Agonis PPAR

Reseptor aktif prolifetaror peroxisome (PPARS) yaitu reseptor hormone nuklir yang terdiri
atas 3 reseptor, diantaranya PPAR-α, PPAR-δ, dan PPAR-γ, serta berfungsi sebagai faktor
transkripsi ligan untuk mengatur motabolisme multiple, seperti metabolisme glokasa dan lipid,
olsidasi asam lemak, adipogenesis, dan sensitivitas insulin. Obat dengan aktivasi PPAR-α, seperti
clofibrate, gemfibrozil, dan fenofibrate telah digunakan selama puluhan tahun untuk mengobati
pasien dengan kelainan lipid, terutama untuk menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan
kadar HDL-C. Aktivasi PPAR-δ mempengaruhi tranpor, penyimpanan, dan metabolisme lipid
pada hepar dan otot, sehingga dapat menurunkan konsenterasi trigliserida dan LDL-C,
menurunkan konsenterasi HDL-C, dan meningkatkan sensitivitas insulin, serta telah ditetapkan
sebagai target terapi.
MBX-8025 (Cymabay Therapeutics, Newark, Calif), agonis PPAR-δ yang baru dan
potensial dengan aktivitas 4750 dan 42500 kali lipat dibanding dengan reseptor PPAR-α atau
PPAR-γ, yang sebelumnya telah dievaluasi menggunakan metode double blind, placebo-
controlled, proof-of-study concept terhadap 181 pasien penderita dislipidemia yang secara acak
mengkonsumsi MBX-8025 dengan takaran 50 atau 100 mg setiap hari dengan atau tanpa
atorvastatin 20 mg setiap hari, mengkonsumsi hanya atorvastatin saja, atau mengkonsumsi
plasebo dan mengurangi apoB dibandingkan dengan hasil awal, 20% sampai 38% (P < 0,0001).
Selain itu, kadar LDL-C menurun dari 18% menjadi 43%. Tidak ada perbedaan pada AE antara
kelompok pengobatan, serta obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik.
Obat tersebut telah dipertimbangkan, dan MBX-8025 telah ditunjuk sebagai obat
rekomendasi untuk HoFH dimana pengembangan klinis sedang dilakukan. Hal ini telah diujikan
dengan kelinci yang menderita hyperlipidemia Watanabe-heritable, dengan aktivitas LDLR hepar
yang rendah (<5%) dan karakteristik LDL-C meningkat drastic (360-592 mg/dL) karakteristik
HoFH, pemberian MBT-8025 30mg/kg subkutan setiap hari selama 3 minggu dapat menurunkan
kadar LDL-C rata-rata dari 42% dari kadar awal. Fase II, label dosis, bukti uji coba konsep pada
HoFH (identifikasi klinis NCT02472535) telah dimulai, dan jika berhasil, percobaan fase 3 yang
lebih besar akan dilanjutkan

Acetyl Coenzyme A Carboxylase Inhibitors

Gemcabene, dialkil eter (asam dikarboksilat), merupakan bagian dari senyawa pengubah
lipida yang memiliki bagian dari gem-dimetil karboksilat, yang telah dibuktikan dalam studi
praklinis untuk bertindak sebagai ligan PPAR. Awalnya ditemukan sekitar tahun 1990-an, dimana
obat tersebut memasuki perkembangan klinis yang penggunaan secara luas pada semua pasien
dengan tujuan untuk menurunkan kadar LDL-C, maka hal tersebut dipelajari pada hampir 1000
pasien dalam percobaan Tahap I dan II. Penurunan kadar LDL-C rata-rata sebesar 15-25 %
dengan tingkat keamaan yang baik bagi penggunanya. Obat ini baru dilisensikan ke perusahaan
biotek awal, indikasi yang disarankan bagi HoFH, dan gemcabene dikembangkan untuk HoFH,
dan percobaan konsep Tahap II telah direncanakan.

ANGPTL3 Inhibitors
Angiopoietin, seperti protein 3 (ANGPTL3) merupakan sebuah glikoprotein yang
disekresikan oleh hepar, dengan efek modulasi pada metabolisme lipoprotein dan glukosa,
terutama melalui penghambatan aktivitas lipoprotein lipase. Studi asosiasi genome telah
menghubungkan gen ANGPTL3 ke tingkat sirukulasi lipid; beberapa polimorfisme nukleotida
tunggal telah dikaitkan dapat menurunkan kadar tigliserida. Fenotip lipid unik yang terkait
dengan mutasi LOF pada gen ANGPTL3, hipoglikemia familial (FHBL2), terdiri dari
konsentrasi rendah kadar lipoprotein plasma (VLDL, LDL, dan HDL), dicontohkan pada 4 rantai
kromosom yang kemudian ditemukan sebagai heterozigot dengan 2 mutasi yang tidak aktif pada
ANGPTL3 (p.E129X /p.S17X). Hingga saat ini, 9 mutasi yang berbeda pada FHBL2 sebagai
penghasil ANGPTL3 telah diidentifikasi, dengan konsentrasi kadar LDL-C sebesar 35 mg/dL.
Temuan ini menunjukkan bahwa menghambat ANGPTL3 bisa menjadi targetyang
diperhitungkan untuk mengobati hiperlipidemia.
REGN1500 (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, New York) adalah mAb manusiawi
dengan afinitas yang dapat mengikat erat pada ANGPTL3. Dalam studi praklinis pada tikus
dislipidemia, pemberian REGN1500 menunjukkan bahwa terjadi peningkatan sebesar 2,5 kali
lipat dala aktivitas LPL post-heparin, dan penurunan kadar TG, kolesterol total, dan LDL-C
secara statistik hingga 53%, 35%, dan 45 %, masing-masing, diamati setelah 8 minggu
pengobatan menggunakan REGN1500 dibandingkan dengan kontrol. Studi selanjutnya pada kera
dislipidemi yang diberikan baik 3 atau 10 mg / kg dalam satu dosis menunjukkan penurunan
yang signifikan pada kadar TG sekitar 89% pada hari ke 1 dan 2 dengan penurunan kadar TG
yang terus dipertahankan hingga 33 hari sebelum kembali ke kadar awal; Tingkat LDL-C tidak
berubah, yang mungkin dikarenakan tingkat awal yang rendah dengan rata-rata 58 mg/dL. Saat
ini, REGN1500 sedang dalam pengembangan klinis dengan 3 percobaan aktif, studi 2 Tahap I
SAD dan MAD, dan uji coba proof-of-concept untuk mengevaluasi keamanan dan keefektifan
dosis tunggal dan multipel dari REGN1500 pada pasien dengan HoFH (clinicaltrials.gov
pengidentifikasi NCT01749878, NCT02107872, dan NCT02265952, masing-masing).
Isis Pharmaceuticals (Carlsbad, Calif) dan anak perusahaannya, Akcea Therapeutics,
sedang melakukan pengembangan klinis oligonukleotida antisense, ISISANGPTL3Rx secara
signifikan, dan baru-baru ini melaporkan hasil dari studi Fase I SAD / MAD pada sukarelawan
yang sehat. Dalam penelitian ini, ISIS-ANGPTL3Rx umumnya dapat ditoleransi dengan baik
dan menunjukkan penurunan hingga 93% pada ANGPTL3 dari garis dasar (P < 0.001). Selain
itu, penurunan yang signifikan secara statistik pada penanda lipid diamati, dengan rata-rata TG,
serta konsentrasi kolesterol total menurun masing-masing 49% dan 28%. ALN-ANG adalah
konjugat interferensi GalNAc-RNA baru yang sedang dalam perkembangan praklinis oleh
Alnylam Pharmaceuticals (Cambridge, Mass). Dalam model tikus ob/ob hiperlipidemia, ALN-
ANG 3 mg / kg diberikan secara subkutan setiap hari selama 5 minggu dapat menurunkan kadar
protein ANGPTL3 sebesar 495%; TG, kolesterol total, dan konsentrasi LDL-C masing-masing
menurun sebesar 495%, 460%, dan 485%.