PARAMETER YANG MEMPENGARUHI

LIBERASI, DISOLUSI DAN ABSORPSI

OBAT

Taufik H

PRODI FARMASI
STIKES BAKTI TUNAS HUSADA
BERBAGAI FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
PROSES BIOFARMASETIK

➢ Sifat fisiko-kimia bahan baku

dan senyawa obat/zat aktif
➢ Faktor formulasi
➢ Faktor teknologi
➢ Faktor lingkungan/fisiologi
organ tempat pemberian obat
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT

• Sifat permukaan (hidrofilik, hidrofob)

• Kelarutan
• Ukuran partikel
• Bentuk kristal
• Ukuran molekul/atom/ion
• Stabilitas
Kelarutan dan laju disolusi obat
bentuk sediaan obat

disintegrasi

partikel obat

disolusi (Rate Determining Step for lipophilic

drugs)

Obat terlarut pada tempat absorpsi

absorpsi (RDS for hydrophilic drugs)

sirkulasi sistemik
 Kelarutan dan laju disolusi obat
Untuk obat lipofilik:
Disolusi merupakan tahapan proses yang menjadi batasan dan
penentu dalam bioavailabilitas obat (Rate Determining Step).
c\: griseofulvin , spironolactone.

Untuk obat Hidrofilik:

Absorpsi merupakan tahapan proses yang menjadi batasan dan
penentu dalam bioavailabilitas obat (Rate Determining Step).
c\: cromolyn sodium, neomycin.
1. Ukuran dan luas permukaan partikel

Semakin kecil ukuran partikel, semakin

besar luas permukaannya

Luas permukaan absolut Luas permukaan efektif

Luas total permukaan Luas permukaan partikel

partikel padatan yang dapat terpapar oleh
medium disolusi
 2. Polimorfisme dan Amorfisme

Banyak senyawa membentuk kristal dengan susunan

molekuler yang berbeda, atau polimorf.
Polimorf ini memungkinkan memiliki sifat fisik yang berbeda,
seperti laju disolusi dan kelarutan.
 2. Polimorfisme dan Amorfisme

Polimorf:
bentuk kristal dengan komposisi kimia yang sama tetapi struktur
internal yang berbeda (packing, konformasi, dll.)

Packing:

Conformational:
H-Bonding

O OH

Tautomeric:
NH N

Lebih dari 80% dari padatan farmasi memiliki bentuk polimorf

2. Polimorfisme dan Amorfisme

Padatan Amorf
Bentuk Padatan yang tidak memiliki keteraturan yang panjang pada posisi
molekul ataupun atom .

Amorphous

Crystalline

Padatan amorf memiliki energi bebas

yang lebih tinggi dari pada bentuk kristal,
sehingga kelarutan dan laju disolusinya
lebih tinggi.
Law et al., J. Pharm. Sci. 93:563, 2004
3. Hidrat dan solvat (Pseudopolimorf)

Solvat / Hidrat
Molekul kristal padat yang mengandung molekul pelarut dalam kisi krsitalnya;
Solven = air Hidrat
Solven = selain air Solvat

Non-solvated Solvate
 Bentuk anhidrat theophylline and ampicillin

kelarutan di air lebih tinggi

melarut dengan lebih cepat

Bioavailibilitas lebih baik dibandingkan bentuk monohidrat dan

trihidrat

12
 5. Bentuk garam

• Laju disolusi obat asam lemah dalam cairan lambung (pH

1-3,5) akan relatif rendah.
• Jika pH dalam lapisan difusi dapat ditingkatkan, maka
kelarutan obat asam, Cs pd lap difusi dapat meningkat
sehingga pd akhirnya kec disolusi dapat meningkat.
Persamaan Noyes-Whitney

b
Persamaan Noyes-Whitney

a. Stagnant layer
b. Solid Drug Particle
c. Bulk Solvent

a dC/dt = DA/h (Cs-C)

• dC/dt = Kec disolusi obat pada waktu t
b • D = Konstanta kec difusi
• A = luas area partikel
• Cs = konsentrasi obat pada lapisan
stagnan
• C = konsentrasi obat pada lap bulk
• h = keteba;am lapisan stagnan
 Proses disolusi pd bentuk garam dari obat
Diffusion layer
asam lemah di lambung
Gastric fluid
(pH 5-6)
(pH 1-3)
A-
Na+ Na+

A- A-
Drug Redissolution
HAdissolved Blood
NaA
Na+ diffusion
Na+
A-
-
Na+ A

Fine Absorption
precipitate of
the free acid
(HA)

NaA: sodium salt of acidic drug

6. pKa Obat, Lipofolisitas & pH pada GI → teori pH
partisi

• Teori ini mengungkapkan keterkaitan pKa &

koefisien partisi obat dengan pH GIT untuk
memprediksi penyerapan obat.
• “senyawa obat dengan berat molekul lebih dari 100,
yang terutama diangkut melintasi membran dengan
difusi pasif “ proses penyerapan diatur oleh:
1. Kontanta disosiasi obat (pKa)
2. Kelarutan pd lipid pada obat yang tidak
terionisasi
3. pH tempat terjadinya proses absorpsi
 Teori pH partisi
Jumlah obat yang ada dalam bentuk yang tidak terionisasi dan
dalam bentuk terionisasi adalah fungsi pKa obat dan pH
cairan di tempat penyerapan, dan dapat ditentukan oleh
persamaan Handerson-Hasselbach:
➢ Untuk Asam Lemah
pH = pKa + log [ionized]
[un-ionized] ..(1.1)

% Drug ionized = 10pH-pKa x 100 … (1.2)

1+10pH-pKa
➢ Untuk Basa Lemah
pH = pKa + log[un-ionized]
[ionized] …(1.3)

% Drug ionized = 10pKa-pH x 100 …(1.4)

1+10pKa-pH
Lipofolisitas dan absorpsi obat
Kelarutan zat terlarut dari obat ditentukan dari nilai ko-efisien
minyak / air partisi (PCo / w), dimana kenaikan nilai ini
menunjukkan peningkatan% obat yang diserap.

PCo/w = Distribution of the drug in the organic phase (octanol)

Distribution of the drug in the aqueous phase

Saat ini, perhitungan dilakukan dengan nilai log & sebagian

besar n-oktanol vs air sebagai media partisi.

Nilai Log PC Proses Absorpsi Contoh

Kurang dari 0 (polar) Absorpsi GI buruk Gentamycin
0 sampai 1 Absorpsi GI baik Minoxidil
sekitar 3 Absorpsi GI Cukup Chlorpromazine
Lebih dari 5 (highly Penyerapan usus yang Pimozide
nonpolar) buruk
Stabilitas Obat
❖ Khusus untuk penggunaan oral, stabilitas obat berkurang
disebabkan usia simpannya atau faktor GIT.
❖ Dua masalah utama untuk stabilitas obat yang
mengakibatkan bioavailabilitas yang buruk dari obat oral
adalah
1. degradasi obat menjadi bentuk yang tidak aktif Contoh:
Penisilin G (degradasi enzimatik) Contoh: Ampisilin
(menggantikan Penisilin karena resistensi)
2. interaksi dengan satu atau lebih komponen yang berbeda
dari bentuk sediaan atau yang ada dalam GIT untuk
membentuk kompleks yang tidak larut dengan baik atau
tidak dapat diserap.
 FAKTOR FORMULASI (BAHAN
PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan tablet :

• Bahan penyalut
• Bahan pengisi
• Bahan penghancur
• Bahan pengikat
• Bahan pelincir
• Bahan tambahan tertentu/khusus
 FAKTOR FORMULASI (BAHAN
PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan supositoria :

• Pembawa : kelarutan, titik leleh, viskositas,
kemampuan melarutkan zat aktif
• Senyawa lain yang ditambahkan
 FAKTOR FORMULASI (BAHAN
PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan kulit :

• Pembawa : viskositas, kemampuan melarutkan zat
aktif
• Senyawa lain yang ditambahkan
 FAKTOR TEKNOLOGI

Contoh untuk sediaan tablet :

• Cara pembuatan: cetak langsung atau granulasi
• Kekuatan pencetakan
• Bentuk sediaan (luas permukaan)
 FAKTOR TEKNOLOGI

Contoh untuk sediaan krim :

• Kekuatan pengadukan (ukuran fase dalam)
 FAKTOR PATO-FISIOLOGI ORGAN

• Kapasitas cairan tubuh

• Karakteristik cairan tubuh (pH, viskositas/ konsistensi,
kandungan senyawa endogen, dll.)
• Luas permukaan absorpsi
• Kondisi penyakit tertentu
• Waktu kontak antara obat dengan tempat absorpsi
• Gerakan yang ada
• Vaskularisasi
• Mekanisme absorpsi yang dapat terjadi
 Dispersi Dispersi
Obat = ZA
padatan molekular DARA
+ Pembawa
zat aktif zat aktif H

Pelepasan Pelarutan Penyerapan

(liberasi) (dislolusi) (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Absorpsi Faktor Formulasi

• Waktu disintegrasi
• Bentuk sediaan farmasi
• Bahan tambahan (eksipien)
• Fabrikasi
• Usia produk dan kondisi penyimpanan
Example 1: Aspirin (acetylsalicylic acid) has a pKa of 3.5. (i)
Calculate the ratio of ionized/unionized of the drug in the
stomach where pH is 1. (ii) Calculate the ratio of
ionized/unionized in the intestine where pH is 6. (iii)Based
on these calculations- where is aspirin absorbed within the
body?
pH of spot = pKa of aspirin + log [ionized]/[unionized]