagalan yang jauh (HR 14,6 [95% CI 1.9-
Jumlah kelenjar getah bening yang terlibat 1 8 13,3%
2 7 11,7% 112,9], p = 0,001).
3 5 8,3%
4+ 4 6,7%
Histologi skuamosa 58 96,7% Diskusi
adenosquamous 1 1,6%
Batal sel 1 1,6%
Kekenyangan-1, protein transporter glukosa, telah terlibat sebagai mekanisme untuk
meningkatkan metabolisme glikolitik tumor. berlebih adalah penanda prognostik yang buruk dalam
berbagai tumor termasuk paru-paru bukan sel kecil [21] , kolorektal [22] , lambung [23] dan karsinoma
Tidak ada signi fi jumlah tidak bisa kasus dengan persentase kecil tapi tingkat intens pewarnaan.
sel skuamosa lisan [24] . Berkaitan dengan kanker serviks, Airley et al. [25] ditemukan negatif Glut-1
Kami tidak memilih spesifik cut-off seperti> 50% pewarnaan 2+ atau lebih untuk tingkat tinggi
pewarnaan menjadi secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup metastasis
pewarnaan; karena saat ini belum ada alasan biologis atau klinis mendukung spesifik cutoff. Selain
bebas ( p = 0,022), setelah penyesuaian untuk efek stadium tumor, kelas dan usia pasien. Hal ini
itu, telah praktek umum untuk penelitian lain meneliti biomarker ini untuk menetapkan kelompok
sesuai dengan pengamatan kami dari asosiasi yang signifikan antara tinggi Glut-1 pewarnaan dan
ekspresi tinggi dan rendah dengan nilai median [17,18] . Ada 29/57 pasien (51%) dengan pewarnaan
risiko kegagalan penyakit jauh ( p = 0,001).
membran tinggi untuk CA-9, 29/60 pasien (48%) dengan pewarnaan nuklir tinggi untuk HIF1 Sebuah
dan 28/59 pasien (47%) dengan pewarnaan membran tinggi untuk Glut-1. Median Ki-67 indeks
proliferasi adalah 40% (kisaran 3- 95%).

Biomarker sebagai prediktor respon metabolik
Dari 60 pasien, 44 memiliki CMR, 7 memiliki PMR dan 9 memiliki PMD. Hubungan antara respon
metabolik (CMR vs non CMR) dan ekspresi CA-9, HIF-1
2 . Tinggi
Selain itu, kami menemukan asosiasi tinggi Glut-1 dengan bebas perkembangan rendah ( p = 0,049)
dan kelangsungan hidup secara keseluruhan ( p = 0,011). Dalam studi Airley ini Namun, Glut-1
pewarnaan tidak secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup bebas penyakit. Dua studi
yang sama sehubungan dengan populasi pasien karsinoma sel skuamosa serviks diobati dengan
radioterapi, meskipun radiosensitising kemoterapi juga digunakan di kita tapi tidak studi Airley ini; dan
keduanya memiliki lima tahun masa tindak lanjut. Namun, Airley et al. hasil yang dilaporkan
berdasarkan absen vs hadir Glut-1 pewarnaan, sedangkan kita dichotomised kohort menjadi
kelompok-kelompok pewarnaan rendah dan tinggi kira-kira sama
Sebuah dan Glut-1 dijelaskan dalam Meja

Meja 2
respon metabolik menurut CA-9, HIF-1 Sebuah, Kekenyangan-1 dan ekspresi Ki-67 tingkat.

biomarker Kelompok CMR Non-CMR OR (95% CI) p- Nilai

CA-9 Rendah 21 (75%) 7 (25%) 1 0.86

Tinggi 21 (72%) 8 (28%) 0.88 (0,26-2,87)

HIF-1 Sebuah Rendah 20 (65%) 11 (35%) 1 0,12

Tinggi 24 (83%) 5 (17%) 2,64 (0,82-9,57)

Glut1 Rendah 26 (84%) 5 (16%) 1 0.048

Tinggi 17 (61%) 11 (39%) 0,30 (0,08-0,97)

Ki-67 ( 10 unit) perbedaan median * (95% CI) 1,5 ( 3,5-0,0) 0,82 (0,65-1,01) 0,081

CMR: respon metabolik lengkap, OR: rasio odds.

*
angka negatif mewakili Ki67 lebih rendah pada CMR.
 Y. Kanjanapan et al. / Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58

100 nomor kasus. Mungkin rendah dan tidak ada Glut-1 pewarnaan memiliki keunggulan yang sama dalam
kelangsungan hidup; Oleh karena itu hubungan antara Glut-1 dan kelangsungan hidup menjadi
diencerkan ketika memeriksa hanya ada atau tidak adanya pewarnaan, seperti yang dilakukan oleh

80 Airley et al.
Perkembangan kelangsungan hidup bebas (%)

Pasca-terapi PET respon metabolik telah terbukti menjadi prediktor kuat untuk bertahan hidup
berikut kemoradiasi untuk kanker serviks [5,6,26] . Dalam studi ini, kami telah menunjukkan

60 pra-perawatan Glut1 pewarnaan di biopsi tumor serviks berkorelasi dengan CMR pada PET posting
kemoradiasi ( p = 0,048). Seperti dilaporkan sebelumnya, kehadiran CMR adalah secara signifikan
berhubungan dengan hasil survival superior [6] . Pasien dengan CMR memiliki OS 5 tahun dari 95%

40
[95% CI (89-100%)], dibandingkan dengan 21% [95% CI (8-57%)] pada pasien tanpa CMR sebuah ( p
< 0,001) [6] . Penggunaan biomarker pra-pengobatan menguntungkan dalam menginformasikan
0-3 rencana perawatan, dan memberikan kesempatan bagi strati risiko fi kasi terapi.
4-12
20

Tumor hipoksia diakui sebagai faktor prognostik yang merugikan pada kanker serviks [27-29] diobati
0
0 1 2 3 4 5 dengan radiasi saja dan telah dikaitkan dengan resistensi terhadap pengobatan radiasi [30,31] .

Waktu sejak awal pengobatan (tahun) Dalam pengaturan kemoradiasi, sebuah penelitian di kepala dan sel skuamosa leher karsinoma
Jumlah berisiko 31
ditemukan secara signifikan kegagalan locoregional lebih tinggi pada pasien dengan hipoksia tumor
0-3 26 24 24 21 16
4-12 28 18 17 14 13 9
dasar yang diukur menggunakan 18 FMisonidazole PET [32] . Hipoksia diinduksi faktor 1-alpha (HIF-1 Sebuah)

Gambar. 2. Perkembangan kelangsungan hidup bebas menurut Glut-1 ekspresi (histoscore).

tingkat protein yang meningkat dalam menanggapi konsentrasi oksigen seluler menurun [33] , Dan
telah diperiksa sebagai pengganti untuk hipoksia tumor. Ada studi mendukung HIF-1 Sebuah sebagai
100
faktor prognostik untuk kanker serviks diobati dengan radioterapi; menunjukkan tinggi HIF-1 Sebuah
ekspresi menjadi secara signifikan terkait dengan pengembangan-bebas [34,35] dan kanker-spesifik
survival [35] dan risiko metastasis jauh [34] . Studi-studi lain, termasuk kita, tidak fi nd HIF-1 Sebuah ekspresi
80
menjadi prognostik untuk bertahan hidup di populasi yang sama [36,37] . Potensi penjelasan untuk
Sebuah ekspresi;
perbedaan ini meliputi heterogenitas tumor di tingkat oksigenasi dan karenanya HIF-1
Secara keseluruhan survival (%)

dan HIF-1 Sebuah 'S degradasi cepat dengan pemulihan normoxia, membuat HIF-1 Sebuah lebih
60 merefleksikan akut daripada hipoksia tumor kronis [36] . Studi oksigen penyelidikan telah ditemukan
hanya lemah ( r = 0.40) [37] sampai sedang ( r = 0,26) [36]

40

0-3
4-12
20 hubungan antara tumor HIF-1 Sebuah ekspresi dan oksigenasi. Selain itu, HIF-1 Sebuah memiliki
waktu paruh pendek dan karena itu lebih transiently menyatakan, dibandingkan dengan CA-9 dan
Glut-1, menghasilkan peningkatan hasil negatif palsu potensial dari HIF-1Sebuah pewarnaan. Hal
0 ini juga mungkin bahwa HIF-1 Sebuah adalah up-diatur oleh faktor-faktor lain selain hipoksia [38] .
0 1 2 3 4 5
Pengamatan lain adalah bahwa ukuran tumor dapat memodulasi implikasi prognostik HIF-1 Sebuah
Waktu sejak awal pengobatan (tahun) [ 36] . Tingginya kadar CA-9 ekspresi telah dibuktikan untuk memprediksi untuk hipoksia tumor pada
Jumlah berisiko 31
0-3 29 27 27 25 18 kanker serviks dengan jarum langsung oxygenationmeasurements probe studi Longcaster ini [18] studi.
4-12 28 24 21 17 15 9 Mereka

Gambar. 3. kelangsungan hidup secara keseluruhan menurut Glut-1 ekspresi (histoscore).

tabel 3
Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) sesuai dengan biomarker.

endpoint biomarker Kelompok 5 tahun estimasi [95% CI] Analisis univariat HR [95% CI] p- analisis nilai multivariat * HR [95% CI] p- Nilai

PFS CA-9 Rendah 61 [45-82] 1 0,83 1 0.80

Tinggi 66 [50-85] 0,9 [0,4-2,1] 0,9 [0,4-2,2]
Hif-1 Sebuah Rendah 52 [37-73] 1 0,14 1 0,17
Tinggi 72 [58-91] 0,5 [0,2-1,2] 0,5 [0,2-1,3]
Glut1 Rendah 74 [60-91] 1 0,08 1 0.049
Tinggi 50 [35-72] 2.3 [0,9-5,4] 2,8 [1,0-7,9]
Ki-67 ( 10) Kontinu 1,12 [0,96-1,30] 0,16 1,19 [1,01-1,41] 0,033

OS CA-9 Rendah 82 [69-98] 1 0,58 1 0,26

Tinggi 72 [58-91] 1,5 [0,5-4,6] 2.0 [0,6-6,4]
Hif-1 Sebuah Rendah 73 [59-91] 1 0.60 1 0.81
Tinggi 79 [66-96] 0,7 [0,3-2,1] 0,9 [0,3-2,7]
Glut1 Rendah 90 [80-100] 1 0.01 1 0,011
Tinggi 60 [44-82] 4.6 [1,3-16,4] 5.0 [1,3-19,2]
Ki-67 ( 10) Kontinu 1,09 [0,90-1,30] 0,38 1,19 [0,98-1,46] 0,080

*
Faktor disesuaikan dengan volume yang termasuk MRI, tahap FIGO, simpul positif, korpus uteri invasi. 56
 Y. Kanjanapan et al. / Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58
ditemukan CA-9 ekspresi menjadi prognostik untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dan
risiko metastasis. Lee et al. juga menemukan CA9 terkait dengan miskin kelangsungan hidup bebas
penyakit, terutama nodal spread [39] . Dalam studi ini, para prognostik signifikansi dari CA-9 telah
paling kuat ditunjukkan ketika membandingkan hasil antara pasien dengan absen vs setiap CA-9
pewarnaan; sedangkan dalam penelitian kami dibandingkan adalah antara rendah dan tinggi
pewarnaan.
Konsisten dengan hasil kami, Hedley et al. [17] tidak fi nd asosiasi yang signifikan antara CA-9
ekspresi dan kelangsungan hidup pasien, apakah CA-9 dinyatakan sebagai variabel kontinu atau
dichotomised di median. Potensi penjelasan termasuk variabilitas dalam kriteria penilaian untuk
pewarnaan antara studi dan heterogenitas intra-tumoural dari CA-9 ekspresi, yang mengarah ke hasil
negatif palsu ketika biopsi tumor tunggal yang digunakan per kasus. Selanjutnya, CA-9 pewarnaan
tidak berkorelasi dengan probe jarum oksigen (pO2) pengukuran dalam penelitian Hedley ini. Para
penulis mengangkat kemungkinan CA-9 ekspresi yang dipengaruhi oleh faktor biologis lainnya,
bukannya pengganti murni untuk kehadiran hipoksia jaringan. Secara kolektif, temuan kami
mengangkat hati-hati pada keandalan CA-9 dan HIF-1 Sebuah sebagai biomarker klinis untuk
hipoksia tumor dalam pengaturan biopsi tumor kecil. Ini bukan untuk membantah tumor hipoksia per
se adalah prediksi respon kemoradiasi dan / atau prognostik untuk bertahan hidup; tapi CA-9 dan
HIF-1 Sebuah
mungkin tidak menjadi yang terbaik atau yang paling dapat diandalkan penanda pengganti dari negara hipoksia
pada kanker serviks.
ekspresi protein Ki-67 dianggap sebagai pengganti untuk mitosis dan proliferasi dalam berbagai
jenis tumor. korelasinya dengan respon kemoradiasi dan prognostik signifikansi pada kanker serviks
telah diperiksa oleh berbagai studi dengan kontras temuan [40-47] . Beberapa seri melaporkan
kurangnya hubungan antara Ki-67 dan
pengobatan respon atau bertahan hidup
[40,41,43,46,47] . Dalam penelitian kami, tinggi Ki-67 dikaitkan dengan PFS buruk ( p = 0,049) tetapi
tidak mencapai statistik signifikansi dengan OS ( p = 0,08), meskipun rasio hazard yang sama untuk
OS dan PFS (HR 1,19). Sebaliknya, ada penelitian yang melaporkan ekspresi tumor rendah Ki-67 itu
secara signifikan terkait kelangsungan hidup lebih rendah [42,44,45] . Keuntungan kelangsungan hidup
tinggi Ki-67 tumor disebabkan peningkatan radiosensitivity, seperti yang ditentukan dengan
menggunakan tingkat antigen karsinoma sel skuamosa serum sebagai pengganti dalam penelitian
oleh Suzuki et al. [45] . Namun, ketika kita diukur radiosensitivity langsung melalui respon metabolik
pada posttherapy PET scan, tidak ada fi kan hubungan signifikan dengan Ki-67 tingkat. Potensi
alasan untuk perbedaan dalam temuan studi yang berbeda termasuk variabilitas antar pengamat
dalam Ki-67 pelaporan. Misalnya, Vosmik et al. [46] Nilai median memiliki Ki-67 pewarnaan adalah
80% (kisaran 30-100%), dibandingkan dengan median penelitian kami ini 40% (kisaran 3-95%). Hal
ini juga mungkin heterogenitas intra-tumoural dalam tumor Ki-67 tingkat yang mungkin tidak tercermin
melalui pengujian dari satu serviks spesimen biopsi kanker.
Keterbatasan penelitian kami meliputi ukuran sampel yang relatif kecil yang mungkin tidak
memungkinkan deteksi perbedaan kecil dalam hasil pasien antara tingkat biomarker yang berbeda
yang mungkin hadir. Kami mendeteksi efek fi kan secara statistik signifikan dari Glut-1 pada PFS dan
OS. Namun, mengingat ukuran sampel yang kecil dan jumlah peristiwa, kepercayaan diri Interval
untuk rasio hazard luas, dan kita tidak bisa memperkirakan dengan presisi yang memadai ukuran
efek dari Glut-1. Ukuran sampel yang lebih besar dan jumlah peristiwa yang diperlukan untuk lebih
tepat menilai tingkat dampak Glut-1 pada kelangsungan hidup. Hasil penelitian retrospektif ini
menghasilkan hipotesis dan harus con fi rmed pada uji klinis prospektif dari kemoradiasi pada kanker
serviks [48] .
Singkatnya, kami mengamati bahwa tinggi Glut-1 ekspresi di pretreatment biopsi kanker serviks
dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk dan tingkat kegagalan yang jauh lebih tinggi
pada pasien yang menjalani kemoradiasi. Tinggi Glut-1 juga secara signifikan terkait dengan PFS
lebih pendek dan tingkat CMR lebih rendah pada pasca-terapi PET. Temuan kami
57
dukungan Glut-1 sebagai biomarker pra-perawatan yang menjanjikan risiko metastasis-kambuh pada
kanker serviks stadium lanjut diobati dengan kemoradiasi.
Pengungkapan / Con fl ik kepentingan
Nil menyatakan oleh semua penulis.
Lampiran A. Tambahan data
Tambahan data yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan, dalam versi online, di http://dx.doi.org/10.1016
.
Referensi
[1] Jemal A, Bray F, Pusat MM, Ferlay J, Ward E, kanker Forman D. global
statistik. CA Kanker J Clin 2011; 61: 69-90 .
[2] Landoni F, Maneo A, Kolombo A, et al. studi acak operasi radikal
dibandingkan radioterapi untuk kanker serviks stadium Ib-IIa. Lancet 1997; 350: 535-40 .
[3] Tepi SB, Compton CC. Komite Bersama Amerika Kanker:-7
edisi AJCC panduan pementasan kanker dan masa depan TNM. Ann Surg Oncol 2010; 17: 1471-4 .
[4] Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F, Rader J, Zoberi I. Posttherapy [18F]
fl uorodeoxyglucose positron emission tomography pada karsinoma serviks: respon dan hasil. J Clin Oncol
2004; 22: 2167 .
[5] Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F, Mutch DG. surveilans Posttherapy
pemantauan kanker serviks dengan FDG-PET. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 907-13 .
[6] Siva S, Herschtal A, Thomas JM, et al. Dampak emisi positron pasca-terapi
tomography di prognostik strati fi kasi dan pengawasan setelah
kemoradioterapi untuk kanker serviks. Kanker 2011; 117: 3981-8 .
[7] Schwarz JK, Siegel BA, Dehdashti F, Grigsby PW. respon metabolik pada pasca
Terapi FDG-PET memprediksi pola kegagalan setelah radioterapi untuk kanker serviks. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2012; 83: 185-90 .
[8] Noordhuis MG, Eijsink JJ, Roossink F, et al. sel prognostik penanda biologis di
pasien kanker serviks terutama diobati dengan (kemoterapi) radiasi: review sistematis. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2011; 79: 325-34 .
[9] McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, Taube SE, Gion M, Clark GM. Pelaporan
rekomendasi untuk penanda tumor studi prognostik. J Clin Oncol
2005; 23: 9067-72 .
[10] Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. tomografi emisi positron adalah
unggul dihitung scanning tomography untuk respon-assessment setelah radioterapi radikal atau
kemoradioterapi pada pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil. J Clin Oncol 2003; 21: 1285-1292 .
[11] Boddy JL, Fox SB, Han C, et al. Reseptor androgen secara signifikan terkait
dengan faktor endotel vaskular pertumbuhan dan hipoksia penginderaan melalui faktor hypoxiainducible
HIF-1a, HIF-2a, dan hydroxylases prolyl pada kanker prostat manusia. Clin Kanker Res 2005; 11: 7658-63 .
[12] Couvelard A, Deschamps L, Rebours V, et al. Berlebih dari oksigen
sensor PHD-1, PHD-2, PHD-3, dan FIH Apakah terkait dengan agresivitas tumor
tumor endokrin pankreas. Clin Kanker Res
2008; 14: 6634-9 .
[13] Soilleux EJ, Turley H, Tian YM, Pugh CW, Gatter KC, Harris AL. Penggunaan novel
antibodi monoklonal untuk menentukan ekspresi dan distribusi hipoksia faktor regulasi PHD-1, PHD-2, PHD-3
dan FIH di jaringan manusia normal dan neoplastik. Histopatologi 2005; 47: 602-10 .
[14] Tan EY, Yan M, Campo L, et al. Kunci hipoksia diatur gen CAIX adalah
diregulasi pada tumor payudara basal-seperti dan berhubungan dengan resistensi terhadap kemoterapi. Br
Kanker J 2009; 100: 405-11 .
[15] Yan M, Rayoo M, Takano EA, Fox SB. tumor BRCA1 berkorelasi dengan HIF-
1 alpha fenotipe dan memiliki prognosis yang buruk melalui modulasi enzim hidroksilase pro fi le ekspresi. Br
Kanker J 2009; 101: 1168-1174 .
[16] Maiques O, Macia A, Moreno S, et al. Analisis imunohistokimia dari T-jenis
saluran kalsium dalam mengakuisisi nevi melanositik dan melanoma. Br J Dermatol 2016 .
[17] Hedley D, Pintilie M, Woo J, et al. Karbonat anhidrase IX ekspresi, hipoksia,
dan prognosis pada pasien dengan karsinoma serviks uterus. Clin Kanker Res 2003; 9: 5666-74 .
[18] Loncaster JA, Harris AL, Davidson SE, et al. Karbonat anhidrase (CA IX)
ekspresi, potensi penanda intrinsik baru hipoksia: korelasi dengan pengukuran tumor oksigen dan prognosis
pada karsinoma maju lokal serviks. Kanker Res 2001; 61: 6394-9 .
[19] Narayan K, Fisher R, Bernshaw D. signifikansi dari volume tumor dan corpus
invasi uteri pada pasien kanker serviks diobati dengan radioterapi. Int J Kanker Gynecol 2006; 16: 623-30 .
[20] Kim H, KimW, Lee M, Lagu E, Loh JJ. volume tumor dan uterus tubuh invasi
dinilai dengan MRI untuk prediksi hasil pada karsinoma serviks diobati dengan kemoterapi bersamaan dan
radioterapi. JPN J Clin Oncol 2007; 37: 858-66 .
[21] Younes M, Brown RW, Stephenson M, Gondo M, Cagle PT. berlebih dari
Glut1 dan Glut3 pada tahap I nonsmall karsinoma paru sel dikaitkan dengan kelangsungan hidup miskin. Kanker
1997; 80: 1046-1051 .
58 Y. Kanjanapan et al. / Klinis dan Translational Radiasi Onkologi 2 (2017) 53-58
[22] Haber RS, Rathan A, Weiser KR, et al. GLUT1 glukosa transporter ekspresi di
karsinoma kolorektal: penanda untuk prognosis buruk. Kanker 1998; 83: 34-40 .
[23] Kawamura T, Kusakabe T, Sugino T, et al. Ekspresi glukosa transporter-1
pada karsinoma lambung manusia: hubungan dengan agresivitas tumor, metastasis, dan kelangsungan hidup
pasien. Kanker 2001; 92: 634-41 .
[24] Kunkel M, Reichert TE, Benz P, et al. Berlebih dari Glut-1 dan meningkat
metabolisme glukosa pada tumor yang berhubungan dengan prognosis yang buruk pada pasien dengan
karsinoma sel skuamosa oral. Kanker 2003; 97: 1015-1024 .
[25] Airley RE, Loncaster J, Raleigh JA, et al. GLUT-1 dan CAIX sebagai penanda intrinsik
hipoksia pada karsinoma serviks: hubungan dengan pimonidazole mengikat. Int Kanker J 2003; 104: 85-91 .
[26] Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F, Rader J, Zoberi I. Posttherapy [18F]
fl uorodeoxyglucose positron emission tomography pada karsinoma serviks: respon dan hasil. J Clin Oncol
2004; 22: 2167-71 .
[27] Höckel M, Schlenger K, Höckel S, Vaupel P. hipoksia kanker serviks dengan rendah
Indeks apoptosis sangat agresif. Kanker Res 1999; 59: 4525 .
[28] Loncaster JA, Harris AL, Davidson SE, et al. Karbonat anhidrase (CA IX)
ekspresi, potensi penanda intrinsik baru hipoksia: korelasi dengan pengukuran tumor oksigen dan prognosis
pada karsinoma maju lokal serviks. Kanker Res 2001; 61: 6394 .
[29] Fyles A, Milosevic M, Hedley D, et al. Tumor hipoksia memiliki independen
dampak prediktor hanya pada pasien dengan kanker serviks simpul-negatif. J Clin Oncol 2002; 20: 680 .
[30] Hockel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schaffer U, Vaupel P. Asosiasi
antara hipoksia dan progresi tumor ganas pada kanker stadium lanjut dari serviks uterus. Kanker Res 1996; 56:
4509-15 .
[31] Fyles AW, Milosevic M, Pintilie M, Bukit RP. oksigenasi kanker serviks
diukur mengikuti terapi radiasi eksternal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 751-3 .
[32] Rischin D, Hicks RJ, Fisher R, et al. Prognostik signifikansi dari [18F] -
misonidazole tomografi emisi positron-terdeteksi hipoksia tumor pada pasien dengan kepala maju dan kanker
leher secara acak ditugaskan untuk kemoradiasi dengan atau tanpa tirapazamine: subpenelitian dari
Trans-Tasman Radiasi Onkologi Group Study 98,02 .. J Clin Oncol 2006; 24: 2098-104 .
[33] Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH. tingkat hipoksia-inducible factor 1
bervariasi secara eksponensial selama rentang fisiologis yang relevan ketegangan O2. Am J Physiol 1996; 271:
C1172-80 .
[34] Ishikawa H, Sakurai H, Hasegawa M, et al. Ekspresi hipoksia-diinduksi
Faktor 1 alpha memprediksi kelangsungan hidup metastasis bebas setelah terapi radiasi saja dalam tahap IIIB
serviks karsinoma sel skuamosa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 513-21 .
[35] Bachtiary B, Schindl M, Potter R, et al. Berlebih dari hipoksia-diinduksi
Faktor 1 alpha menunjukkan respon berkurang untuk radioterapi dan tidak menguntungkan prognosis pada
pasien yang menerima radioterapi radikal untuk kanker serviks. Clin Kanker Res 2003; 9: 2234-40 .
[36] Hutchison GJ, Valentine HR, Loncaster JA, et al. faktor hipoksia diinduksi
ekspresi 1 alpha sebagai penanda intrinsik dari hipoksia: korelasi dengan oksigen tumor, pengukuran
pimonidazole, dan hasil pada karsinoma maju lokal serviks. Clin Kanker Res 2004; 10: 8405-12 .
[37] Haugland HK, Vukovic V, Pintilie M, et al. Ekspresi hipoksia-diinduksi
Faktor-1 alpha pada karsinoma serviks: korelasi dengan oksigenasi tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;
53: 854-61 .
[38] Salceda S, Caro J. Hipoksia-diinduksi faktor 1 alpha (HIF-1 alpha) protein adalah
cepat terdegradasi oleh sistem ubiquitin-proteasome dalam kondisi normoxic. Its stabilisasi oleh hipoksia
tergantung pada perubahan redoks yang diinduksi. J Biol Chem 1997; 272: 22.642-7 .
[39] Lee S, Shin HJ, Han IO, et al. Tumor karbonat anhidrase 9 ekspresi
terkait dengan kehadiran metastasis kelenjar getah bening pada kanker serviks uteri. Kanker Sci 2007; 98:
329-33 .
[40] Cole DJ, Brown DC, Crossley E, Alcock CJ, Gatter KC. Karsinoma serviks
uteri: penilaian terhadap hubungan proliferasi tumor dengan prognosis. Br Kanker J 1992; 65: 783-5 .
[41] Levine EL, Renehan A, Gossiel R, et al. Apoptosis, intrinsik radiosensitivity dan
prediksi respon radioterapi pada karsinoma serviks. Radiother Oncol 1995; 37: 1-9 .
[42] Nakano T, Oka K, Ishikawa A, Morita S. imunohistokimia prediksi
respon radiasi dan kontrol lokal dalam terapi radiasi untuk kanker serviks. Kanker Mendeteksi Prev 1998; 22:
120-8 .
[43] Fraksi MIB1 pertumbuhan oka K, Arai T. tidak berhubungan dengan prognosis di serviks
karsinoma sel skuamosa diobati dengan radioterapi. Int J Gynecol Pathol 1996; 15: 23-7 .
[44] Pillai MR, Jayaprakash PG, Nair MK. fraksi dan pertumbuhan tumor-proliferasi
ekspresi faktor sebagai penanda respon tumor terhadap radioterapi pada kanker serviks uteri. J Kanker Res
Clin Oncol 1998; 124: 456-61 .
[45] Suzuki M, Tsukagoshi S, Saga Y, Ohwada M, Sato I. Pengkajian proliferasi
indeks dengan MIB-1 sebagai faktor prognostik dalam terapi radiasi untuk kanker serviks. Gynecol Oncol 2000;
79: 300-4 .
[46] Vosmik M, Laco J, Sirak saya, et al. Prognostik signifikansi dari manusia
papillomavirus (HPV) status dan ekspresi penanda yang dipilih (HER2 / neu, EGFR, VEGF, CD34, p63, p53
dan Ki67 / MIB-1) pada hasil setelah (kemoterapi) radioterapi pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa
serviks uterus. Pathol Oncol Res 2014; 20: 131-7 .
[47] Yamashita H, Murakami N, Asari T, Okuma K, Ohtomo K, Nakagawa K.
Korelasi antara enam faktor biologis (p53, p21 (WAF1), MIB-1, EGFR, HER2, dan Bcl-2) dan hasil klinis
setelah terapi kemoradiasi kuratif pada kanker serviks sel skuamosa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74:
1165-1172 .
[48] Mackay HJ, Wenzel L, Mileshkin L. manajemen Nonsurgical dari serviks
Kanker: stadium lanjut, berulang, dan penyakit metastasis, kesintasan, dan seterusnya. Am Soc Clin Oncol
Educ Buku 2015; 35: e299-309 .