ISOSORBID DINITRAT

1. Deskripsi:

Isosorbid dinitrat adalah salah satu obat antiangina golongan nitrat organic yang
memiliki efek vasodilator.

2. Farmakodinamik:
a. Mekanisme Kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah di
metabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing
factor/EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya
dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstra sel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan
membentuk komplex nitrosuheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini
sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi
miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat non-
endothelium-dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana

akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dan endotelium yang bersifat
vasodilator. Pada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis
dan iskemia, efek ini hilang.

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan
mempunyai efek antiagregrasi trombosit.

b. Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara
mempengaruhi tonus vaskular.

Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah
nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena
perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik
darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload)
menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil. Karena kapasitas vena
meningkat maka dapat terjadi hipotensi ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal
dan meningeal menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala berdenyut.

Pada dosis lebih tinggi, selain vena, nitrat organik juga menimbulkan dilatasi arteriol
perifer sehingga tekanan darah sistolik dan diastolik menurun (afterload).
 Penurunan tekanan darah sistemik ini dapat memicu terjadinya angina jika perfusi
koroner berkurang atau adanya refleks takikardia.

Menghilangnya gejala angina pektoris pada pemberian nitrat organik diduga karena
menurunnya kerja jantung dan perbaikan sirkulasi koroner. Nitrat organik memperbaiki
sirkulasi koroner pada pasien aterosklerosis koroner bukan dengan cara meningkatkan
aliran koroner total, tetapi dengan menimbulkan redistribusi aliran darah pada jantung.
Daerah subendokard yang sangat rentan terhadap iskemia karena letak anatomis dan
struktur penbuluh darah yang mengalami kompresi tiap sistole akan mendapatkan perfusi
lebih baik pada pemberian nitrat organik. Hal ini diduga karena nitrat organik
menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah epikardial dan bukan
pembuluh darah yang kecil (arteriol), sehingga tidak terjadi steal phenomenon. Steal
phenomenon adalah suatu keadaan berkurangnya aliran darah di daerah iskemik karena
terjadinya vasodilatasi pada daerah normal oleh pemberian vasodilator (arteriol), sehingga
perfusi di jaringan sehat menjadi lebih baik. Pada jaringan yang iskemik sudah terjadi
vasodilatasi yang hampir maksimal karena di daerah tersebut berkumpul zat-zat bersifat
asam yang menimbulkan dilatasi (laktat, fosfor inorganik), sehingga pemberian vasodilator
yang mempengaruhi tonus pembuluh darah kecil tidak bermanfaat. Sebaliknya, karena
nitrat organik menimbulkan dilatasi pembuluh koroner yang besar (epikardial) maka
redistribusi aliran darah pada daerah iskemik menjadi lebih baik (dibandingkan dengan
sebelumnya).

Dengan cara ini, maka nitrat organik menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung
melalui venodilatasi, menurunkan volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu
(preload) dan beban hilir (after load) berkurang. Suplai oksigen meningkat karena
perbaikan aliran darah miokard ke darah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu
sehingga perfusi subendokard membaik.

3. Farmakokinetik
Metabolisme obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah
nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau
mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan
bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (<20%). Oleh karena itu, untuk
meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan
preparat sublingual.
Pada nitrat kerja singkat, preparat sublingual isosorbid dinitrat diberikan dengan
dosis 2,5-5mg, dengan interval pemberian dapat diatur sesuai dengan kebutuhan, dengan
lama kerja 10-60 menit.
Pada nitrat kerja lama, preparat oral isosorbid dinitrat biasa diberikan dengan dosis
10-60mg, dengan interval pemberian 4-6 jam, dengan lama kerja 4-6 jam. Sedangkan
isosorbid dinitrat lepas lambat diberikan dengan dosis 20-80mg, dengan interval pemberian
12-24 jam.
4. Bentuk sediaan

Tablet, tablet sublingual, tablet lepas lambat dan cairan injeksi.

 5. Dosis

Dosis sublingual 5-10mg. Dosis oral pada penderita angina 30-120mg dosis terbagi,
dan pada pemberian infus IV dosis yang diberikan 2-10mg/jam, dapat naik sampai
20mg/jam.

6. Indikasi

Pada penderita angina, infark miokard dan gagal jantung kongestif

7. Efek Samping

Dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan flushing, sakit kepala, sehingga sering kali
dosisnya dibatasi. Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi postural dan pingsan.
Bila hipotensi berat terjadi bersama reflex takikardi, hal ini dapat memperburuk angina.
Reflex takikardia sering terjadi, namun hal ini bisa dicegah oleh terapi kombinasi dengan
bloker β. Ketergantungan nitrat organic dapat terjadi, sehingga pada pasien yang
mendapatkan nitrat organic dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara
bertahap. Pernah dilaporkan penghentian obat secara mendadak menimbulkan gejala
rebound angina. Dosis tinggi diberikan jangka panjang bisa menyebabkan
methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin.

8. Kontra-indikasi

Hipersensitivitas terhadap nitrat, hipotensi dan hipovolemia, kardiopati obstruktif

hipertrofik, stenosis aorta, tamponade jantung, perikarditis konstriktif, stenosis mitral,
anemia berat, trauma kepala, perdarahan otak, glaukoma sudut sempit.

9. Peringatan

Gangguan hepar atau ginjal berat, hipotiroidisme, malnutrisi, atau hipotermia; infark
miokard yang masih baru, toleransi.

10. Toleransi

Toleransi merupakan masalah utama yang mengurangi manfaat klinis nitrat organic.
Toleransi dilaporkan terjadi pada penggunaan isosorbid dinitrat organic secara kronik.
Toleransi dapat terjadi terhadap efek terapi maupun efek samping.

Dosis sedang isosorbid dinitrat oral empat kali sehari menyebabkan toleransi disertai
hilangnya efek antiangina. Akan tetapi, dosis isosorbid dinitrat dua kali sehari pada pukul
08.00 dan 13.00 tidak menyebabkan toleransi, kemungkinan karena istirahat sepanjang
malam memungkinkan sensitivitas jaringan untuk kembali pada hari selanjutnya.