KARAKTER SENYAWA OBAT TERKAIT

KELARUTAN DALAM SISTEM BIOLOGIS

● Obat harus memiliki keseimbangan kelarutan

dalam pelarut polar dan non polar

● untuk bisa sampai ke reseptor, maka :

■ obat dalam sistem biologis,
■ perlu mobilitas melalui media cair
yang polar dan non polar
■ Contoh polar : plasma, cairan ekstra sel,
sitoplasma
■ Contoh non polar : membran biologis
1
 KELARUTAN SENYAWA OBAT

More lipophilic More hydrophilic

OMAs OMAs
Equally soluble
OMAs

Lipophilic Hydrophilic

OM As = Organic Medicinal Agent

2
 HOMOLOG TIDAK TERDISOSIASI VS AKT. BIOL.

PEMBEDA PANJANG RANTAI ∞ SIFAT FISIK

● Σ & Panj. atom C Sair & P L/A ∞ Akt. Biol.

● Rantai samping C
● Bag. non polar  atom C  1--7  atom C > 7

● Sifat fisik : PL/A ; ● Akt. <<, alasan :

kentalan & teg. - Σ  C >>, Sair <
muka >>; Sair < - S cairan luar sel <<
● Akt.biol. > ad max. - Transpor O ke R <

CONTOH SENYAWA TAK TERDISOSIASI :

Kelompok 1 turunan  homolog

● n-alkohol, alkilresorsinol; alkilfenol , alkilkresol (antibakteri)

● ester asam p-hidroksi benzoat = PHB (anestesi setempat)
● alkil 4,4’-stilbenediol (hormone esterogen)
 EFEK HIDROFOBIK TERHADAP
RESPON AKTIVITAS OBAT

● Prinsip ini berlaku untuk molekul obat

● Molekul obat terlalu lipofil, maka :

■ tidak larut media air (cairan GIT/darah)

● molekul obat terdistribusi ke lipid bilayers

□ namun tidak dapat mencapai reseptor

● Dampaknya, senyawa tidak dapat menghasilkan

aktivitas biologis
4
 S CHCl3 vs AKT. BIOL. TURUNAN ISATIN -
TIOSEMIKARBASON (substitusi gugus lipofil – hidrofil)
4
4
5
5 3 N NH C NH2
R 3 N NH C NH2
R
R 6
6
1
1
2
2 S
S
N O
7 O
7 HN
H

Substituen S CHCl3
Aktivitas Keterangan
antivirus
R Sifat
● 7-COOH ●hidrofil 0 0
● 4-CH3 ●lipofil 8 3,4 ●S > akt. >
CHCl3
●S lemak >
● 6-F ●hidrofil 16 39,8  S membrane >
● 7-Cl ●lipofil 29 85  akt. >
●Membran virus
● Subst. ─ ●Induk + 32 100
 STRUKTUR SENYAWA

HOMOLOG (TURUNAN  =) NON HOMOLOG (TURUNAN  ≠ )

STUKTUR  SAMA STRUKTUR  TAK SAMA

● sifat Ki  sama ● peran sifat Fi > sifat Ki
● akt. Biologis  sama ● co. efek narkotik/anestetik sistemik

● Contoh homolog : ● Hipnotik + anestetik

■ n-alkohol ● Penekan SSP
■ ester asam p-hidroksi ● Berlaku teori :
benzoat ■ Overton-Mayer
■ alkyl 4,4’-stlbenediol ■ Wulf-Featherstone
 ∞ukuran mol.
■ Pauling
 pbtk mikrokristal hidrat
 ANESTETIKA SISTEMIK

● senyawa yang dapat menekan aktivitas

fungsional SSP.

● Mekanisme kerja anestetika sistemik

■ Struktur kimia, sifat KF dan efek farmakologis
sangat bervariasi.
■ mekanisme kerja tidak selektif
■ aktivitasnya lebih ditentukan sifat KF
■ tidak berinteraksi dengan reseptor khas

7
POSTULAT TEORI LEMAK
“OVERTON DAN MEYER” (1)

● Overton & Mayer, yang merilis

■ ada korelasi antara P vs efek anestesi

● Senyawa kimianya :
■ tidak reaktif
■ namun mudah larut dalam lemak
■ dapat memberi efek narkotik
■ sesuai kemampuan mendistribusi
ke jaringan

8
POSTULAT TEORI LEMAK
“OVERTON DAN MEYER” (2)

● Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang

■ terutama pada sel-sel yang
mengandung banyak lemak
■ seperti sel saraf

● Efesiensi hipnotik tergantung :

■ P lemak/air atau
■ distribusi senyawa pada fasa lemak
dan fasa air jaringan

9
 LINUS CARL PAULING
PEMBENTUKAN MIKROKRISTAL (1)

● kimiawan abad ke-20 penerima dua Nobel

● penelitian tentang sifat-sifat ikatan kimia

● Penemuan :
■ sifat ikatan kimia menentukan
struktur suatu molekul
■ struktur molekul ini menentukan
kualitas molekul
10
 LINUS CARL PAULING
PEMBENTUKAN MIKROKRISTAL (2)

 Pembentukan mikrokristal hidrat

■  teori Pauling
■ hidrat  kelarutan
■  ukuran molekul senyawa

11
HUBUNGAN P VS EFEK ANESTESI
SISTEMIK : TEORI LEMAK TERKAIT
SIFAT KIMIA - FISIKA
 Ukuran molekul  teori Wulf-Featherston
■ ukuran molekul  kelarutan

12
 HOMOLOG  ASPEK KELARUTAN  AKT. BIOL.

n-ALKOHOL (NORMAL ALKOHOL), terbagi atas :

n-ALKOHOL ALIFATIK ALKOHOL CABANG

●alifatik  C1 – C7, ●sekunder & tersier

●akt.thd B. typhosus.>> ●SA >  P L/A < alk. primer
●Σ Cmax = 8 (oktanol), alasan : ●contoh heksanol :
■ rantai C >  sifat non polar > ■ primer
■ P L/A >  tembus membrane > ■ sekunder
 akt. > ■ tersier
●ΣC > 8  akt <<, alasan : ■ primer 2x > sek. 5x >
■ SA <;  Scairan luar sel − tersier
■ ∞ transport O  R <

ALKOHOL c IK. RANGKAP ALKOHOL BM BESAR

● SA << ;  aktivitas << ● setilalkohol,  SA −;  Akt. –

 HOMOLOG (ASPEK KLRT  AKT. BIOL.) ...... lanjutan

HOMOLOG HOMOLOG ESTER

4-n-ALKILRESORSINOL p-HIDROKSI BENZOAT (PHB)

●akt. antibakteri : ●co. n-propil, isopropil, alil

■ thd B. typhosus
■ Σ Cmax = 6 ●koefisien fenol :
■ co. 4-n-heksilresorsinol ■ isopropil & alil < turunan n propil
●akt. antibakteri
■ thd S. aureus ●cabang & ikatan rangkap  +
■ Σ Cmax = 9 ■ nilai P L/A <<
■ co. 4-n-nonil-resorsinol ■ penembusan membran  <
■ akt. antibakteri  <
●makna fisik :
■ senyawa  = ●nilai P L/A >> :
■ kuman  ≠ ■ akt. antibakteri senyawa  >>
■  sensitivitas ≠ ■ belum capai keadaan optimum
 60
Koefisien 50
Fenol
40
30

20
10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
 atom karbon pada rantai samping

AKT. ANTIBAKTERI HOMOLOG

4-n-ALKILRESORSINOL THD B. TYPHOSUS
HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI 2
DENGAN EFEK ANESTESI SISTEMIK

● Contoh senyawa :
■ eter, hidrokarbon, hidrokarbon
terhalogenasi

● Efek terlihat jelas pada sel yang banyak

mengandung lemak, seperti saraf pusat

● Simpulan postulat : ada korelasi antara

aktivitas anestesi vs P lemak/air.
16
TEORI LEMAK : KORELASI P VS 2
EFEK ANESTESI

● Teori lemak tidak mengupas perihal :

■ mekanisme kerja biologisnya dan
■ nilai P yang tinggi, tidak selalu dapat
memberikan aktivitas anestesi.

● Tinjauan teori lemak hanya perihal :

afinitas senyawa terhadap “reseptor”

17
 HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI (P) VS
EFEK ANESTESI SISTEMIK

Teori Teori Lemak

Overton & Meyer Terkait Efek Anestesi

P Terkait Senyawa Terkait

Aktivitas Biologis Efek Narkosis

Teori Lemak Terkait Teori Lemak Terkait

Afinitas R Sifat Ki-Fi

Tidak Menjelaskan Ukuran Molekul

Mekanisme Kerja Terkait Kelarutan
Biologis
HUBUNGAN P VS EFEK ANESTESI SISTEMIK
(teori lemak terkait efek anestesi)

● Contoh senyawa eter :

■ memiliki efek anestesi, karena :
□ kandungan lemak sel saraf, besar
□ eter terakumulasi
□ penerusan rangsangan terhambat

 efisiensi anestesi/hipnotik terkait dengan :

■ P L/A atau
■ Distribusi senyawa dalam L/A jar.
■ Ada korelasi akt. anestesi & P L/A
19
 PRINSIP FERGUSON  EFEK ANESTESI SISTEMIK

ASPEK KARAKTER EFEK YANG TIMBUL

SENYAWA

● peran sifat Fi > sifat Ki ● cepat

● struktur  , sifat FI = ;  efek =
● contoh : eter, CHCl3,
nitrogen oksida
● efek narkosis/anestesi sistemik
+
● efek  cadangan O/cairan tubuh
■ cadangan O cairan tubuh  +
■ efek dapat dipertahankan
■ cadangan O  ,  efek 

SENYAWA HOMOLOG MAKNA FISIK

  atom C > ● ada keseimbangan O , antara :

 aktivitas > ● fasa cairan  luar sel & biofasa
● fasa adalah tempat aksi O
dalam organisme
 KONSEP FERGUSON TERKAIT PENENTU
AKTIVITAS BIOLOGIS (1)

● ada fasa heterogen t.d. :

■ fasa eksternal &
■ biofasa atau reseptor

● ada keseimbangan distribusi obat :

■ antara fasa eksternal dan biofasa

[obat fasa eksternal

 molar toksik obat =
[obat biofasa

21
AKTIVITAS TERMODINAMIKA OBAT

 aktivitas termodinamik (= “a”) :

■ kecenderungan obat tinggalkan fasa
■ tergantung pada derajat kejenuhan

 Perhitungan “a” obat berupa gas/uap :

■ a = Pt/Ps
■ Pt : tekanan parsial senyawa yang di-
perlukan untuk timbul efek biol.
■ Ps tekanan uap jenuh senyawa

22
AKTIVITAS TERMODINAMIKA OBAT

● Perhitungan “a” obat berupa larutan :

■ a= St/S0
■ St : kadar molar senyawa yang di-
perlukan untuk timbul efek biol.
■ S0 : kelarutan senyawa

● harga Ps dan So tetap

● harga Pt dan St berubah

● bila nilai Pt/Ps atau a= St/S0  > 1 – 0,01

senyawa didistribusikan ke seluruh organisme
tanpa diikat secara tetap dalam sel 23
 HUBUNGAN AKTIVITAS TERMODINAMIKA
DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS (1)

● Faktor penentu aktivitas biologis obat :

■ Nilai tekanan parsial atau [molar] senyawa
■ Obat bentuk uap,  yang berperan
tekanan parsial dan tekanan uap jenuh
■ Obat bentuk cair  yang berperan [molar]
Senyawa atau kelarutan senyawa

● Nilai tekanan atau [molar] obat fase eksternal bisa :

■P parsial kecil,/[fasa eksternal] kecil  < 0,01
■P parsial besar,/[fasa eksternal] besar  > 0.01
24
 HUBUNGAN AKTIVITAS TERMODINAMIKA
DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS (2)

● Makna Pt/Ps atau St/So bila besar nilainya < 0,01

■ obat terikat reseptor dalam sel organisme
■ terjadi keseimbangan antara obat dengan
reseptor pada sel

● Makna Pt/Ps atau St/So bila besar nilainya > 0,01

■ obat tanpa mengalami ikatan
■ keberadaan obat :
□ terdistribusi keseluruh organisme
□ dan terjadi keseimbangan pada fasa
eksternal dan biofasa 25
 SENYAWA PENGHAMBATAN SUKSINAT
DEHIDROGENASE LEWAT AKT. TERMODINAMIK

[MOLAR] HAMBAT 50%

OKSIGEN INTAKE AKTIVITAS
SENYAWA TERMODINAMIK

● Etiluretan 0,65 0,117

● Feniluretan 0,003 0,20
● Propionitril 0,48 0,24
● Valeronitril 0,08 0,36

● Vanilin 0,011 0,0002

( > 0.001)
ETILURETAN, FENILURETAN, PROPIONITRIL
DAN VALENONITRIL

● Struktur senyawanya tak spesifik

■ memiliki akt. biol. sbg inhibitor
■ sebagai penentunya adalah :
□ sifat ki-fi tertentu yaitu
 akt. termodinamika
 karena nilainya > 0,01

● Untuk vanillin memiliki akt. biologis :

■ nilai akt. termodinamika < 0,01
■ dugaan  struktur kimianya spesifik
 SENYAWA BERSTRUKTUR TIDAK
SPESIFIK BENTUK GAS/UAP :
● Contoh :
- etil klorida,
- nitrogen oksida,
- eter,
- kloroform

● Akt. Biol. sebagai anestesi (isoanestesi)

 isoanestesi bervariasi : 0,05 - 100 %

● Akt. termodinamik variasi : 0,01 - 0,05

28
 KORELASI ANTARA KADAR SENYAWA
ANESTESI BENTUK GAS DENGAN AKT.
TERMODINAMIK PADA MANUSIA

SENYAWA Puap ANESTESI Ppars a

GAS/UAP Ps mm % VOL Pt (mm) (Pt/Ps)

● Nitrogen 59.300 100 760 0,01

oksida
● Etil klorida 1.780 5 38 0,02
● Etil eter 830 5 38 0,05
● Etil-bromida 725 1,9 14 0,02
● Kloroform 324 0,5 4 0,01
29
 SENYAWA BERSTRUKTUR TIDAK
SPESIFIK BENTUK GAS/UAP (2)
 Contoh :
■ timol,
■ kresol,
■ n-alkohol,
■ resorsinol

 Salah satu karakternya

■ bisa menguap

 Akt. Biologis :
■ sebagai insektisida&bakterisida
30
KORELASI KADAR SENYAWA BAKTERISID INSEKTISIDA
TERHADAP S. TYPHOSA VS AKT. TERMODINAMIKA.

SENYAWA BAKTERISID KELARUTAN (a)

(St), molar (So) molar, 25 0 C (St/So)
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
Timol 0,0022 0,0057 0,38
O-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Metanol 10,8  0,33

 Homolog n-alkohol primer

 antibakt. Me-OH – Oktanol : 10,8 - 0,0034 molar
 St / So Me-OH dan oktanol
 akt. termodinamika : 0,33 - 0,88
 bila SAir < ; SLemak >, ……..  akt. Bilologis > 31
PRINSIP FERGUSEN TERKAIT EFEK 1
ANESTESI SISTEMIK

● eter, kloroform dan nitrogen oksida :

■ dapat memberikan efek narkosis

● struktur berbeda , sifat fisik yang sama,

■ sangat larut dalam lemak

● saraf pusat kaya kandungan lemak

■ eter, kloroform, nitrogen oksida
■ akumulasi yang menghalangi stimuli
32
PRINSIP FERGUSON TERKAIT EFEK 2
ANESTESI SISTEMIK

● efek anestesi yang ditimbulkan :

■ cepat terjadi dan cepat hilang
■ efek bisa dipertahankan
■ bila ada cadangan dalam cairan tubuh

● Bila cadangan obat tidak ada/habis,

■ efek anestesi juga akan berakhir

● Makna fisiknya : ada kesembangan [obat]

■ pada fasa eksternal dan biofasa 33
FUHNER : KORELASI SERI 1
HOMOLOG VS AKTIVITAS BIOLOGIS

● aktivitas senyawa seri homolog :

■ akan meningkat sesuai dengan
kenaikan jumlah atom C

● Fuhner, untuk mendapat aktivitas sama :

■ anggota seri homolog lebih tinggi
memerlukan kadar lebih rendah,

● sesuai parsamaan deret ukur :

■ 1/31, 1/32, 1/33, ……................1/3n 34
FUHNER : KORELASI SERI HOMOLOG VS 2
AKTIVITAS BIOLOGIS

● berlaku untuk homolog obat penekan SSP

■ contoh : turunan alkohol, keton, amin,
ester, uretan dan hidrokarbon.

● Perubahan sifat fisik seri homolog

■ Puap, Sair, dan tegangan permukaan,
■ kadang sesuai dengan deret ukur.

● Nilai log sifat fisik non-alkohol primer

bila dihubungkan dengan jumlah atom C
memberikan hubungan yang linier 35
 AKSI FARMAKOLOGIS
OBAT DARI ASPEK KARAKTER

STRUKTUR STRUKTUR
TIDAK SPESIFIK SPESIFIK
 KARAKTER SENYAWA OBAT
BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK ( 1 )
● struktur bervariasi/tidak sama,
namun aktivitas biologisnya yang sama

 efek tergantung pada nilai akt. termodin.

■ untuk memberikan aktivitas biologis
diperlukan dosis yang besar

 senyawa dengan nilai akt. termodin sama,

■ efek yang ditimbulkan akan sama

 ada keseimbangan kadar antara :

■ biofasa = fasa eksternal 37
 KARAKTER SENYAWA OBAT
BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK ( 2 )
 ukur fasa eksternal :
diidentikan sebagai  cermin biofasa

● senyawa dengan derajat jenuh yang sama

■ punya akt. termodinamika yang sama
■ meski struktur tidak sama
■ memberikan aktivitas serta derajat
efek biologis  sama
● contoh :
■ anestesi sistemik berupa gas,
■ insektisida : timol, fenol, kresol 38
 KARAKTER SENYAWA OBAT
BERSTRUKTUR SPESIFIK (1)
 ~ akt. Biologis, efektif pada kadar kecil

 ada keseimbangan kadar :

■ antara biofasa & fasa eksternal
■ bila seimbang  akt. biologis akan
maksimum

 karakter ikatan Ki lebih kuat dari pada

struktur tak spesifik

39
 KARAKTER SENYAWA OBAT
BERSTRUKTUR SPESIFIK (2)
 penentu aktivitas adalah :
■ sifat fisika dan kimia

 umumnya :
■ punya struktur dasar yang
karakteristik
■ senyawa analog juga mempunyai
aktivitas biologis
■ bila struktur berubah 
aktivitas terpengaruhi 40
MODEL KERJA FARMAKOLOGIS OBAT
DARI ASPEK BIOMOL.

SENYAWA SENYAWA
STRUKTUR STRUKTUR
TIDAK SPESIFIK SPESIFIK
MODEL KERJA FARMAKOLOGIS OBAT
STRUKTUR TIDAK SPESIFIK
dari aspek biomolekul senyawa

 Struktur senyawa obatnya  bervariasi

 interaksi obat dengan Reseptor  tak

spesifik

42
MODEL KERJA FARMAKOLOGIS OBAT
STRUKTUR TIDAK SPESIFIK
dari aspek biomolekul senyawa (2)

 akt. biologis terkait dengan sifat fisika

senyawa :
■ derajat ionisasi
■ kelarutan
■ aktivitas termodinamika
■ tegangan permukaan
■ potensial redoks

 efek biologis obat terkait dengan :

■ akumulasi obat di Reseptor 43
MODEL KERJA FARMAKOLOGIS OBAT
STRUKTUR SPESIFIK
dari aspek biomolekul senyawa

 efek timbul bila obat mengikat Reseptor spesifik

 mekanisme kerja :
■ pada sistem enzim secara :
□ aktivasi, penghambatan,
■ antagonis secara :
□ kimia, farmakologi
■ menekan fungsi gen, pada :
□ biosintesis asam nukleat, protein.
■ bekerja pada membran, mempengaruhi :
□ sistem transpor.
44
 CONTOH OBAT STRUKTUR
SPESIFIK

● analgesik : morfin

● antihistamin : difenhidramin

● diuretika inhibitor MAO : asetazolamid

● -adernergik : salbutamol

45
 CATATAN OBAT DIURETIK

Struktur Contoh Struktur kimia

variasi

 Tidak mirip  Turunan merkuri organik

 Efek farmakologi =  Turunan sulfamid
 Struktur berubah,  Turunan tiazid
 akt. Tetap  Spironolakton

Adanya modifikasi Penyebab aktivitas tetap :

struktur :

 Akt. Diuretik tetap (mengapa ?)  Respon farmakologi obat diuretik =

 Sbg ciri seny. Struktur tak spesifik  Proses biokimia tiap turunan 
 Padahal diuretik struktur spesifik  Simpulan ; mekanisme aksi beda
 MEKANISME KERJA OBAT DIURETIK

Turunan merkuri org.: klormerodrin Turunan sulfamid : asetazolamid

 mengikat gugus SH enzim  hambat enzim karbonik

 Na, K-dependent ATP-ase anhidrase
  dengan produksi energi
 reabsorpsi Na di membran tubulus

Spironolakton : antagonis aldosteron Turunan tiazid : klorotiazid

 keseimbangan elektrolit tubuh  hambat reabsorpsi Na di

tubulus

Simpulan fenomena uraian di atas

 Mekanisme :  tingkat molekul dpt melalui bbrp jalur

 menjelaskan :  obat struktur beda  akt. biologis sama
 H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

KLOMERODRIN ASETAZOLAMID

CH3 O
H
Cl N CH3

NH
H2NO2S S O
O2 SCOCH3

HIDROKLOROTIAZID SPIRONOLAKTON
3. OBAT ANTIKANKER TURUNAN PIRIMIDIN

OH
R
RR
N CH3 : Timin - metabolit normal
F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
HO

49
 SAR SENYAWA MULTIPOTEN

SAR SENYAWA MULTIPOTEN

TIPE R ≠ INDUKSI TIPE TIPE UNIT MOLEKUL

MOLEKUL AKTIVITAS GABUNGAN

Antihist pada Aktivitas CNS

antikolinergik

● Antihistamin ● Sekresi H+ ● Antikolinergik

● Antikolinergik ● Motilitas GIT ● Antihistaminik ↓
● α-Adrenergik ● Medriatik  Hilang satu
● Saliva/keringat ↓

OBAT METABOLISME Amonium

kuarterner +

Induksi efek Induksi efek lain Klrt >  akt. -

50
 SATU SENYAWA
MEMILIKI AKTIVITAS BIOLOGIS > 1

● Bentuk konformasi unik & lentur

● Bisa berinteraksi dengan R berbeda  contoh

Asetilkolin 2-asetoksisiklo- Histamin

propilmetilammo-
(Ada 2 nium jodida (Ada 3 isomer
konformasi) konformasi)

● Tertutup ● Bentuk (+) ● Memanjang (a)

● Memanjang trans ● Memanjang (b)
● Konformasi
tertutup

51
 ASETILKOLIN
(PUNYA 2 BENTUK KONFORMASI) (1)

● Konformasi tertutup
(quasi ring = cysoid)

● Konformasi memanjang penuh

(transoid)

52
 ASETILKOLIN
(PUNYA 2 BENTUK KONFORMASI) (2)

● Konformasi tertutup (quasi ring = cysoid) :

■ Letak H dari n-metil dekat O dari gugus asetoksi
■ Terjadi ikatan H - intramol  struktur tertutup
■ Interaksi dengan R nikotinik dari ganglia dan
penghubung saraf otot

H
H
C H
H C H
+ CH3 H
+ CH3
H H N
H3C O H N
O C C CH3
C C C CH3
C O H H
O H H H
H3C

Bentuk konformasi memanjang ( transoid) Bentuk konformasi tertutup ( cisoid)

53
 ASETILKOLIN
(PUNYA 2 BENTUK KONFORMASI) (3)

● Konformasi memanjang penuh (transoid) :

■ Letak H dari n-metil jauh dengan atom O
■ Membentuk struktur memanjang
■ Interaksi dengan R muskarinik dari syaraf post
ganglionik parasimpatik  mudah
dihidrolisis enzim asetilkolinesterase
H
H
C H
H C H
+ CH3 H
+ CH3
H H N
H3C O H N
O C C CH3
C C C CH3
C O H H
O H H H
H3C

Bentuk konformasi memanjang ( transoid) Bentuk konformasi tertutup ( cisoid) 54

 2-ASETOKSISIKLOPROPIL
METILAMONIUM JODIDA (1)
● Bentuk (+) trans :

■ Letak H dari N-metil dengan O asetoksi

□ jauh dan terpisah

■ Bentuk konformasi memanjang

 seperti asetilkolin

■ Derajat kekakuan senyawa > asetilkolin,

akt. Muskarinik 5 x > asetilkolin
55
 - -
I I
H3C CH3 O
H3C CH3
+ +
N O C
N H H3C
H3C CH3
CH3 H
H H H H
O C
O
H H

trans-2-Asetoksisiklopropil cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida trimetilamonium iodida

56
 2-ASETOKSISIKLOPROPIL
METILAMONIUM JODIDA (2)
● BENTUK (+) TRANS (lanjutan) :

■ Isomer (+) trans :

□ lebih mudah dihidrolisis esterase
□ kecepatan = hidrolisis asetilkolin

■ Akt. Muskarinik :
□ isomer (-) trans, (+) cis dan
(-) cis, sangat rendah

57
 - -
I I
H3C CH3 O
H3C CH3
+ +
N O C
N H H3C
H3C CH3
CH3 H
H H H H
O C
O
H H

trans-2-Asetoksisiklopropil cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida trimetilamonium iodida

58
 HISTAMIN (2)

● Isomer konformasi ada 3 bentuk :

■ Memanjang (A)  jarak N imidazol dng N
rantai samping ± 4,55 A0
■ Memanjang (B)  jaraknya ± 3,60 A0
■ Tertutup (C)  karena ada ikatan H
intramolekul
+
H H NH3 +
H H H NH3
C C
HN C HN C
H H
H
N H H
N
H 4,55 A o H
3,60 A o

Bentuk konformasi A Bentuk konformasi B

H CH2
CH2
HN N +
NH2
H
H
Bentuk konformasi C
59
 +
H H NH3 +
H H H NH3
C C
HN C HN C
H H
H
N H H
N
H 4,55 A o H
3,60 A o

Bentuk konformasi A Bentuk konformasi B

H CH2
CH2
HN N +
NH2
H
H
Bentuk konformasi C

60
 HISTAMIN (3)
● Aspek struktur
■ Senyawa Antagonis H1  Struktur
TRIPOLIDIN :
□ Jarak antar kedua atom N  4,88 ± 0,2 a 0

□ Diduga sebagai antagonis spesifik terhadap

histamin bentuk konformasi A

H H
C
C = CH N HN NCN

N CH2 S CH2CH2NH C NHCH3

4,08 ± 0,2 Ao N

Triprolidin Simetidin 61
 HISTAMIN (4)
● Aspek struktur
■ Senyawa antagonis H 2 seperti
SEMITIDIN :
■ Diduga merupakan antagonis
histamin bentuk konformasi B

H H
C
C = CH N HN NCN

N CH2 S CH2CH2NH C NHCH3

4,08 ± 0,2 Ao N

Triprolidin Simetidin
62
 ISOMER  BM SAMA

OPTIK ( +/- ) DIASTEREOISOMER

(BENTUK CIS/TRANS)

GUGUS ISOMER  LETAK GUGUS ISOMER LETAK

HANYA TERPUNTIR SAJA BERBALIKAN
(BERSEBERANGAN)

LOG P (+) = LOG P (-) LOG Pcis > LOG Ptrans

63
SENYAWA DENGAN AKTIVITAS
MIRIP (1)

● MUSCLE RELAXAN :
■ Kurare
■ Magnesium

● ANTI HIPERTENSI  mekanisme variasi :

■ Memblok ganglion
■ Memblok α-adrenergik
■ Spasmolitik musclelotropik  di CNS

64
SENYAWA DENGAN AKTIVITAS
MIRIP (2)

● DIURETIK  VARIASI, sebagai

spasmogen otot polos :
■ Asetil kolin, histamin, bradikinin,
norefineprin, Ba2+
■ Aktivitas sebagai :
□ histaminergic
□ pemblok α-adrenergik

65