Tetes Mata Bromfenac Dalam Pengobatan Edema

Makula Diabetes:Studi Percontohan

Antonio Pinna, Francesco Blasetti, Giuseppe D'Amico Ricci, Francesco Boscia
Departemen Bedah, Microsurgical dan Penelitian Kedokteran, Bagian of Ophthalmology,
Universitas Sassari, Sassari – Italia

Abstract
Tujuan abstrak: Untuk mengevaluasi efektifitas dan keamanan bromfenac topikal pada
pasien dengan yang baru didiagnosis macular edema diabetes (DME).
metode: Dalam studi ini termasuk 17 pasien dengan monokuler, baru terdiagnosis DME,
diagnosis DME ditegakkan dari deteksi penebalan retina pada atau dalam 500 µm dari central
makula pada pemeriksaan ophthalmoskopi, menurut studi klasifikasi Pengobatan Dini
Diabetes Retinopati. Ketebalan Makula Centralis (CMT) ditentukan dengan tomografi
koherensi optik. Tetes mata Bromfenac natrium hidrat 0,9 mg / mL tetes diberikan pada mata
yang terkena sebanyak dua kali sehari selama 30 hari. Titik akhir primer adalah perubahan
dari koreksi ketajaman visual terbaik (BCVA) dan CMT pada akhir terapi.
hasil: bromfenac topikal secara signifikan mengurangi mean CMT, dari 465,41 ± 118,47 µm
pada awal menjadi 388,88 ± 152,63 m posttreatment (p = 0,02). Tidak ada perubahan
signifikan antara BCVA dan perbedaan rata-rata volume makula, hanya didapatkan sedikit
perbedaan signifikan (p = 0,06). Pengobatan ditoleransi sempurna, dan tidak ada efek
samping topikal atau sistemik.
kesimpulan: bromfenac topikal dua kali sehari mungkin memainkan peran dalam
pengurangan DME. Hasil awal ini menjamin lanjut studi multicenter yang lebih
besar untuk mengkonfirmasi temuan kami dan menetapkan apakah bromfenac topikal
mungkin bermanfaat jangka panjang dalam pengobatan DME.
Kata kunci: ketebalan makula sentral, diabetes edema makula, studi percontohan, bromfenac
topikal
 Insiden global diabetes terus meningkat secara signifikan selama beberapa dekade
terakhir dan jumlah pasien diabetes diperkirakan meningkat dari 382 juta di 2.013-592.000.000
pada 2035 (1). retinopati diabetes, komplikasi mikrovaskuler yang paling tersering dari
diabetes, adalah penyebab utama kebutaan pada orang dewasa di negara maju (2). Edema
Makula diabetik (DME), yang dapat terjadi pada setiap tahap retinopati diabetes, hasil
hilangnya penglihatan sentral dan merupakan penyebab paling umum kehilangan penglihatan
permanen pada pasien dengan diabetes (2).
Perubahan patologis awal dalam DME muncul pada fotoreseptor makula, membran
Bruch, epitel pigmen retina, dan choriocapillaris. Gangguan dari barrier darah retina dengan
kebocoran dari pembuluh retina yang abnormal mengarah ke pembengkakan dan penebalan
daerah pusat retina (makula) adalah kontributor utama hilangnya DME terkait ketajaman visual
(VA) (3) . Saat ini, penggunaan tomografi koherensi optik (OCT) adalah prosedur sederhana
untuk mengukur ketebalan makula retina, pemantauan edema makula, dan mengidentifikasi
traksi vitreoretina pada mata dengan DME (4, 5)
Sementara etiologi DME tidak sepenuhnya dipahami, disetujui bahwa suatu peradangan
memiliki peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan edema makula, menunjukkan
peran obat anti-inflamasi (NSAID) dalam pengobatan DME ( 3, 6, 7). NSAID topikal biasanya
umum digunakan dalam oftalmologi untuk menstabilkan dilatasi pupil selama operasi
intraokuler, mengontrol peradangan dan nyeri pasca operasi, serta mengobati konjungtivitis
alergi dan pseudofakia edema makula cystoid (6, 7). Namun, bukti-bukti menunjukkan bahwa
NSAID juga mungkin bermanfaat dalam oklusi cabang vena retina (BRVO), retinopati
diabetes, tumor mata, dan degenerasi makula terkait dengan usia (AMD) (6-9).
Bromfenac (bromfenac natrium sesquihydrate; Yellox® 0,9 mg / mL, Croma Pharma
GmbH, Korneuburg, Austria; dan Bausch + Lomb, Inc., Rochester, NY) adalah NSAID ampuh
yang menyediakan target inhibitor dari dari enzim siklooksigenase (COX-2), yang diduga
menjadi mediator peradangan okular (9). The lipofilisitas dari bromfenac memperkuat
penetrasi melalui kornea dan jaringan okular, mempercepat kinerja kadar obat aktif untuk
mengurangi peradangan mata (9). Saat ini, di Uni Eropa, tetes mata bromfenac diberikan dua
kali sehari untuk pengobatan peradangan mata pasca operasi ekstraksi katarak pada orang
dewasa (10). Bromfenac telah terbukti secara umum ditoleransi dengan baik dan efektif
terhadap rasa sakit dan peradangan pada pasien dengan gangguan mata dan pada model hewan
percobaan (9).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek obat tetes mata bromfenac
pada diagnosis baru DME.
Metode
Ini adalah studi percontohan, merekrut 17 berturut-turut pasien yang baru didiagnosis
dengan DME antara April dan Oktober 2013. Menurut Studi klasifikasi Pengobatan Dini
Diabetes Retinopati , diagnosis edema makula ditegakkan oleh deteksi penebalam retina pada
atau di dalam 500 µm dari central makula pada pemeriksaan ophthalmoscopic (11). Pasien
yang sebelumnya telah menerima suntikan obat intravitreal anti-faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF) dan / atau fokal dan jaringan photocoagulation untuk pengobatan DME
dikeluarkan.
 Persetujuan dari komite etika lokal diperoleh dan penelitian dilakukan sesuai penuh
dengan prinsip Deklarasi Helsinki. Setiap peserta menerima informasi rinci dan memberikan
Penulisan sepuluh informed consent sebelum inklusi. Semua 17 pasien menjalani evaluasi mata
penuh, termasuk koreksi visual terbaik (BCVA), pemeriksaan slit lamp, tonometri applanasi,
fundus biomicroscopy, dan scan makula OCT (3D OCT-1000 Mark II; Topcon Co, Tokyo,
Jepang).
Obat tetes mata yang mengandung bromfenac natrium hidrat 0,9 mg / mL (Yellox®)
diberikan pada mata yang terkena dua kali sehari selama 30 hari. Sebuah pemeriksaan mata
lengkap, seperti diuraikan di atas, diulang pada akhir erapi dengan bromfenac topikal.
Untuk setiap pasien, dilakukan pengukuran hemoglobin terglikasi (HbA1c) sebelum dan
setelah terapi bromfenac topikal selama 30 hari.
Tujuan akhir dari penelitian ini adalah perubahan BCVA dan ketebalan makula sentralis
(CMT), yang dievaluasi pada awal dan setelah 30 hari terapi. Untuk analisis, BCVA dikonversi
ke alogaritma dari sudut minimum resolusi (logMAR). ketebalan makula sentral, yang telah
terbukti berkorelasi dengan BCVA dan keparahan reti-nopathy (12), ditentukan dengan OCT
Selain itu, volume yang makula juga dinilai.
t-tes untuk variabel dependent digunakan untuk mengevaluasi perubahan BCVA, CMT,
dan volume makula dari baseline. Nilai p dari ≤0.05 dianggap signifikan secara statistik.
Hasil
studi percontohan ini terdiri dari 11 (65%) laki-laki dan 6 (35%) perempuan; usia rata-
rata pasien adalah 63 ± 8,98 tahun (kisaran 44-78). Sebelas pasien memiliki diabetes tipe 2 dan
6 memiliki diabetes tipe 1. Durasi rata-rata diabetes adalah 15,1 ± 7.66 tahun (kisaran 1-30)
untuk pasien dengan diabetes tipe 2 dan 34,5 ± 9,4 tahun (kisaran 20-49) bagi mereka dengan
diabetes tipe 1. Karakteristik demografi dan riwayat pengobatan pasien dalam penelitian ini
dirangkum dalam Tabel I. Setiap
 Pasien per-individu menunjukkan nilai yang hampir sama dari HbA1c sebelum dan
setelah terapi 30 hari dengan bromfenac topikal.
Pemberian bromfenac topikal tidak secara signifikan merubah VA. Mean BCVA
sebelum terapi adalah 0,49 ± 0,22 logMAR dan BCVA setelah 30 hari pengobatan adalah 0,5
± 0,18 logMAR (tidak signifikan secara statistik; p = 0,72).
Pengobatan Bromfenac secara signifikan mengurangi rata-rata CMT. Rata-rata ketebalan
makula pada awal adalah 465,41 ± 118,47 m dan rata-rata ketebalan makula sesudah perlakuan
adalah 388,88 ± 152,63 m, perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,02). Di sisi lain,
rata-rata volume makula sebelum dan sesudah perlakuan 10,2 ± 1,82 dan 9,6 ± 1,92 mm3, hanya
sedikit didapatkan perbedaan signifikan (p = 0,06).
Gambar 1 menunjukkan gambar OCT untuk perwakilan sampel sebelum dan sesudah
perlakuan, seorang pria 62-tahun dengan non proliferasi retinopati diabetes di kedua mata dan
edema makula cystoid di mata kiri.
Pengobatan dengan tetes mata bromfenac ditoleransi dengan baik dan tidak ada pasien
memiliki efek samping topikal atau sistemik.
Diskusi
Pendekatan terapi untuk mengobati dan memantau DME telah mengalami kemajuan
dalam beberapa tahun terakhir. Pilihan pengobatan saat ini untuk DME termasuk focal / grid
laser fotokoagulasi, inhibitor VEGF intravitreal, steroid intravitreal, kombinasi terapi dari
fotokoagulasi laser dengan steroid intravitreal, intravitreal anti-VEGF, dan vitrectomy (5).
Setelah beberapa dekade dikenalkan pada dunia, fotokoagulasi menjadi standart baku emas (5),
ada beberapa bukti bahwa terapi anti-VEGF (dengan atau tanpa laser fotokoagulasi )
memberikan hasil peningkatan/perbaikan visual pada pasien dengan retinopati diabetik dan
saat ini menjadi pilihan sebagai pengobatan untuk DME (5). Sedangkan untuk steroid
intravitreal, mempunyai resiko dalam terbentuknya katarak, berkembangnya glaukoma dan
menurunkan kemampuan untuk meningkatkan ketebalan makula, steroid mempunyai peran
sekunder dalam terapi DME, kecuali untuk situasi klinis tertentu (5).
Sejumlah NSAID topikal telah diformulasi dalam penggunaan untuk oftalmologi.
Termasuk bromfenac, diklofenak, flurbiprofen, ketorolak, dan nepafenac. NSAID topikal
digunakan dalam oftalmologi untuk mengurangi peradangan, mengobati edema makula cystoid
post operasi katarak, mengurangi rasa sakit dan fotofobia setelah operasi refraksi, dan
meringankan rasa gatal dalam conjunctivitis alergi (6, 7, 13). Persetujuan dalam penggunaan
jenis baru NSAID topikal , seperti bromfenac, dengan peningkatan penetrasi obat ke dalam
rongga vitreous memberikan pilihan dalam terapi baru, seperti penggunaannya dalam AMD
dan DME (6, 7). Penggunaan NSAID pada mata didasarkan dalam penghambatan enzim COX
dan pengurangan sirkulasi prostaglandin, mediator proinflamasi yang bertanggung jawab
dalam terjadinya vasodilatasi, memfasilitasi migrasi leukosit, merangsang rasa sakit,
mengganggu sawar darah okuler dan miosis.
Profil tolerabilitas dari NSAID topical lebih menguntungkan dibandingkan dengan
steroid topikal, yang dihubungan dengan peningkatan tekanan intraokular, penurunan dari
penyembuhan luka, peningkatan risiko perforasi dan infeksi kornea, dan pembentukan katarak
(14), memberikan keuntungan terapetik terapi dan disarankan untuk meningkatkan
penggunaan NSAID topikal dalam oftalmologi, tunggal atau dalam kombinasi dengan inhibitor
VEGF.
Bromfenac topikal dua kali sehari telah menunjukkan keberhasilan dalam mengurangi
nyeri pasca operasi dan peradangan setelah operasi katarak di beberapa uji klinis, dan sebagai
contoh efektif diklofenak 4 kali sehari dan ketorolac pada pseudofakia edema cystoid makula
akut, seperti diulas oleh Jones dan Francis (9). Pada pasien dengan AMD, bromfenac topikal
juga telah digunakan sebagai terapi tambahan dengan intravitreal terapi anti-VEGF dengan
ranibizumab atau bevacizumab (15-17).
Bukti klinis menunjukkan bahwa bromfenac efektif dalam berbagai kondisi mata,
dengan keamanan dan tolerabilitas yang menguntungkan. Dengan dosis dua kali sehari dari
bromfenac menawarkan peningkatkan kenyamanan pasien, dibandingkan dengan NSAID
lainnya, dan, bersama-sama dengan tolerabilitas yang baik, dapat memberikan pilihan
pengobatan yang menarik.
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa obat tetes mata bromfenac dapat
mengurangi ketebalan makula pada pasien dengan DME. Pada pasien kami dengan DME oleh
karena diabetes tipe 1 dan tipe 2, ada penurunan yang signifikan dalam rata-rata CMT dari
76,53 µm setelah 30 hari pengobatan (p = 0,02). Teradapat penurunan CMT ≥50 um dan
dianggap relevan secara klinis (15), dan mungkin bermanfaat dalam mempertahankan fungsi
visual dalam jangka panjang.
 Pada mata dengan DME, setiap perubahan dalam metabolisme diabetes mungkin
memiliki pengaruh pada CMT. HbA1c memberikan ukuran jangka panjang yang baik kontrol
glukosa darah. Dalam penelitian kami, setiap pasien menunjukkan nilai yang hampir sama dari
pretreatment dan pasca-pengobatan HbA1c, hasilnya mengindikasikan bahwa penurunan rata-
rata CMT bukan oleh karena perubahan signifikan dalam konsentrasi glukosa plasma rata-rata.
Dalam penelitian ini, peningkatan ketebalan makula tidak berhubungan dengan
peningkatan BCVA. Temuan ini tidak mengejutkan; memang, sedangkan nilai OCT sebagai
alat evaluatif di DME tidak perlu diragukan lagi, penulis lain telah menunjukkan bahwa ukuran
OCT pada ketebalan retina berkorelasi buruk dengan VA (18). Selain itu, meskipun korelasi
sederhana antara CMT dan VA pada pasien dengan DME telah ditemukan pada beberapa studi
(19-21), penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa mekanisme lain dapat mempengaruhi
fungsi visual dan hubungan antara CMT dan VA adalah kompleks dan belum sepenuhnya
diketahui (18).
Bromfenac topikal sangat baik ditoleransi oleh pasien kami. Efek samping Baik
sistemik atau lokal tidak diamati. Temuan kami mengkonfirmasi pengalaman dengan
bromfenac pada studi klinis lain, yang telah menunjukkan profil tolerability umumnya
menguntungkan. Dalam analisis dikumpulkan data dari 973 pasien di Amerika Serikat dan
Jepang diobati dengan bromfenac topikal untuk peradangan pasca operasi setelah operasi
katarak, satu atau lebih efek samping yang diamati pada hanya 3,4% dari pasien (10). Peristiwa
lebih umum terdiri sensasi abnormal pada mata (0,5%), erosi kornea ringan sampai sedang
(0,4%), gatal-gatal lokal (0,4%), sakit mata (0,3%), dan kemerahan (0,3%). Selain itu, tidak
ada efek sistemik terkait bromfenac yang diamati pada 2 fase 3 uji klinis, dan keseluruhan
kejadian efek samping lebih rendah dengan bromfenac dibandingkan dengan placebo.
Namun, seperti NSAID lainnya diberikan secara topikal (13), terjadi kerusakan kornea,
yang terdiri dari perforasi kornea dan / atau penipisan dan pelelehan kornea, telah dilaporkan
setelah penggunaan bromfenac topikal (23, 24). Di masing-masing 4 kasus yang dilaporkan,
bromfenac digunakan pada pasien dengan kondisi kompromise kornea. Meskipun kerusakan
kornea serius sangat jarang, bromfenac dan NSAID lainnya harus digunakan hanya dengan
hati-hati pada pasien dengan cedera atau penyakit kornea, untuk meminimalkan risiko
toksisitas kornea terkait NSAID.
Untuk pengetahuan kita, tidak ada penelitian sebelumnya yang memberitahukan bahrwa
penggunaan bromfenac topikal dalam pengobatan DME. Karena ini adalah pilot studi, jumlah
pasien yang kecil dan perencanaan ukuran sampel tidak diperlukan untuk memastikan
kekuatan yang memadai. Keterbatasan yang paling penting dari penelitian ini adalah tidak
diacak di mana pasien secara acak didistribusikan antara
kelompok studi dan kelompok kontrol. Seperti monokuler DME adalah suatu kondisi yang
relatif jarang terjadi, desain alternatif bisa merekrut pasien dengan kondisi bilateral dan
menggunakan mata kedua sebagai kontrol.Kedua, perbandingan berpotensi lebih informatif
akan menjadi subjek penyelidikan lebih lanjut. Meskipun keterbatasan lain yang penting adalah
periode penyelidikan yang relatif singkat (30 hari), temuan bahwa bromfenac menurunkan
CMT adalah hal menarik, dan mungkin memiliki signifikansi secara klinis.
Sebaliknya, studi kontrol terbaru dengan 125 pasien dengan DME noncentral dan VA
yang baik menemukan bahwa penggunaan NSAID topikal lain,tetes mata nepafenac 0,1%
,diberikan 3 kali sehari selama 1 tahun tidak memiliki pengaruh yang signifikan pada
pengukuran ketebalan retina dengan OCT , dibandingkan dengan nepafenac (25). Ada beberapa
indikasi penurunan potensi volume retina dengan nepafenac, tapi tidak ada manfaat secara
keseluruhan pada penebalan retina ataudalam konversi ke pusat yang terlibat DME dengan
nepafenac topikal, dan dengan demikian efek NSAID topikal pada DME masih belum jelas
Mengingat peran penting intravitreal VEGF inhibitors pada dalam pengobatan DME,
penelitian terbaru oleh Shimura dan Yasuda (8) layak mendapat perhatian. Mereka
mengevaluasi efektivitas bromfenac topikal sebelum pengobatan dengan suntikan intravitreal
dari bevacizumab pada mata dengan edema macular sekunder untuk BRVO. penulis
menemukan bahwa, penggunaan kombinasi obat tetes mata bromfenac dan in- travitreal
bevacizumab tidak mempengaruhi prognosis visual edema makula oleh karena BRVO , itu
mempunyai keuntungan dari penurunan jumlah suntikan bevacizumab. Demikian juga, dalam
hasil studi percontohan kami, itu bisa menjadi nilai untuk menilai apakah atau tidak bromfenac
topikal juga dapat mengurangi frequency suntikan anti-VEGF pada mata dengan DME. Topik
ini akan menjadi subyek penyelidikan lebih lanjut.
Kesimpulan
Hasil penelitian percontohan ini menunjukkan bahwa topikal bromfenac dua kali sehari
mungkin memainkan peran dalam pengurangan DME. Studi multicenter lanjut yang lebih besar
diperlukan untuk menetapkan apakah atau tidak bromfenac topikal mungkin efit ben jangka
panjang dalam pengobatan DME.