BAB I

PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang

Antibiotik adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik,

yang mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia
di dalam organisme, khususnya dalam prosesinfeksi oleh bakteri. Penggunaan
antibiotik khususnya berkaitan dengan pengobatan penyakit infeksi,
meskipun dalam bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai
alat seleksi terhadap mutan atau transforman. Antibiotik bekerja seperti
pestisida dengan menekan atau memutus satu mata rantai metabolisme,
hanya saja targetnya adalah bakteri.

Walaupun diagnosa mikrobiologik hanya dapat dilakukan pada sebagian

kecil kasus penyakit infeksi, tetapi agar kita tetap ada dalam garis
pemakaian antibiotik yang rasional kita harus tetap berfikir secara
mikrobiologik. Kalau kita menghadapi suatu penyakit infeksi dengan berbagai
macam simtomnya harus kita bayangkan kira-kira kuman apa yang
menyebabkannya gram positif atau gram negatif, ataukah anaerob/dan
terhadap antibiotika yang mana kuman tersebut diperkirakan masih sensitif

Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang

Tetrasiklin yang dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan
antibiotika yang memberi harapan dan sudah terbukti menjadi salah satu
penemuan antibiotika penting. Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama
ditemukan adalah klortetrasiklin yang dihasilkan oleh Streptomyces
aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus.
Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga
dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain.

1.2.Rumusan Masalah
A. Bagaimanakah sejarah Tetrasiklin

1
 B. Apakah pengertian tetrasiklin
C. Bagaimanakah biosintesis dan reaksi-reaksi pokok serta sifat kimiawi
tetrasiklin
D. Bagaimanakah sifat kimia Tetrasiklin
E. Bagaimanakah mekanisme kerja Tetrasiklin
F. Bagaimanakah biosintesis Tetrasiklin
G. Apa manfaat Tetrasiklin untuk penyakit

1.3.Manfaat
A. Mengetahui sejarah Tetrasiklin
B. Mengetahui pengertian Tetrasiklin
C. Mengetahui biosintesis dan reaksi-reaksi pokok serta sifat kimiawi
Tetrasiklin
D. Mengetahui sifat kimia Tetrasiklin
E. Mengetahui mekanisme kerja Tetrasiklin
F. Mengetahui biosintesis Tetrasiklin
G. Mengetahui manfaat Tetrasiklin untuk penyakit

2
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1.Sejarah Tetrasiklin

Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang

Tetrasiklin yang dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan
antibiotika yang memberi harapan dan sudah terbukti menjadi salah satu
penemuan antibiotika penting.

Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan adalah

klortetrasiklin yang dihasilkan oleh Streptomyces aureofaciens. Kemudian
ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat
secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies
Streptomyces lain.

Para tetrasiklin adalah suatu keluarga besar antibiotik yang ditemukan

sebagai produk alami oleh Benjamin Minge Duggar dan pertama kali dijelaskan
pada 1948.Di bawah Yellapragada Subbarao , Benjamin Duggar membuat
penemuan pertama dunia antibiotik tetrasiklin, Aureomycin , pada tahun 1945.

Pada tahun 1950, Profesor Harvard Robert Woodward menentukan

struktur kimia Terramycin, nama merek untuk anggota keluarga tetrasiklin;
paten perlindungan untuk fermentasi dan produksi juga pertama kali diterbitkan
pada tahun 1950. Sebuah tim riset dari tujuh ilmuwan di Pfizer, bekerja sama
dengan Woodward, berpartisipasi dalam dua tahun penelitian yang mengarah ke
penemuan tersebut.

Nubia mumi telah dipelajari pada 1990-an dan ditemukan mengandung

level signifikan tetracycline; ada bukti bahwa bir brewed pada saat itu bisa saja
sumbernya.Tetracycline memicu pengembangan banyak antibiotik kimiawi

3
 berubah dan dalam melakukannya terbukti menjadi salah satu penemuan paling
penting yang dibuat dalam bidang antibiotik. Hal ini digunakan untuk
mengobati bakteri gram positif dan gram-negatif banyak dan beberapa protozoa.
Ini, seperti beberapa antibiotik lainnya, juga digunakan dalam pengobatan
jerawat.

2.2.Definisi Tetrasiklin
Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk
garam natrium atau garam HClnya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk
basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan
tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya.

Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara

deklorrinasi klortetrasiklina, reduksi oksitetrasiklina, atau dengan fermentasi.

Tetrasiklin mempunyai mempunyai potensi setara dengan tidak kurang

dari 975 μg tetrasiklin hidroklorida,(C22H24N2O8.HCl),per mg di hitung
terhadap zat anhidrat.

Struktur kimia dari tetrasiklin adalah sebagai berikut:

Struktur Tetrasiklin

4
Tabel 1. Struktur kimia golongan tetrasiklin

Gugus
Jenis tetrasiklin
R1 R2 R3

1. Klortetrasiklin -Cl -CH3, -OH -H, -H

2. Oksitetrasiklin -H -CH3, -OH -OH, -H

3. Tetrasiklin -H -CH3, -OH -H, -H

4. Demeklosiklin -Cl -H, -OH -H, -H

5. Doksisiklin -H -CH3, -H -OH, -H

6. Minosiklin -N(CH3)2 -H, -H -H, -H

Tetracycline adalah spektrum luas Poliketida antibiotik yang dihasilkan

oleh Streptomyces genus dari Actinobacteria , diindikasikan untuk digunakan
melawan infeksi bakteri banyak. Ini adalah inhibitor sintesis protein. Hal ini
umumnya digunakan untuk mengobati jerawat hari ini, dan yang lebih baru,
rosacea , dan memainkan peran historis dalam memerangi kolera di negara
maju. Itu dijual dengan merek Sumycin, Terramycin, Tetracyn, dan Panmycin,
antara lain. Actisite adalah seperti bentuk-serat benang, digunakan dalam
aplikasi gigi. Hal ini juga digunakan untuk memproduksi turunan semi-sintetik
beberapa yang bersama-sama dikenal sebagai antibiotik tetrasiklin.

Menurut farmakope Indonesia Edisi 4, Tetrasiklin memiliki pemerian

serbuk hablur kuning, tidak berbau. Stabil di udara tetapi pada pemaparan
dengan cahaya matahari kuat, menjadi gelap. Dalam laruta dengan pH lebih
kecil dari 2, potensi berkurang dan cepat rusak dalam larutan alkali hidroksida.

Tetrasiklin mempunyai kelarutan sangat sukar larut dalam air, larut

dalam 50 bagian etanol (95%) P, praktis tidak larut dalam kloroform P, dan
dalam eter P. Larut dalam asam encer, larut dalam alkali disertai peruraian (3).

5
 Tetrasiklin adalah salah satu antibiotik yang dapat menghambat sintesis
protein pada perkembangan organisme. Antibiotik ini diketahui dapat
menghambat kalsifikasi dalam pembentukan tulang. Tetrasiklin diketahui dapat
menghambat sintesis protein pada sel prokariot maupun sel eukariot.
Mekanisme kerja penghambatannya, yaitu tetrasiklin menghambat masuknya
aminoasil-tRNA ke tempat aseptor A pada kompleks mRNA-ribosom, sehingga
menghalangi penggabungan asam amino ke rantai peptide (7).

2.3.Biosintesis dan Reaksi-Reaksi Pokok Tetrasiklin

Tetrasiklin merupakan salah satu jenis antibiotik yang paling awal

ditemukan, di mana klortetrasiklin ditemukan pada tahun 1948. Produk alami
tetrasiklin dihasilkan oleh berbagai spesies aktinomicetes; Streptomyces
aureofaciens menghasilkan baik klortetrasiklin dan tetrasiklin, Streptomyces
rimosus menghasilkan oksitetrasiklin, dan daktilosiklin dihasilkan oleh
Dactylosporangium sp. dan Actinomadura brunnea.

Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA membentuk

malonil-KoA dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA kemudian
bereaksi dengan 2-oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA. 2-
oksosuksinamat merupakan hasil dari transaminasi asparagin dengan enzim
asam okso-asparagin transaminase. Malonamoil-KoA kemudian dikonversi
lebih lanjut menjadi 4-hidroksi-6-metilpretetramida melalui 6-
metilpretetramida. Senyawa inilah yang akan diubah menjadi 4-
dedimethylamino-4-okso-anhidrotetrasiklin, yang merupakan intermediat
dalam menghasilkan klorotetrasiklin dan tetrasiklin.

6
2.4.Sifat Kimiawi Tetrasiklin
Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk
garam natrium atau garam HCl-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk
basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan
tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya. Golongan
tetrasiklin adalah suatu senyawa yang bersifat amfoter sehingga dapat
membentuk garam baik dengan asam maupun basa. Sifat basa tetrasiklin
disebabkan oleh adanya radikal dimetilamino yang terdapat didalam struktur
kimia tetrasiklin, sedangkan sifat asamnya disebabkan oleh adanya radikal
hidroksi fenolik.

Tetrasiklin harus disimpan di tempat yang kering, terlindung dari cahaya.

Tetrasiklin apabila bereaksi dengan logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Fe ) maka
akan membentuk kompleks yang inaktif sehingga tetrasiklin tidak boleh
diminum bersama dengan susu dan obat-obat antasida.

7
 Obat ini dalam bentuk kering bersifat stabil, tidak demikian halnya bila
antibiotika ini berada dalam larutan air. Untuk tetrasiklin sediaan basah perlu
ditambahkan buffer. Dalam larutan tetrasiklin yang biasa digunakan untuk
injeksi mengandung buffer dengan pelarut propylen glikol pada pH 7,5, dapat
tahan 1 tahun pada suhu kamar sampai 45˚C. Bila pH lebih tinggi dari 7,5 maka
tingkat kestabilan tetrasiklin akan menurun.

2.5.Mekanisme Kerja Tetrasiklin

Mekanisme Kerja Tetrasiklin Tetrasiklin bersifat bakteriostatik dengan
jalan menghambat sintesis protein. Hal ini dilakukan dengan cara mengikat unit
ribosoma sel kuman 30 S sehingga t-RNA tidak menempel pada ribosom yang
mengakibatkan tidak terbentuknya amino asetil RNA. Antibiotik ini dilaporkan
juga berperan dalam mengikat ion Fe dan Mg. Meskipun tetrasiklin dapat
menembus sel mamalia namun pada umumnya tidak menyebabkan keracunan
pada individu yang menerimanya.

Ada 2 proses masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri gram negatif;

pertama yang disebut difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah sistem
transport aktif. Setelah masuk maka antibiotik berikatan dengan ribosom 30S
dan menghalangi masuknya tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.

Efek Antimikroba Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama

(sebab mekanismenya sama), namun terdapat perbedaan kuantitatif dan
aktivitas masing-masing derivat terhadap kuman tertentu. Hanya mikroba yang
cepat membelah yang dipengaruhi obat ini. Golongan tetrasiklin termasuk
antibiotik yang terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan jalan
menghambat sintesis protein kuman.
Absorpsi Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam saluran cerna.
Absorpsi sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus. Adanya
makanan dalam lambung menghambat penyerapan, kecuali minosiklin dan
doksisiklin. Absorpsi dihambat dalam derajat tertentu oleh pH tinggi dan
pembentukan kelat yaitu kompleks tetrasiklin dengan suatu zat lain yang sukar

8
 diserap seperti aluminium hidroksid, garam kalsium dan magnesium yang
biasanya terdapat dalam antasida, dan juga ferum. Tetrasiklin diberikan
sebelum makan atau 2 jam sesudah makan.
Distribusi Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein
plasma dalam jumlah yang bervariasi. Dalam cairan cerebrospinal (CSS) kadar
golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum. Penetrasi ke CSS ini
tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh lain dan
jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di hati, limpa dan
sumssum tulang serta di sentin dan email gigi yang belum bererupsi. Golongan
tetrasiklin menembus sawar uri dan terdapat dalam ASI dalam kadar yang
relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan
minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.
Ekskresi Golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin dengan filtrasi
glomerolus dan melalui empedu. Pemberiaan per oral kira-kira 20-55%
golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin.
Golongan tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu
mencapai kadar 10 kali kadar dalam serum. Sebagian besar obat yang diekskresi
ke dalam lumen usus ini mengalami sirkulasi enterohepatik; maka obat ini
masih terdapat dalam darah untuk waktu lama setelah terapi dihentikan. Bila
terjadi obstruksi pada saluran empedu atau gangguan faal hati obat ini akan
mengalami kumulasi dalam darah. Obat yang tidak diserap diekskresi melalui
tinja.

2.6.Sintesa Tetrasiklin
Struktur molekul senyawa-senyawa tetrasiklin bukanlah tergolong
sederhana, oleh karena itu sintesa tetrasiklin melibatkan berbagai jenis reaksi
organik. Kesulitan utama dalam mensintesa molekul tetrasiklin yaitu terletak
pada cincin A. Hal ini dikarenakan pada setiap atom karbon dari cincin ini
mengandung sedikitnya satu subtituen. Disamping itu, tiga dari enam atom
karbon asimetri dalam molekul tetrasiklin yang paling banyak tersubtitusi,
seperti oksitetrasiklin terdapat juga pada cincin A. Sehingga untuk

9
 menghasilkan satu isomer optic yang aktif, bebas dari isomer-isomer lainnya
memerlukan pendekatan yang berhati-hati. Sintesa tetrasiklin dimulai dengan
sintesa suatu senyawa antara trisiklik yang sudah mengandung cincin B, C, dan
D dari molekul tetrasiklin dengan menggunakan reaksi Diels Alder. Sintesa ini
diikuti oleh pengubahan-pengubahan terhadap gugus-gugus fungsi
menghasilkan suatu senyawa antara baru, yaitu suatu diendiolon. Dimana
senyawa antara diendiolon ini dapat dimodifikasi unsur-unsur yang diperlukan
untuk membentuk cincin A dalam molekul tetrasiklin.

2.7.Manfaat Tetrasiklin Untuk penyakit

Ini adalah beberapa contoh penyakit yang dapat di obati dengan
golongan tetrasiklin

1. Infeksi Klamidia
 Limfogranuloma venereum.
Untuk penyakit ini golongan tetrasiklin merupakan obat pilihan
utama. Pada infeksi akut diberikan terapi selama 3-4 minggu dan untuk
keadaan kronis diberikan terapi 1-2 bulan. Empat hari setelah terapi
diberikan bubo mulai mengecil.

 Psikatosis
Pemberian golongan tetrasiklin selama beberapa hari dapat
mengatasi gejala klinis. Dosis yang digunakan ialah 2 gram per hari
selama 7-10hari atau 1 gram per hari selama 21 hari.
 Trakoma
Pemberian salep mata golongan tetrasiklin yang
dikombinasikan dengan doksisiklin oral 2 x 100 mg/hari selama 14 hari
memberikan hasil pengobatan yang baik.
2. Infeksi Basil
 Bruselosis

10
 Pengobatan dengan golongan tetrasiklin memberikan hasil baik
sekali untuk penyakit ini. Hasil pengobatan yang memuaskan biasanya
didapat dengan pengobatan selama 3 minggu. Untuk kasus berat,
seringkali perlu diberikan bersama streptomisin 1gram sehari IM.
 Tularemia
Obat pilihan utama untuk penyakit ini sebenarnya ialah
streptomisin, tetapi terapi dengan golongan tetrasiklin juga memberikan
hasil yang baik.
 Kolera
Doksisiklin dosis tunggal 300 mg merupakan antibiotik yang
efektif untuk penyakit ini. Pemberian dapat mengurangi volume diare
dalam 48 jam.

11
 BAB III
KESIMPULAN

1. Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang

Tetrasiklin yang dipatenkan pertama kali tahun 1955.
2. Tetrasiklin merupakan antibiotik yang bersifat basa yang sukar larut dalam air,
tetapi bentuk garam natrium atau garam HClnya mudah larut. Dalam keadaan
kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil.
3. Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA membentuk
malonil-KoA dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA kemudian
bereaksi dengan 2-oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA.
Malonamoil-KoA kemudian dikonversi lebih lanjut menjadi 4-hidroksi-6-
metilpretetramida melalui 6-metilpretetramida. Senyawa inilah yang akan
diubah menjadi 4-dedimethylamino-4-okso-anhidrotetrasiklin, yang
merupakan intermediat dalam menghasilkan klorotetrasiklin dan tetrasiklin.

12