PENELITIAN DIKONTROL ACAK DARI PROPANOLOL ORAL PADA

HEMANGIOMA INFANTIL

LATAR BELAKANG
Propanolol oral telah digunakan untuk mengobati hemangioma infantil berkomplikasi,
meskipun data secara penelitian dikontrol acak untuk menginformasikan penggunaannya
terbatas.

METODE
Kami melakukan multisenter, acak, double-blind, adaptif, 2-3 tahap penelitian untuk
menilai efikasi dan keamanan propranolol oral pada anak lebih khusus pada bayi 1-5 bulan
usia dengan proliferasi hemangioma infantil yang membutuhkan terapi sistemik. Secara acak,
bayi dipilih untuk menerima plasebo atau salah satu dari empat rejimen propranolol (1 atau 3
mg basa propranolol per kilogram berat badan per hari selama 3 atau 6 bulan). Sebuah
analisis sementara direncanakan dilakukan untuk mengidentifikasi rejimen untuk
menganalisis efikasi akhir. Titik akhir rimer adalah keberhasilan (resolusi lengkap atau
hampir lengkap dari target hemangioma) atau kegagalan pengobatan pada minggu ke 24,
sebagaimana dinilai oleh independen, terpusat, blinded yang dievaluasi dari foto standar.

HASIL
Dari 460 bayi yang diacak, 456 menerima pengobatan. Atas dasar dari analisis
sementara dari 188 pasien pertama yang menyelesaikan 24 minggu pengobatan, rejimen dari
3 mg propranolol per kilogram per hari selama 6 bulan dipilih untuk analisis efikasi akhir.
Frekuensi pengobatan yang berhasil lebih tinggi dengan rejimen ini dibandingkan dengan
plasebo (60% vs 4%, P <0,001). Total dari 88% dari pasien yang menerima rejimen
propanolol yang dipilih menunjukkan perbaikan pada minggu 5, dibandingkan 5% dari pasien
yang menerima plasebo. Sebanyak 10% pasien diantaranya pengobatan dengan propranolol
sistemik selama masa tindak lanjut dinyatakan berhasil. Efek samping diketahui terkait
dengan propranolol (hipoglikemia, hipotensi, bradikardia, dan bronkospasme) jarang terjadi,
dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi antara kelompok plasebo dan
kelompok menerima propranolol.
KESIMPULAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa propranolol efektif pada dosis 3 mg per kilogram per hari
selama 6 bulan dalam pengobatan hemangioma infantil.

Hemangioma infantil adalah tumor jaringan lunak yang paling umum masa kanak-kanak,
terjadi dalam 3 sampai 10% dari. Lesi infant biasanya tidak berkembang saat lahir dan
umumnya didiagnosis selama 4 sampai 6 minggu kehidupan, dengan pertumbuhan paling
banyak selama 5 bulan pertama. Evolusi karakteristik hampir semua infantil hemangioma
adalah proliferasi, stabilisasi, dan lambat, involusi spontan. Meskipun sebagian besar lesi
ikuti kursus klinis rumit, Hasil sekitar 12% komplikasi yang membutuhkan rujukan ke dokter
spesialis. Banyak infantil hemangioma meninggalkan gejala sisa permanen, dengan potensi
efek psikologis pad anak-anak dan orang tua mereka.
Secara historis, glukokortikoid sistemik adalah andalan pengobatan untuk kanakan
rumit hemangioma, dengan interferon alfa dan vincristine digunakan untuk lesi refrakter
untuk terapi glukokortikoid. Kemanjuran pengobatan ini adalah variabel, dan semua telah
dikaitkan dengan memperhatikan keselamatan.
Pada tahun 2008, beberapa penulis melaporkan regresi kasus hemangioma pada bayi
yang diobati dengan propranolol oral, nonselektif β-adrenergik reseptor-blocking agent.
Banyak studi retrospektif dan kasus dilaporkan dan two small, penelitian terkontrol dengan
plasebo telah mendukung khasiat pengobatan ini (umumnya dengan dosis 2 mg per kilogram
dari berat badan per hari). Propranolol adalah sekarang banyak dianggap sebagai terapi lini
pertama untuk hemangioma infantil, meskipun kurangnya penelitian menggunakan penelitain
acak, dengan uji klinis terkontrol dan formulasi sebelumnya. Di sini kita melaporkan besar,
acak, penelitian dengan kontrol placebo yang melibatkan pasien yang diobati sampai untuk
24 minggu dengan propranolol oral dengan larutan.

Metode
Partisipan
Pasien yang memenuhi syarat adalah usia 35 sampai 150 hari, dengan proliferasi
hemangioma infantil memerlukan terapi sistemik (yaitu, lesi dievaluasi dengan diameter
minimal 1,5 cm). Pasien yang berisiko mengancam kehidupan atau hemangioma ulseratif
berat dikeluarkan dengan alasan etika karena inklusi dari kontrol plasebo.

Kesalahan Penelitian
 Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Clinical Practice. Protokol penelitian
telah disetujui oleh komite etika lokal di setiap pusat berpartisipasi dan tersedia dengan
rencana analisis statistik di NEJM.org. Orangtua atau wali memberikan persetujuan tertulis
sesuai peraturan nasional.
Sponsor (Pierre Fabre Dermatologie) terlibat dalam desain penelitian bekerjasama
dengan tiga dari penulis akademik dan bertanggung jawab untuk manajemen penelitian,
analisis dan interpretasi data, dan keputusan untuk menyerahkan manuskrip untuk publikasi.
Sebuah kerahasiaan data perjanjian ada antara sponsor dan peneliti selama penelitan.
Pertama, kedua dari belakang, dan penulis terakhir menjamin integritas dan kelengkapan data
dan analisis dan untuk kesetiaan laporan ini dengan protokol.

Desain Penelitian
Penelitian acak, terkontrol plasebo, doubleblind, 2-3 fase percobaan yang memiliki
penyesuaiam dua tahap desain, dengan pilihan rejimen propranolol (dosis dan durasi) pada
akhir tahap 1 (analisis sementara) dan evaluasi lebih lanjut dari rejimen yang dipilih dalam
tahap 2. Pengkhususan adaptasi harus dibuat setelah analisis, seperti diuraikan dalam
protokol dan statistik
analisis rencana, yang pemilihan satu atau dua rejimen, sampel-ukuran penilaian ulang, dan
agar tidak menghentikan penelitian karena hasil yang sia-sia. Tujuan penelitian adalah untuk
menunjukkan keunggulan propranolol lebih plasebo dan untuk mendokumentasikan efikasi
dan keamanan jangka panjang.
Pada tahap 1, pasien menerima plasebo dua kali sehari selama 6 bulan atau satu dari
empat propranolol rejimen (1 atau 3 mg propranolol dasar per kilogram per hari, dibagi
menjadi dua harian
dosis, selama 3 atau 6 bulan). Pasien ditugaskan pengobatan melalui suara-respon interaktif
sistem, dengan menggunakan blok pengacakan dikelompokkan berdasarkan kelompok usia
(35 sampai 90 hari vs 91-150 hari) dan lokasi hemangioma (vs wajah nonfacial) dan
diterapkan dalam perbandingan 2: 2: 2: 2: 1 (propranolol pada 1 mg per kilogram per hari
selama 3 bulan, propranolol pada 1 mg per kilogram per hari selama 6 bulan, propranolol
pada 3 mg per kilogram per hari selama 3 bulan, propranolol pada 3 mg per kilogram per hari
selama 6 bulan, dan plasebo, masing-masing).
Konsentrasi yang berbeda dari propranolol yang digunakan (1,25, 2,50, atau 3,75 mg
per mililiter) untuk menyesuaikan volume yang sama untuk masing-masing pasien dan
dengan demikian mempertahankan kerahasiaan; pasien diberikan untuk rejimen propranolol 3
bulan yang diterima plasebo selama 3 bulan kedua. Propranolol diberikan di pagi hari dan
sore, segera sebelum, selama, atau segera setelah makan. Untuk pasien ditugaskan untuk
rejimen 3 mg per kilogram propranolol per hari, dosis propranolol disesuaikan sebagai
berikut: 1 mg per kilogram per hari pada hari 0, 2 mg per kilogram per hari pada hari ke 7,
dan 3 mg per kilogram per hari pada hari 14. Dosis propranolol (1 dan 3 mg per kilogram per
hari, yang mencakup kisaran digunakan dalam praktek tanpa label) dan
jangka waktu (3 dan 6 bulan) ditentukan sesuai persetujuan dengan badan regulator.
Pada tahap 2, pasien menerima baik rejimen propranolol dipilih setelah analisis
sementara atau plasebo (dalam rasio 2: 1). Setelah masa pengobatan 6 bulan (atau akhir
prematur pengobatan), pasien diikuti selama 72 minggu (untuk minggu 96) dan bisa
menerima perawatan lain untuk hemangioma infantil, sesuai kebijaksanaan peneliti.

Penilaian Efikasi dan Keamanan

Partisipasi melibatkan 15 kunjungan dengan beberapa penyaringan dasar (hari 0); hari
7, 14, dan 21; dan minggu 5, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, dan 96. Efikasi primer dinilai oleh
pusat evaluasi foto digital standar (diambil oleh peneliti pada setiap kunjungan) oleh dua
pembaca independen, terlatih, dan tervalidasi. Pembaca tidak menyadari dari tugas studi-
kelompok, dengan penentuan untuk perbedaan antar pembaca dan penilaian pembaca sendiri
(lihat lampiran tambahan untuk rincian dari penilaian). Resolusi lengkap atau hampir lengkap
hemangioma (resolusi dengan hampir lengkap didefinisikan sebagai tingkat minimal
telangiectasis, eritema, penebalan kulit, jaringan lunak pembengkakan, dan distorsi dari
landmark anatomi), evolusi hemangioma (perbaikan, stabilisasi, atau memburuk), dan
perubahan hemangioma dinilai dari ukuran dan warna dilakukan terpusat. Pada setiap
kunjungan, peneliti menilai evolusi hemangioma sejak kunjungan sebelumnya, resolusi
lengkap atau resolusi hampir lengkap dibandingkan awal, kehadiran dan tingkat gejala sisa
(misalnya, telangiectasis) jika resolusi lengkap terjadi, dinilai komplikasi, dan penampilan
hemangioma. Orang tua atau pengasuhnya juga dinilai evolusi hemangioma sejak kunjungan
sebelumnya. Penggunaan pengobatan lainnya untuk hemangioma direkam mulai minggu 96.
Keselamatan dinilai dengan analisis efek samping yang merugikan (yaitu, perubahan
yang merugikan dalam kondisi antara saat informed consent dan akhir penelitian atau 5 hari
setelah penelitian pengobatan terakhir); penyelidikan laboratorium, termasuk pengukuran
kadar glukosa dari sampel darah jari-tusukan; pemeriksaan fisik, termasuk auskultasi paru,
palpasi hati, penilaian tanda-tanda vital, dan penilaian perkembangan saraf (normal atau
abnormal); dan elektrokardiografi (dengan temuan dinilai secara independen). Semua asesor
tidak menyadari studi-kelompok tugas. Pasien dimonitor untuk risiko yang penting diketahui
terkait dengan terapi propranolol (hipoglikemia, hipotensi, bradikardia, dan bronkospasme)
selama 4 jam setelah pemberian dosis pada inisiasi dan pada kunjungan melibatkan
peningkatan dosis; orang tua atau wali diberitahu dari tindakan pencegahan dan tanda
peringatan

Pengukuran Hasil
Hasil utama adalah keberhasilan (resolusi lengkap atau hampir lengkap dari target
hemangioma) atau kegagalan pengobatan percobaan pada minggu ke 24 dibandingkan
penilaian awal menurut evaluasi terpusat. Pasien yang ditarik dari penelitian pengobatan atau
yang menggunakan pengobatan hemangioma lain sebelum minggu ke 24 dianggap memiliki
kegagalan pengobatan. Hasil keberhasilan sekunder atau kegagalan penelitian pengobatan
menurut penyidik dinilai pada minggu ke 48 dibandingkan awal.

Analisa Statistik
Ukuran sampel dihitung atas dasar tingkat konservatif diperkirakan keberhasilan 10%
(plasebo), 20% (1 mg per kilogram propranolol per hari selama 3 bulan), 30% (1 mg per
kilogram per hari selama 6 bulan), 40% (3 mg per kilogram per hari selama 3 bulan), dan
55% (3 mg per kilogram per hari selama 6 bulan) (lihat Tambahan Lampiran). Sampel yang
direncanakan ukuran adalah 450 pasien secara acak.
Setelah 188 pasien pertama (tahap 1) telah menyelesaikan 24 minggu terapi
percobaan (atau telah ditarik dari terapi percobaan), sebuah data independen dan komite
pemantauan keamanan melakukan analisis sementara. Dengan ini waktu, target perekrutan
telah terlampaui dan ukuran sampel yang diperlukan telah tercapai (460 pasien). Namun,
sponsor memutuskan, sebelum unblinding, untuk menjaga analisis sementara dan
penyesuaian penelitian sehingga perekrutan bisa dilanjutkan jika perlu penilaian ulang sampel
(ini penting, karena data minimal yang tersedia untuk memperkirakan keberhasilan tarif).
Oleh karena itu, minggu 24 analisis sementara dipertahankan, dan data hasil yang
dikumpulkan untuk semua rejimen.
Keunggulan dari rejimen yang dipilih dibandingkan plasebo diuji dengan penggunaan
pengujian prosedur tertutup dan kombinasi tes untuk semua hipotesis persimpangan, dengan
penerapan simes adjustment (lihat Tambahan Lampiran). Metode pengujian ini dijamin
dengan tingkat kesalahan tipe familywise berada di bawah nominal dan ketat dengan
signifikansi tingkat 0,005. Minggu 24 analisis dilakukan, seperti yang direncanakan, pada
populasi: semua pasien dalam tahap 1 (terlepas dari regimen) ditambah pasien dalam stadium
2 yang secara acak ditugaskan untuk plasebo atau propranolol yang dipilih rejimen dan yang
telah menerima setidaknya satu dosis terapi percobaan. Analisis sensitivitas dengan definisi
yang lebih luas dari kegagalan pengobatan dilakukan pada populasi per-protokol. Analisis
sementara dari titik akhir primer dengan penyesuaian untuk faktor stratifikasi (usia kelompok
dan hemangioma lokasi) dan pengacakan rasio (berubah untuk membantu rekrutan)
digunakan perpanjangan tes kombinasi untuk tes logistik regresi. Kombinasi yang digunakan
untuk desain adaptif dalam analisis sekunder titik akhir. Kecuali ditentukan, Nilai P dalam
analisis efikasi adalah satu-sisi, seperti yang umum dalam metode adaptif-desain.

Hasil
Pasien
Sebanyak 460 pasien mengalami pengacakan. Dari mereka, 456 pasien menerima
pengobatan, 323 menyelesaikan 24 minggu pengobatan percobaan, 391 masuk tindak lanjut,
dan 343 menyelesaikan tindak lanjut Minggu 96 (kunjungan terakhir, November 2013)
(Gambar. 1). Demografis dan karakteristik penyakit dasar adalah serupa di seluruh kelompok
belajar (Tabel 1).
Sebanyak 133 pasien (29%) dihentikan pengobatan sebelum waktunya, paling sering
mereka menerima 6 bulan rejimen plasebo (65%), dengan tingkat yang lebih rendah di antara
mereka yang menerima rejimen propranolol 3 bulan (36% dari pasien menerima 1 mg per
kilogram per hari, dan 35% dari mereka yang menerima 3 mg per kilogram per hari, sebagian
besar setelah beralih minggu-12 dengan plasebo) dan tingkat terendah di antara mereka yang
menerima rejimen propranolol 6 bulan (14% dari pasien menerima 1 mg per kilogram per
hari, dan 13% dari mereka yang menerima 3 mg per kilogram per hari). Tidak tercapainya
tujuan pengobatan adalah alasan yang paling sering untuk penghentian (Gambar S1).

Efikasi
Pada saat analisis sementara (Januari 2012), 2 dari 25 pasien (8%) yang menerima
plasebo sukses menjalankan pengobatan pada minggu ke 24, dibandingkan dengan 4 dari 41
pasien (10%) menerima 1 mg dari propranolol per kilogram per hari selama 3 bulan, 3 dari 39
pasien (8%) menerima 3 mg per kilogram per hari selama 3 bulan, 15 dari 40 pasien (38%)
menerima 1 mg per kilogram per hari selama 6 bulan (P = 0,004 untuk perbandingan dengan
plasebo), dan 27 dari 43 pasien (63%) menerima 3 mg per kilogram per hari selama 6 bulan
(P <0,001 untuk perbandingan dengan plasebo) (Gambar. 2A). Data independen dan
pemantauan keamanan komite ditentukan bahwa rejimen propanolol dengan manfaat
tertinggi dibanding risiko adalah 3 mg per kilogram per hari selama 6 bulan; peneliti tidak
merekomendasikan penyesuaian sampel yang ukurannya direncanakan. Menurut rencana
sementara, yang dianalisis minggu 24, efikasi dilakukan untuk menguji keunggulan rejimen
propranolol yang dipilih lebih plasebo.

Secara keseluruhan, 61 dari 101 pasien (60%) menerima rejimen propranolol dipilih
dan 2 dari 55 pasien (4%) ditugaskan untuk plasebo memiliki keberhasilan pengobatan pada
minggu ke 24 (P <0.001) (Gambar. 2B). Hasil konsisten antara tahap percobaan, mirip di
populasi per-protokol, dan didukung oleh sensitivitas analisis (Tabel S4 dan S5 di Lampiran
Tambahan).
Regimen propranolol yang dipilih tetap unggul dengan plasebo dalam analisis
disesuaikan untuk usia kelompok, lokasi hemangioma, dan pengacakan ratio (Tabel S6 dalam
Lampiran Tambahan). Peningkatan antara baseline dan Minggu 5 (menurut penilaian
terpusat) terjadi pada 88% pasien ditugaskan untuk dipilih rejimen dan 5% dari pasien
ditugaskan untuk plasebo (P <0,001); perbaikan berkelanjutan (dipertahankan pada setiap
kunjungan berikutnya sampai minggu 24) terjadi dari minggu 5 di 73% dan 5% dari pasien,
masing-masing. Sebuah signifikan lebih besar berarti pengurangan luas permukaan
hemangioma dan intensitas warna dicapai dengan yang dipilih rejimen propranolol
dibandingkan dengan plasebo (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Hasil dari analisis
eksplorasi primer titik akhir untuk semua rejimen ditunjukkan pada Tabel 2 (dan Tabel S7
dalam Lampiran Tambahan).
Penilaian di tempat peneliti, resolusi lengkap (Tabel S9 dalam Tambahan Lampiran)
dan lengkap atau hampir lengkap resolusi (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan) dari target
hemangioma berbeda dari penilaian terpusat; 40% dari kasus dinilai terpusat sebagai telah
diobati dengan sukses dinilai oleh peneliti lokal menampilkan resolusi lengkap atau hampir
lengkap (Tabel S10 dalam Lampiran Tambahan, lihat juga contoh perbedaan dan diskusi).
Namun, penilaian berkelanjutan pada peningkatan dari minggu ke minggu 5 ke minggu 24
(71%) (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan) mirip dengan tingkat ditentukan oleh terpusat
penilaian.
Keberhasilan pengobatan pada minggu ke 24 ditopang untuk minggu 96 di 35 dari 54
pasien menerima rejimen yang dipilih propranolol (65%) dan 2 dari 2 pasien ditugaskan
untuk plasebo, tanpa pengobatan hemangioma tambahan. Hanya 6 pasien menerima rejimen
propranolol yang dipilih (10%) dengan menginginkan efek sistemik pengobatan
hemangioma dari minggu ke minggu 24 ke minggu 96 (7 pasien [11%] diperlukan setiap
tambahan pengobatan hemangioma).

Keamanan
Sesuai dengan tingkat penghentian penelitian pengobatan, berarti paparan terendah
untuk plasebo (83 hari), lebih tinggi selama 3 bulan propranolol pengobatan (143 hari untuk 1
mg per kilogram per hari dan 147 hari selama 3 mg per kilogram per hari), dan tertinggi
untuk 6 bulan propranolol pengobatan (157 hari untuk 1 mg per kilogram per hari dan 161
hari selama 3 mg per kilogram per hari). Selama perawatan, 33 efek samping yang serius
terjadi pada 26 pasien, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan keseluruhan atau menurut
peristiwa individu antara kelompok plasebo dan kelompok yang menerima rejimen
propranolol yang dipilih (Tabel 3, dan Tabel S11 dan S12 di Tambahan Lampiran).

Insiden keseluruhan efek samping adalah lebih tinggi di antara pasien yang menerima
rejimen propranolol (90% dengan 1 mg per kilogram per hari selama 6 bulan sampai 96%
dengan 3 mg per kilogram per hari selama 6 bulan) dibandingkan pasien yang menerima
plasebo (76%) (Tabel 3). Efek samping yang paling umum dalam populasi bayi (misalnya,
nasopharyngitis, demam, dan gigi) (Tabel S13 dalam Lampiran Tambahan) atau efek
samping dari propranolol (misalnya, diare, gangguan tidur, peristiwa berpotensi terkait untuk
hiperreaktivitas bronkus, dan tangan dingin dan kaki) (Tabel 3). Kebanyakan kejadian
diklasifikasikan ringan atau sedang, dengan onset dalam 3 bulan setelah memulai
pengobatan. Efek samping dianggap terjadi hanya selama pengobatan propranolol (yaitu,
tidak termasuk peristiwa yang terjadi selama fase plasebo dari 3 bulan rejimen propranolol),
bayi menerima 3-mg dosis (vs dosis 1 mg) ternyata
memiliki insiden yang lebih tinggi dari diare (22% vs
14%) dan peristiwa potensial yang berhubungan
dengan hiperreaktivitas bronkus (9% vs 6%).
Bronkospasme terjadi di empat pasien (dua menerima
propranolol dan
dua menerima plasebo, termasuk satu yang memiliki
sebelumnya menerima rejimen 3 mg propranolol per
kilogram per hari selama 3 bulan), menyebabkan
penghentian sementara pengobatan dalam dua pasien
(satu menerima plasebo).
Dalam semua kelompok propanolol selama 4
jam setelah dosis awal dan setelah dosis berikutnya
penyesuaian, denyut jantung berarti dan berarti sistolik
tekanan darah menurun (sekitar 7 denyut per menit
dan sekitar 3 mm Hg seluruh kelompok) dan interval
PR meningkat, tanpa perbedaan yang cukup antar dosis (Gambar. S2, S4, S5 dan dalam
Lampiran Tambahan). Penurunan denyut jantung terjadi dalam waktu 1 jam setelah
pemberian dosis, dengan sedikit perubahan kemudian. Secara keseluruhan perbedaan diamati
dalam variabel dibandingkan dengan plasebo menurun antara minggu 5 dan minggu 8 dan
menghilang pada minggu 24. Bradikardia dilaporkan pada dua pasien yang diberi propranolol
selama fase penentuan dosis (satu pasien memiliki samping yang serius acara dalam konteks
enterocolitis, dan lainnya tidak memiliki gejala terlihat). Satu efek samping serius, kedua
derajat atrioventrikular blok (dengan yang sudah ada sebelumnya kondisi jantung kemudian
didokumentasikan; lihat Tabel S11 dan S12 di Tambahan Lampiran), terjadi setelah
pemberian dosis pada hari 0 (pengobatan dihentikan).
 Hipotensi (tanpa jelas terkait manifestasi) terjadi pada tujuh pasien (enam di
antaranya menerima propranolol, empat selama fase dosis-penyesuaian). Hipoglikemia ringan
tanpa manifestasi terlihat terjadi dalam dua pasien (baik menerima propranolol selama fase
dosis penyesuaian). Tidak ada acara hipotensi atau hipoglikemia menyebabkan penghentian
pengobatan. Selama masa tindak lanjut (Tabel S14 dan S15 dalam Lampiran Tambahan),
tidak ada cukup perbedaan yang tercatat antara propranolol yang kelompok dan kelompok
plasebo dalam pertumbuhan, perkembangan saraf, atau variabel kardiovaskular.
Diskusi
Skala besar ini, acak, terkontrol plasebo, penelitian menunjukkan bahwa propranolol
efektif dalam mengobati hemangioma infantil, dengan risiko menguntungkan manfaat profil.
Desain adaptif kami, yang melibatkan perbandingan awal empat rejimen propranolol dengan
plasebo, memungkinkan pemilihan yang lebih efektif dosis (3 mg daripada 1 mg per kilogram
per hari) dan durasi pengobatan (6 bulan lebih dari 3 bulan). Pengobatan dengan propranolol
pada dosis 3 mg per kilogram per hari selama 6 bulan mengakibatkan tingkat keberhasilan
lebih tinggi secara signifikan (hasil primer) dibandingkan dengan plasebo (60% vs 4%). Hasil
itu didukung oleh sebuah perprotocol analisis dan analisis sensitivitas melibatkan definisi
yang lebih luas pengobatan kegagalan.
Divergensi diamati antara terpusat dan evaluasi penyidik lengkap atau hampir resolusi
lengkap dari target hemangioma setelah pengobatan dengan propranolol dapat dijelaskan
dengan pelatihan penyidik terbatas dan kurangnya validasi atau pemantauan (untuk logistik
alasan) dibandingkan dengan pelatihan dan validasi pembaca pusat. Sebuah tinjauan dari
kasus berbeda (lihat contoh di Tambahan Lampiran) menunjukkan bahwa peneliti
menerapkan ambang batas yang lebih ketat untuk hampir resolusi lengkap, terutama
mengenai kehadiran sisa telangiectasis. Peneliti menilai perbaikan berkelanjutan dari minggu
5 ke minggu 24 yang sangat sesuai dengan pengkajian terpusat (baik> 70%).
Efek samping lebih sering di antara pasien yang menerima propranolol dari kalangan
mereka yang menerima plasebo; untuk beberapa peristiwa, frekuensi yang lebih besar
mungkin sebagian dijelaskan oleh durasi yang lebih lama pengobatan dengan propranolol
dibandingkan dengan plasebo, sebagian besar karena lebih sering penghentian karena
kurangnya keberhasilan dalam kelompok plasebo. Risiko penting diantisipasi dengan
penggunaan propanolol, termasuk bronkospasme, bradikardia, hipotensi, dan hipoglikemia,
yang jarang terjadi tetapi terjadi lebih sering dalam kelompok propanolol dibandingkan
kelompok plasebo. Berkenaan dengan empat risiko, hanya satu pasien yang menerima
propranolol memiliki serius efek samping (bradikardia dalam konteks enterocolitis).
Penurunan denyut jantung biasanya terjadi dalam waktu 1 jam setelah pemberian dosis.
Risiko hipoglikemia dapat diminimalkan dengan pendidikan yang tepat dari orang tua atau
wali tentang pentingnya pemberian propranolol seperti yang ditentukan (yaitu, selama atau
setelah makanan).
Sidang saat ini menegaskan dan dibangun di atas hasil serial kasus sebelumnya dan
lebih kecil terkontrol percobaan plasebo. Misalnya, satu kontrol plasebo yang melibatkan 39
pasien menunjukkan bahwa pemberian propranolol (2 mg per kilogram per hari) dikaitkan
dengan penurunan 60,0% dalam volume hemangioma di minggu 24, dibandingkan dengan
penurunan 14,1% dengan placebo. Dalam penelitian kami, hanya 10% dari berhasil
hemangioma diperlakukan diperlukan sistemik penafsiran dalam waktu 72 minggu setelah
akhir pengobatan percobaan. Temuan ini konsisten dengan bahwa dari laporan sebelumnya,
di mana 12% dari pasien yang memiliki respon yang kambuh membutuhkan terapi ulang.
Keterbatasan uji coba ini meliputi kurangnya penilaian divalidasi untuk evolusi
infantil hemangioma. Namun, penilaian kami berdasar prosedur fotografi standar dan
independen, terpusat, buta, dan pembacaan tervalidasi. Kami tidak menyertakan kelompok
perlakuan dengan 2 mg propranolol per kilogram per hari, dosis yang sering digunakan dalam
praktek, tetapi dosis yang kami pelajari (1 mg dan 3 mg per kilogram per hari) rentang
kisaran digunakan secara empiris dalam praktek. Meskipun pasien dengan risiko tinggi
hemangioma dikeluarkan karena plasebo control, serangkaian kasus lain mendukung khasiat
dari propranolol oral berisiko tinggi cases.
Kesimpulannya, percobaan ini menunjukkan bahwa propranolol oral pada dosis 3 mg
per kilogram per hari selama 6 bulan efektif dalam pengobatan infantil hemangioma.