Hubungan K u a n t i t a t i f

Struktur-Aktivitas
(HKSA/QSAR)

Reff. : “Kimia Medisinal I” Prof. Dr. Siswandono

Crum, Brown dan Fraser (1869) → aktivitas biologis
alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein,
morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila
direaksikan dengan metil iodida → efek biologis suatu
senyawa () merupakan fungsi dari struktur kimianya (C).
Overton (1897) dan Meyer (1899) → efek narkosis senyawa-
senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939) aktivitas bakterisid turunan fenol mem-
punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Corwin Hansch dkk (1963) → menghubungkan struktur
kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia
fisika kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang
secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat-reseptor.
 Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
bagian penting rancangan obat dalam usaha
mendapatkan obat baru dengan :
a.aktivitas lebih besar,
b.lebih selektif,
c.toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d.kenyamanan yang lebih besar, e.
lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan sekecil
mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Model Pendekatan HKSA

1. Model de novo Free-Wilson
2. Model LFER Hansch
Sumbangan aktivitas substituen-substituen
terhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin dihitung
menggunakan komputer Program QSAR :

No. Posisi Substituen Sumbangan

Substituen Aktivitas
1 R H 75
2 R CH3 -113
3 X Cl 84
4 X Br -16
5 X NO2 -26
6 Y NH2 123
7 Y NHCOCH3 18
8 Y NO2 -218
9 Aktivitas senyawa induk () 161
Model de novo ini kurang berkembang karena:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.

Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa.
PADA PROSES DISTRIBUSI ATAU PENGANGKUTAN OBAT,
PENEMBUSAN MEMBRAN BIOLOGIS SANGAT DIPENGARUHI OLEH
SIFAT KELARUTAN DALAM LEMAK/AIR, SUASANA PH DAN
DERAJAT IONISASI (PKA) SEHINGGA DALAM HKSA, PARAMETER
SIFAT KIMIA FISIKA YANG SERING DILIBATKAN ADALAH
PARAMETER HIDROFOBIK DAN ELEKTRONIK.

PADA PROSES DISTRIBUSI OBAT PENGARUH SIFAT HIDROFIOBIK

PADA UMUMNYA LEBIH BESAR DIBANDING SIFAT ELEKTRONIK.

PROSES INTERAKSI OBAT-RESEPTOR SANGAT DIPENGARUHI OLEH

IKATAN KIMIA, KERAPATAN ELEKTRON, UKURAN MOLEKUL DAN
EFEK STEREOKIMIA, SEHINGGA DALAM HKSA, KETIGA
PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DILIBATKAN, TERUTAMA
ELEKTRONIK DAN STERIK.
Statistik dalam HKSA
a. Regresi Linier

Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi

Y = aX1 + bX2 +c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
b. Regresi Non Linier
Y= a(X)2 + bX + c
Y = - a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :

Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d

Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 +e

Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dengan

menggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB
/ STATISTIKA dll.
 Contoh HKSA Model Hansch
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan logP
log1/C = a log P + b
SistemBiologis TipeSenyawa a b n r s

PenghambatanS.aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112

Koefisienfenol,S.typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090

Narkosis,tadpoles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055

Koefisienfenol,S.aureus 4-Alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,952 0,409

Hipnosis,tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116

 Perhitungan analisis regresi non linier persamaan
terbaik sbb:
Log A = - 0,54 ()2 + 0,48  + 2,13  + 0,22
( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik
() dan lipofilik () dari gugus R turunan kloramfenikol dengan
aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus
pengaruh sifat elektronik > lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus yang optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R
bersifat penarik elektron kuat atau nilai  (+) relatif besar, dan
mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai  (+) relatif rendah.
 HSA Obat Penekan Sistem Saraf Pusat
Hansch dkk. efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawa
mempunyai nilai P oktanol-air = 100/1 atau nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :

1. Bagian molekul non ionik yang sangat polar, dengan nilai  (-) besar.
2. Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi, yang bersifat
non polar, dengan nilai  berkisar antara 1-3.
Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)

Substituen Nilai 
O

O NH
(-) 1,35
H3CH2C O N O
NH H
H3C CHCH2CH2 H3CH2C (+) 1,00
CH3 O N O
H H3C CH CH2CH2 (+) 2,30
CH3
Amobarbital
Log P (  ) = (+) 1,95
 HSA Turunan Fenol
Yasuda : hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatan
spora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa turunan fenol

Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1]

( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 )

Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2]

( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 )

Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3]

( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 )

Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4]
( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
 HSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch HSA antitumor turunan asam benzen boronat
[ R-C6H5-B(OH)2 ] : ada hubungan bermakna antara
sifat lipofil (  ) turunan asam benzen boronat dengan
kadar obat dalam otak ( log C )

Log C = - 0,540 ( )2 + 0,765  + 1,505

( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )

Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilai

 (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor
yang kekurangan elektron lokalisasi selektif turunan asam
benzen boronat dalam jaringan tumor di otak tergantung
pada sifat lipofil dan elektronik senyawa.
Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan
melepaskan radiasi  dengan energi tinggi → merusak
jaringan tumor otak.
 Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang
dan lebih banyak digunakan dibanding model de
novo Free-Wilson oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan
prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah
banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah
banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan
aktivitas suatu turunan obat.