BAB 1

PENDAHULUAN

Farmakologi Molekuler merupakan mata kuliah yang mempelajari aksi obat

pada tingkat molekuler, meliputi berbagai molekul biologis sebagai target obat,

interaksi dengan obat serta efek yang dihasilkan. Mata kuliah ini memerlukan

pengetahuan dasar tentang biologi molekuler dan reaksi-reaksi biokimia. Pada bab

ini akan dibahas tentang berbagai fungsi dan struktur berbagai kanal ion serta

tinjauan farmakologi molekuler obat-obat yang bekerja pada kanal ion.

Keberadaan kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika dari

Inggris, Alan Hodgkin dan Andrew Huxloley , sebagai bagian dari teori mereka

mengenai impuls saraf yang dipublikasikan pada tahun 1952 dan memenangkan

hadiah nobel. Keberadaan kanal ini kemudian dikonfirmasikan pada tahun 1970-an

menggunakan tekhnik perekaman elektrik yang disebut “patch clamp” oleh erwi nehe

dan bert sakman yang juga membawanya memenangkan hadiah nobel. (sulis

ikawati, 2014)

Prinsip kerja patch clamp

prinsipnya sel dikasih capillary glass yang kemudian diukur pake amplifier. Adanya fluktuasi
listrik menunjukkan adanya mobilitas ion dalam sel. (denikrisna, 2013)
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Pengenalan tentang kanal ion

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien

voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan

memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal

ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley,

1951), yang menyatakan bahwa ion bergerak melalui “lubang” di membran sebagai

hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik). Lubang bersifat selektif, hanya ion

tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+ dan lain-lain).

Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan

secara kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley

membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai

kondisi konformasi, sebagai berikut :

a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi

b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

Kanal ion tersusun atas beberapa subunit protein, dimana subunit alfa
adalah subunit terbesar dan utama. subunit alfa terdiri dari 4 domain homolog (Lihat
gambar di bawah ini yang warna hijau, biru muda, hijau-biru yang jelas & ungu) yg
masing2 terdiri dari 6 segmen yg melintasi membran di masing2 homolog.
struktur kanal ion teraktivasi voltase

Gambar di atas menunjukkan struktur kanal ion jenis teraktivasi voltase (voltage

gatted channel), yaitu kanal Na+, K+, Ca++ . Struktur dan fungsi dari kanal2 teraktivasi

voltase tersebut mirip! Perbedaannya adalah pada subunit alfa pada kanal ion Na+ dan Ca++

terdiri dari 4 domain sedangkan kanal ion K+ hanya 1 domain.

Gambaran sederhana kanal ion K+

B. Fungsi kanal ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk

transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel.

Kanal ion berperan penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait

dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic

fibrosis dan lain-lain.

1. Aritmia : terjadi gangguan pada kanal Na+, K+, Ca++ pada otot jantung

2. Diabetes : pada kanal Ca++, K+

3. Epilepsi : pada kanal Na+

4. Cystic fibrosis : pada kanal F

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion di klasifikasikan :

a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial

membran

b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan

dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi,

diikuti dengan aliran ion

c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam

sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

a. Kanal Na+

b. Kanal K+

c. Kanal Ca2+

d. Kanal Cl+ atau kanal ion

C. Fase-fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti

ditunjukkan pada gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah:

a. fase istirahat/ deaktivasi, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang aktivasi”

(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α

b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk

c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi

oleh partikel inaktivasi (h)

 Pembukaan kanal Na terjadi sangat singkat. Gambar 5 menampilkan

tahapan ketiga fase dalam hitungan milidetik.

Farmakologi :

Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga

berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi.

Terjadinya blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit

(gambar 6).

Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini

bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana

akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak

segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang.

D. Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K

bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi

untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial

aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari

subunit α (principal) dan β (auxiliary).

Gambar 7. merupakan struktur subunit α penyusun kanal K.

Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan fungsi dan struktur.

Gambar 8. menampilkan struktur utama berbagai jenis kanal K.

Klasifikasi utama kanal K:

• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain

• Inwardly retifying K+channel: muatan positif lebih mudah masuk

• “Leak” K+ channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran

neuron tetap positif

• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran

Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah :

• Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan

mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung

dapat menyebabkan aritmia)

• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta

pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).

Farmakologi Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-

Gated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai

efek antiaritmia lihat pada (gambar 9).

Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan

untuk terapi diabetes. Tahapan kerja:

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+

3. Depolarisasi membran

4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka

5. Influx Ca subsequent

6. Peningkatan kadar Ca intrasel

7. Induksi sekresi insulin dari sel beta

8. Penurunan kadar gula darah

E. Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi

seluler termasuk kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase

(Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan

berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi

atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial
membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein

posfatase, toksin dan obat.

Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q,

tipe N, tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage

activated(HVA) dan low volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar 10.

menampilkan komposisi subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter

selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E)

Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini

menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kont raksi kardiak dan efek

antiartimia, Sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi

hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca: Phenylalkylamines (verapamil),

Benzothiazipines (diltiazem) , Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:

Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+

bisa berada pada minimal 3 fase.

• Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup) Pembukaan kanal diinduksi oleh

depolarisasi. Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi

panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.

• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat,

kanal siap terbuka.

• Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan

fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase

istirahat.
 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien

voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan

memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia.

Kanal mengalami berbagai kondisi konformasi : Aktivasi, yaitu proses

pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi, serta Inaktivasi, yaitu kanal menutup

selama depolarisasi berlangsung.

Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi

membran sel, serta sinyaling selBerdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal

iondi klasifikasikan: Voltage-gated channel, ligand-gated channeldan other-gated

channel. Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium.

Fungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan refraktor, mengontrol durasi

potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri

dari subunit α dan β, dimana ada hubungan antara struktur dengan klasifikasi

berdasarkan fungsi.

Jenis kanal K meliputi: Ca activated, Inwardly retifying, “Leak” dan Voltage

gated K+ channel. Contoh obat yang bekerja pada kanal K adalah antiaritmia

golongan III dan antidiabetik glibenklamid dan glipizid.

Kanal Ca tergantung voltase mengatur kadar Ca intraseluler dan

berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel. Struktur kanal Ca

terdiri dari subunit α, β, δ, danγ. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal

adalah empat gugus glutamat (E). Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+)

channel blocker) dapat menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan

kontraksi kardiak dan efek antiartimia karena menghambat depolarisasi sehingga

menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot.

 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena berkat hidayah dan

rahmat-Nya yang diberikan kepada penulis berupa kesehatan rohani dan jasmani

sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah dengan judul ”INTERAKSI OBAT”

dapat diselesaikan dengan baik.

Dalam menyelesaikan penulisan makalah ini, kami banyak menemukan

hambatan, tetapi berkat dukungan pihak-pihak yang telah membantu, saya dapat

menyelesaikannya dengan baik. Untuk itu tidak lupa saya mengucapkan terimakasih

kepada orang-orang yang telah membantu kami dalam penulisan makalah ini

dengan baik.

saya menyadari bahwa penulisan makalah ini masih belum sempurna oleh

karena itu untuk memperbaiki makalah ini saya mengharapkan kritik dan saran yang

membangun.

Makassar, Agustus, 2015

Penulis
.