HUBUNGAN STRUKTUR,

ASPEK IONISASI SENYAWA

DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

1
 SARI – BAB VII

HUBUNGAN ANTARA :
● Senyawa obat
■ (dikaitkan struktur dan karakter)

● Mempunyai sifat kimia fisika

● Berpengaruh pada aktivitas biologis

3
SIFAT KI-FI YANG DIKAJI

A. Ionisasi

B. Pembentukan kelat

C. Potensial redoks

D. Tegangan permukaan

4
 pH TUBUH (2)

● Pada bagian tubuh yang beda,

■ senyawa yang sama
■ akan mengalami bentuk ionisasi
■ yang berbeda

● Maknanya :
■ dibandingkan dengan obat bersifat asam,
■ maka obat bersifat basa
■ tidak diabsorpsi dengan baik di lambung
■ selama bentuk tak terionkannya berdifusi
ke darah 5
 IONISASI ASAM – 2,4-DINITROPHENOL

100

90

80 OH O
70 NO2 NO2
-H+
60
percent

% neutral
50
% anion
40
NO2 NO2
30

pKa = 4.1
20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH

6
 IONISASI BASA DARI – 4-
AMINOPYRIDINE

100
NH2 NH2
90

80 -H+
70
+
60 N N
percent

% neutral
50
% cation H
40

30

20 pKa = 9.1
10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH

7
 A. IONISASI (1)

● adalah proses protonisasi atau deprotonisasi

yang dihasilkan dalam molekul

● ± 85% senyawa obat

■ mengandung gugus fungsi
■ yang terionkan pada pH fisiologis (pH 1,5 – 8,0)

● Keasaman/kebasaan obat berperan mengkontrol

absorpsi & transpor ke reseptor, lewat proses :
■ kelarutan; absorpsi; ■ absorpsi;
■ ikatan plasma ■ penetrasi sel
■ ketersediaan obat pada reseptor
8
 PENGARUH IONISASI (2)

● Ionisasi pengaruhi pengikatan obat pada reseptor :

■ Bentuk tak terionkan terlibat pada ikatan H
■ Bentuk terionkan mempengaruhi
kekuatan ikatan H

● Pembuangan senyawa
■ Ekskresi lewat empedu atau ginjal

9
 IONISASI DAN AKT. BIOLOGIS

Aktivitas biologis terkait :

● penembusan obat pada membran
biologis

● interaksi O – R

● struktur obat terkait bentuk ionisasi :

■ tak terionkan
■ terionkan

10
% BENTUK TERIONKAN & TAK TERIONKAN
FENOBARBITAL (pKa = 7,4) (a)
PADA BERMACAM pH

pH % Tak terionkan % Terionkan

2,0 100,00 0,00

4,0 99,96 0,04
6,0 96,17 3,83
7,0 71,53 28,47
8,0 20,00 79,93
10,0 0,25 99,75
12,0 0,00 100,00 11
 OBAT AKTIF DALAM BENTUK (2)
TIDAK TERIONISASI

● Obat umumnya bersifat :

■ asam lemah/basa lemah (elektrolit lemah)
 punya derajat ionisasi  dapat terionkan

 sebagai penentu terionkan/tidak terionkan adalah :

■ nilai pKa dan pH lingkungan
 berlaku persamaan Hendeson-Hasselbach
■ Hubungan fraksi terionkan atau
fraksi tak terionkan
12
 UNTUK ASAM LEMAH : (a)

pKa = pH + log Cu/Ci

 Cu = fraksi asam tak terionkan
 Ci = fraksi asam terionkan

Contoh : RCOOH RCOO - + H+

pKa = pH + log RCOOH/ RCOO -H+

13
 UNTUK BASA LEMAH : (b)

pKa = pH + log Ci /Cu

 Cu = fraksi basa tidak terionkan
 Ci = fraksi basa terionkan

Contoh : RNH3+ RNH2 + H+

pKa = pH + log RNH3+ / RNH2

14
OBAT YANG BERSIFAT ASAM LEMAH :

 pH   ionisasi >  btk tak terionkan <

●  obat yang menembus membran  <

 interaksi O-R <  akt. 

OBAT YANG BERSIFAT BASA LEMAH :

 pH  ionisasi <  btk tak terionkan >

  obat yang menembus membran  >
 interaksi O-R >  akt. 
15
ASAM BENZOAT, ASAM SALISILAT &
ASAM MANDELAT

● dalam media asam

■ aktivitas >

● pada pH = 3
■ akt. antibakteri as. benzoat 100 x >

16
 PERUBAHAN pH FENOL
(ASAM LEMAH), PADA :

● pH < 4,5
■ akt. antibakteri 

● pH > 4,5 -  10
■ akt. antibakteri 

● pH > 10,  akt.  lagi. Penyebab :

■ fenol teroksidasi jadi kuinon
■ akt. antibakteri cukup besar.

17
 SUBSTITUSI 5,5-AS. BARBITURAT (pKA
7- 8,5) JADI AS.5,5-DIETIL BARBITURAT
(FENOBARBITAL) pKA = 7,4 :

● pada pH fisiologis :  fenobarbital dalam

bentuk tak tertionkan > 50 %

● penembusan membran  >>>

● aktivitas penekan SSP  +

18
 PENENTU KEASAMAN
TURUNAN BARBITURAT

● bentuk tautomeri keto-enol dan

laktim-laktam

● golongan 5-substitusi barbiturat, sifat asam >

● contoh : asam 5-etilbarbiturat, (pKa = 4,4)

■ pada pH fisiologis ionisasi >>  99,9%
■ daya tembus sawar membran SSP <<
■ aktivitas penekan SSP  ─
19
 PROSES IONISASI DARI 5-SUBSTITUSI
DAN 5,5-DISUBSTITUSI BARBITURAT
O OH
OH
H
NH tautomeri
tautomeri -
H5C2
H5C2 H5C2 N OH N

O N O + N -
H HO N OH H HO O

5-Etilbarbiturat
5-Etilbarbiturat Ion Ion
5-etilbarbiturat
5-etilbarbiturat

O O
H5C2 - H5C2
NH OH NH
H5C2 H5C2
O + -
O N H O N O
H
5,5'-Dietilbarbiturat
5,5'-Dietilbarbiturat Ion
Ion5,5'-dietilbarbiturat
5,5'-dietilbarbiturat

20
 PENGARUH pH TERHADAP KEREAKTIFAN
GUGUS ASAM / BASA PERMUKAAN SEL /
DALAM SEL MIKROORGANISME

NH 3+
H3C-C-COOH
NH 2 NH 3+ H+
H KATION
Kation
-
H3C-C-COOH H3C-C-COO
- NH 2
H H OH
H3C-C-COO -
ALANIN
Alanin ION
IonZWITTER
Zwitter
H ANION
Anion

21
OBAT AKTIF DALAM BENTUK ION

● Efek biologis  diduga di luar sel

● Postulat antibakteri sulfonamida (Bell & Roblin)

■ aktivitas maksimum pada pKa 6-8
 (  ion  =  mol.  )
■ pKa 3 - 5  ionisasi sempurna
 tidak dapat tembus membran,  akt. <
■ pada pKa 9 - 11,
 pKa   Σ sulfonamida terionisasi 
 Σ senyawa menembus membran <
 aktivitas antibakteri < 22
 B. PEMBENTUKAN KELAT (1)
DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

1. Kelat :
 interaksi antara senyawa  gugus el. donor
(ligan) dengan ion M etal
 membentuk struktur cincin 5/6 yang stabil
 dan larut dalam air

2. Ligan  senyawa  gugus kimia :

 amin primer, amin sekunder , aminn tersier
 oksin, imin, imin tersubstitusi
 tioeter, keto, tioketo, hidroksil, tioalkohol
 karboksilat, fosfonat dan sulfonat
23
 B. PEMBENTUKAN KELAT (2)
DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

3. Ligan dalam sistem biologis :

 Asam amino (gli, his, asam glutamat)
 Vitamin (riboflavin, asam folat)
 Basa purin (hipoxantin, guanosin)
 Asam trikarboksilat
(asam laktat, asam sitrat)

4. Metal dalam sistem biologi :

 Fe, Mg, Cu, Mn, Co dan Zn

24
REAKSI PEMBENTUKAN KELAT :

● Interaksi ion Ca++ (M) dg elektron donor (ligan)

●  atom N & O, membentuk struktur cincin 5/6
COONa NaOOC
COONa NaOOC
H2C CH2
H2C CH2 N CH=CH N
N CH=CH N + Ca++
H2C Ca CH2
H2C CH2
C O O C
COONa NaOOC
O O

EDTA Logam Kelat Ca-EDTA

 KELAT DALAM SISTEM BIOLOGIS : (a)
1. Kelat  logam Fe :
 forfirin (katalase, peroksidase, sitokrom)
 non forfirin (akonitase, aldolase, feritin)
 molekul transfer oksigen (Hb, mioglobin)

2. Kelat  logam Cu :
 oksidase tirosinase,
 sitokrom oksidase

3. Kelat  logam Mg :
 proteolitik, fosfatase & karboksilase
26
 KELAT DALAM SISTEM BIOLOGIS : (b)
4. Kelat  logam Mn :
 oksaloasetat dekarboksilase
 arginase

5. Kelat  logam Zn :
 insulin,
 karbonik anhidrase

6. Kelat  logam Co :
 vitamin B12 ,
 karboksi peptidase
27
 LIGAN DALAM BIDANG FARMAKOLOGI

Sebagai :

● antimikroba, fungisida & virisida

■ Mekanisme kerja : mengikat logam
esensiel untuk pertumbuhan sel
● antidot keracunan logam
■ yang bahayakan organisme hidup
● studi fungsi logam & metaloenzim
■ pada media biologis

● Contoh sbb : 28
1. DIMERKAPROL (British Anti-Lewisite = BAL)

● kaya gugus SH  berdampingan

● interaksi dengan arsen organik (lewisite)
● membentuk kelat  mudah larut
● antidotum spesifik As organik,
Logam Sb, Au, Hg

H2C CH CH2OH

H2C CH CH2OH + R - As = O S S + H2O

As
SH SH
Dimerkaprol
Dimerkaprol Arsen organik R Kelat
Arsen organik Kelat
29
2. (+) PENISILAMIN
(hasil hidrolisis penisilin suasana asam)
● Antidotum keracunan Cu, Au dan Pb
● Pengobatan penyakit Wilson (keturunan)
■ Ekskresi ion Cu   [ion Cu darah] 
■ Pembentukan kelat dg Cu, klrt >>>, ekskresi  +

Reaksi pembentukan kelat dengan ion Cu++ sbb :

CH3

H3C C CH COOH

S NH2
CH3 CH3
++
Cu Cu
H3C C CH COOH H3C C CH COOH

S S NH2
SH NH2 NH2
+ H3C C CH COOH
Cu
CH3
Penisilamin Kelat Cu-penisilamin
Kelat Cu-penisilamin(1 : 1)
(1:1) Kelat Cu-penisilamin
Kelat Cu-penisilamin(1(1:2)
: 2)
Penisilamin
Mudahmudah
larutlarut
dalam
dalamair
air 30
Turunan oksin sbg antibakteri, karena :

● Membentuk kelat dengan ion Fe dan Cu

■ Peran mengkatasilis

■ oksidasi  gugus tiol asam tiositat

(koenzim esensial bakteri)

■ untuk proses oksidattif dekarboksilasi

asam piruvat bakteri

31
Turunan oksin sbg antibakteri, karena :

● Oksin 0,01 M :

■ hambat S. aureus dalam media daging

□ yang mengandung ion Fe

■ mbtk kelat tak jenuh dg oksin

□ 1 : 1 dan 2 : 1
□ memiliki efek antibakteri

32
Turunan oksin sbg antibakteri, karena : …..
lanjutan
● Kadar Oksin dinaiknya menjadi  0,125 M
■ efek antibakteri  -, krn tbtk kelat jenuh (1 : 3)
■ ditambah ion Fe 0,125 M, keseimbangan bergeser
■ terbentuk kelat tak jenuh lagi, antibakteri  +
● Tempat kerja turunan oksin (diduga) :
■ dinding & membran sitoplasma bakteri
■ mampu ditembus, dalam btk kelat jenuh (1 : 3)
■ lalu pecah jadi bentuk tak jenuh (1 : 2) dan (1 : 1)

33
REAKSI PEMBENTUKAN KELAT FERI-OKSIN :

Oksin
Oksin
+ Fe +++
N
N Fe
Fe
+++
+++
O ++
OH Fe
Oksin
Oksin Kelat feri-oksin
Kelat (1 : 1)
feri-oksin (1:1)
Tidak jenuh : aktif
tidak jenuh : aktif

N N
Oksin
Oksin
O N
O +
Fe Fe
O O
N Fe+++
Fe+++
O
N

Kelat feri-oksin
Kelat feri-oksin(1 : 2)
(1:2)
Tidak
tidakjenuh
jenuh :: aktif
aktif Kelat feri-oksin
Kelat (1 : 3)
feri-oksin (1:3)
Jenuh : tidak aktif
jenuh : tidak aktif

34
4. Isoniazid, tiasetazon & etambutol (anti TBC)

● Berinteraksi dg ion Cu serum

● mbtk kelat yg mudah larut dalam lemak,
● menembus membran dinding sel Mycobacterium
TBC
+
Cu
O NH2 OH NH2 O NH2
N C NH N C NH + Cu ++ N C NH

Isoniazid Bentuk Kelat

Kelat mudah
mudah larut
Isoniazid Bentukenol
enol dalam lemak
larut
dalam lemak

O S CH2OH CH2OH
H3C C NH CH N NH C NH2 H C NH CH2 CH2 NH C H
CH2H3 CH2CH3
Tiasetazon
Tiasetazon Etambutol
Etambutol
35
5. TETRASIKLIN (2)

 aktivitas akan turun bila ditambah :

■ susu mengandung Ca++,
■ antasida, karena mengandung ion Ca,
Mg dan Al,
■ atau sediaan  Fe

 dapat menyebabkan gigi kuning (anak)

36
 H3C OH H NCH
N(CH3 3)2

OH
OH
6 4
3

10 12 2 CH3
11 1
C
OH
OH
OH O
O OH
OH O O

Tetrasiklin
Tetrasiklin
KELAT UNTUK ANTIKANKER SISPLATIN
(CIS-DIKLOROETILENDIAMINPLATIMUM (II)):

 senyawa kompleks turunan Pt

 digunakan obat antikanker
 aktivitas isomer trans  tidak aktif
 mekanisme kerjanya :
■ membentuk ligan reaktif,
■ Pt membentuk crosslink diantara
□ atom N dari dua guanosin ADN,
■ menghambatan sintesis ADN sel kanker (+)
■ kelarutan dalam air <<<
■ transportasi ke jaringan tumor <<<
38
KELAT UNTUK OBAT REMATIK DAN ANTIRADANG

KOMPLEKS TEMBAGA (1)

● Dengan masa molekul yang rendah

● Untuk pengobatan :
■ rematik artritis dan
■ antiradang.

● Sebagai antiradang :
■ tidak mengakibatkan iritasi sal. cerna

■ Antiradang lain turunan salisilat , seperti :

■ N-arilantarnilat, arilasetat, oksikam
■ dapat mengakibatkan iritasi sal. cerna
39
DAMPAK NEGATIF ANTIDOTUM
Contoh :
●Tiasetazon, difenilditiokarbazon, oksin dan aloksan :
■ dapat akibatkan DM
■ karena mengikat Zn -sel pankreas,
■ produksi insulin  ―

● Hidralazin (Apresolin), antihipertensi :

■ dapat akibatkan Anemia, karena ikat Fe darah

● Dimerkaprol dan isoniazid,

■ efek  histamin,
■ Diduga mengikat Cu  sbg katalisator enzim
perusak histamin (histaminase). 40
C. POTENSIAL REDOKS & AKT. BIOLOGIS

Potensial redoks :
 ukuran kuantitatif senyawa
 memberi/terima elektron
 hub. oksidator dan reduktor
 persamaan Nernst

Eh = Eo - 0,06/n x log (Oksidator)/(Reduktor)

Eh : potensial redoks yang diukur.
Eo : potensial redoks baku.
n : jumlah elektron yang pindah.
0,06 : tetapan termodinamik pemindahan
1 elektron (30o C)
41
 POTENSIAL REDOKS & AKT.
Contoh :
1. Turunan Kuinon :
 akt. antibakteri terhadap Staph. aureus
 Eo antara (-) 0,10 sampai (+) 0,15 V,
 aktivitas maksimum pada Eo = (+) 0,03 V

2. Sb dan As :
● akt. terhadap Trypanosoma sp.
● Eo antara (-) 0,12 sampai (+) 0,06 V,
● Akt. tertinggi pada Eo = (-) 0,01 V.

42
Potensial Redoks & Akt. Biologis (2)
Contoh :
3. Riboflavin :
 sebagai koenzim vitamin;
 aktivitas biologis  kemampuan
menerima elektron
 tereduksi jadi bentuk dihidronya
 Reaksi ini terjadi pada Eo = (-) 0,185 V
O
H O
H3C N (H)
NH H3C N
NH

N N O (O) O
H3C H3C N N
H H
CH2(CHOH)3CH2OH CH2(CHOH)3CH2OH

Riboflavin Dihidroriboflavin
Riboflavin Dihidroriboflavin
43
D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS (1)

● Permukaan larutan  tegangan permukaan

● Tegangan permukaan  Akt. Permukaan
● Akt. Permukaan  Surfaktan :
● Surfaktan :
■ orientasi & pengaturan molekul
pada permukaan larutan
■ tegangan permukaan 
■ struktur surfaktan t.d. 2 bagian :
- hidrofilik atau polar
- lipofilik atau non polar,
■ surfaktan bersifat ampifilik
44
D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS (2)

● Air ditambah surfaktan, bagian :

■ polar (COOH, OH, NH2 , NO2),
orientasi ke fasa air
■ non polar (rantai HK), orientasi ke fasa uap

● Campuran pelarut polar & non polar

ditambah surfaktan :
■ ada batas antara cairan polar dan non polar
■ non polar orientasi  ke pelarut non polar
■ polar orientasi  ke pelarut polar
■ ikatan : van der Waal’s, H dan ion-dipol  +
45
PERPADUAN ASAM OLEAT (C18H36-COOH)
DENGAN AIR (TAK CAMPUR) :

 Terjadi lapisan monomolekul

 Rantai HK tegak lurus permukaan,
 gugus COOH mengarah ke fasa air.
 Bila di + kan minyak
 rantai HK orientasi ke fasa minyak
 gugus COOH tetap kontak dengan air

Visualisasi asam oleat pada fasa uap, air dan

minyak sbb :
Visualisasi asam oleat pada fasa
uap, air dan minyak sbb :

Fasa
Fasauap
uap

rantai C 18 H36
Fasa
Fasaair
air gugus COOH

gugus COOH
Fasa
Fasaminyak
minyak rantai C 18 H36
 Fasa uap

rantai C 18 H36
Fasa air gugus COOH

gugus COOH

Fasa minyak rantai C 18 H36

Asam oleat sebagai surfaktan :

●Bentuk perubahan fasa non polar ke polar
● energi bebas pada permukaan <<<.
● akt. permukaan :
■  keseimbangan gugus hidrofil / lipofil
■ (hidrophyl lipophyl balance = HLB).
48
 PEMBAGIAN SURFAKTAN
DIDASARKAN SIFAT GUGUS (1) :

1. Surfaktan anionik
  gugus hidrofil muatan  -

 gugus lain : karboksil, sulfat,

sulfonat/fosfat.

 sabun K, sabun Na :
Na stearat,
Na laurilsulfat dan
Na laurilsulfoasetat
49
 PEMBAGIAN SURFAKTAN
DIDASARKAN SIFAT GUGUS (2) :

2. Surfaktan kationik
  gugus hidrofil  bermuatan +
 Contoh : turunan amonium kuarterner,
Turunan amonium kuarterner, biguanidin,
Sulfonium, fosfonium dan iodonium
 turunan amonium kuarterner :
setilpiridinium klorida, benzetonium
klorida, benzalkonium klorida dan
setavlon
 turunan biguanidin : heksaklorofen.
50
 PEMBAGIAN SURFAKTAN
DIDASARKAN SIFAT GUGUS (3) :

3. Surfaktan non ionik

 ionisasi  -
  gugus hidrofil dan lipofil lemah
 larut/terdispersi dalam air,
 gugusnya : polioksietilen eter & poliester alkohol.
 Co : polisorbat 80, span 80 dan gliserilmonostearat.

4. Surfaktan amfoterik
 mengandung dua gugus
 hidrofil muatan (+) dan muatan (-)
 Contoh : N-lauril-  -aminopropionat dan miranol.
51
Catatan untuk surfaktan (1) :
1. larutan encer  elektrik & osmotik =
● berbentuk monomer
2. Bila surfaktan  
 titik kritis  +  jadi polimer ,
  monomer  50 disebut misel
 kadar mulai terbentuk polimer =
Kadar misel kritis  (critical micelle
concentration = CMC).

52
Catatan untuk surfaktan (2) :
3. Bila kadar > CMC
 pbtk polimer >>  koloid, sifat reversibel
 diencerkan, jadi monomer kembali.

4. Aktivitas anthelmintik heksilresorsinol

 perbandingan Na oleat dan obat,  +
 Na oleat  < CMC,
- gabungan surfaktan-fenol (1:1),  +
- penetrasi  , aktivitas 
 Na oleat > CMC,
- obat diselubungi misel
- penetrasi  , aktivitas  53
 1,4

Kecepatan 1,2
Abs orps i 1,0

0,8
0,6
0,4
0,2
0 0,1 0,2 1 2
Kadar polis orbat 80 ( %, w/v)

surfaktan <<<,
●permeabilitas  – , penetrasi  >>> , absorpsi  

surfaktan >>>,
● partisi obat ke fasa air dan misel,
 penetrasi <<<, absorpsi 
54
Surfaktan dengan aktivitas ringan :
 diadsorpsi 1 lapis
di muka membran bakteri
 absorpsi bahan kebutuhan membran  ▬

Surfaktan dengan aktivitas kuat :

 ubah struktur & fungsi membran,
● protein membran, terdenaturasi
● membran bakteri, rusak dan lisis.

55
Surfaktan : guna dan efek tak
dikehendaki

 untuk lokal : disinfektan kulit dan

sterilisasi alat
 in vivo kegunaan  ▬
 mudah diadsorpsi protein
 akibatkan ketidakteraturan membran
 sel darah hemolisis

56