HUBUNGAN STRUKTUR,

SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN

PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI
DAN EKSKRESI OBAT

1
 Proses absorpsi dan distribusi obat
Absorpsi Distribusi
m.b. m.b. m.b. (membran biologis)
Reseptor
O O O O + R (OR) Respons
Obat Kompleks biologis
+ + +

P P P (Protein)

(OP) (OP) (OP)

Cairan intra- Cairan inter- Cairan inter-

vaskular stisial seluler

m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor,

(OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein 2
 Fasa-fasa penting dalam kerja obat
Pabrikasi
(formulasi, dosis)

- Fasa farmasetik
Bentuk sediaan
per oral, rektal
Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Absorpsi
(ketersediaan hayati)

per i.m. Peredaran darah per i.v.

- Fasa farmakokinetik (ADME) - Fasa farmakodinamik
Jaringan Obat bebas Reseptor Respons biologis
(Depo)

Toksisitas
Protein plasma bioaktivasi

bioinaktivasi
Ekskresi Metabolisme 3
Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul
Asam lemah Basa lemah
100

% Bentuk
Molekul
50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH

Bentuk mol. obat  mudah larut dalam lemak  mudah

menembus membran biologis  jumlah yang berinteraksi
dengan reseptor besar  aktivitas biologis besar pula 4
Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna
per oral
Ar-NH 2
Lemak Pl a s ma
membran ( pH = 7,4)

Ar-NH 2 Ar-NH 2

Lambung
(pH = 1 - 3) +
Ar-NH 3

+
Ar-NH 3

+
Ar-NH 3
Usus
(pH = 5 - 8)
Ar-NH 2 Ar-NH 2

Distribusi teoritis senyawa amin aromatik

(AR-NH2, pKa = 4,0) dalam saluran cerna 5
Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang
tidak terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui
persamaan Henderson-Hasselbalch :
Untuk asam lemah :
pKa = pH + log Cu/Ci
Contoh :
RCOOH RCOO- + H+
pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO-)

Untuk basa lemah :

pKa = pH + log Ci/Cu
Contoh :
RNH3+ RNH2 + H+
pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)
6
 Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam
atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus
% Absorpsi
Obat pKa Lambung Tikus Usus Halus Tikus
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
7
Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan
prosen absorpsi bentuk molekul asam dan basa

Nama Obat P*) % Absorpsi

Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol < 0,002 <2

P  , Kelarutan dalam lemak 

Absorbsi bentuk molekul 
8
 Interaksi Obat dengan Biopolimer
 mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek
biologis obat
• Interaksi Tidak Khas
• Interaksi Khas

Interaksi tidak khas

 interaksi obat dengan biopolimer
 hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama
 tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer
 bersifat reversibel
 ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah
 tidak menghasilkan respons biologis. 9
 Interaksi Obat dengan Protein
Sifat  reversibel.
Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen,
hidrofob dan ikatan van der Waals.
6,5 % komposisi darah  protein, ± 50 % dari protein 
albumin, BM ± 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH
fisiologis (7,4)  dalam darah bermuatan negatif. Albumin
mengandung ion Zwitter (gugus NH3+ dan COO-)  dapat
berinteraksi dengan kation dan anion obat.
Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat
yang terikat oleh protein plasma.
Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan
darah berinteraksi dengan reseptor  respons biologis (+).
Bila kadar obat bebas dalam darah , kompleks obat-protein
plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.
10
 Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat
harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan
tinggi.
Contoh :
Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal
dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :
a. struktur inti difenileter,
b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5',
c. gugus hidroksil fenol bebas,
d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah
dengan tiga atom C dari inti aromatik.
Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi 
penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma 
11
Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungan
albumin plasma
3 3'

Struktur umum : R O O R'

5 5'
R 3,5 3’,5’ R’ Tetapan Persyaratan
No. Penggabungan
H I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 500,000 a, b, c, d (+)
1
H I, I I, I CH2 -CH2 -COOH 160,000 a, b, c, d (+)
2
H I, I I, I CH2 -COOH 100,000 d (-)
3
H I, I I, I COOH 72,000 d (-)
4
H I, I I, I CH2 -CH2 -NH2 32,000 d (-)
5
CH3 I, I I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 20,000 c (-)
6
H Cl, Cl Cl, Cl CH2 -CH(NH2 )-COOH 23,000 b (-)
7
H I, H I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 24,000 b (-)
8
H H, H I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 6,000 b (-)
9
H H, H H, H CH2 -CH(NH2 )-COOH 660 b (-)
10 12
Fungsi kompleks obat-protein :
1. Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O2 oleh
hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.
2. Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg,
Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya
dapat dinetralkan.
3. Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan
baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh
protein plasma.
4. Mempengaruhi sistem distribusi obat  membatasi interaksi obat
dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat 
memperpanjang masa kerja obat.
Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan
secara I.V.,  mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan,
karena ukuran molekul besar  tidak dapat melewati filtrasi
glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat
 kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit
demi sedikit. 13
 Interaksi Obat dengan Jaringan
Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk
depo di luar plasma darah
Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan
plasma darah (501 : 11)

Jaringan otak Membran lemak Plasma darah

Obat bebas = 1 Obat bebas = 1

Selektif
permeabel
Obat terikat = 500 Obat terikat = 10

Total = 501 Total = 11

Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan

hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.
14
Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat
memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi
dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.

Obat terikat
Kadar
total

Obat bebas

KEM

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat A Obat B

 Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam

darah dan bukan kadar total obat dalam darah. 15
 Interaksi Obat dengan Asam Nukleat
Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara
reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat
(ADN) atau nukleotida inti sel.
Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga
untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis
awal yang besar.

Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.
Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam
plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. ± 50 % 
kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat
cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP)  terjadi efek anestesi
(awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo
lemak  kadar obat dalam plasma  drastis. Untuk mencapai
kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma
darah  kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).
16
 Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas
Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda
 terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan
bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan.

Obat B

Obat A
+
Obat A bebas

Albumin Afinitas obat B terhadap albumin > obat A

Contoh:
1. Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak
turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida
yang terbebaskan  menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.
2. Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya
dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi
dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.
17
 Obat tertentu dapat berikatan secara irreversible dengan
mineral dalam struktur tubuh  merugikan.

Contoh :
• Tetrasiklin dapat menyebabkan warna gigi menjadi
kuning permanen bila diberikan pada anak < 8 tahun
karena membentuk kompleks dengan ion Ca struktur
gigi.

• Vitamin D dan hormon paratiroid, dosis besar dan

waktu pemberian yang lama menyebabkan kerapuhan
tulang karena dapat mengikat ion Ca tulang.

18
 Interaksi Khas
Interaksi yang menyebabkan perubahan struktur
makromolekul reseptor sehingga timbul rangsa-
ngan/memicu perubahan fungsi fisiologis normal,
yang diamati sebagai respons biologis.

1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi

2. Interaksi obat dengan reseptor.

19
 Interaksi Obat dg Enzim Biotransformasi
Ditinjau dari tipe interaksi  bersifat tidak khas, ditinjau
dari akibat interaksi  bersifat khas.

Contoh :
• Fisostigmin, penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat
menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas 
terjadi akumulasi asetilkolin dalam tubuh  respons
kolinergik (+).
• Asetazolamid, penghambat enzim karbonik anhidrase,
dapat menghambat pembentukan H2CO3  jumlah H+
sebagai pengganti Na+ dalam tubulus renalis . Na+ yang
tidak reabsorpsi dikeluarkan + air  efek diuresis (+).

20
 Interaksi Obat dengan Reseptor
Reseptor obat : makromolekul jaringan sel, mengandung
gugus fungsional atau atom-atom terorganisir, reaktif secara
kimia dan bersifat khas, dapat berinteraksi secara reversibel
dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional
khas, menghasilkan respons biologis.
Bila mikromolekul obat berinteraksi dengan gugus fungsional
makromolekul reseptor, timbul energi yang berkompetisi
dengan energi yang menstabilkan reseptor, terjadi perubahan
struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan
makromolekul dengan bentuk konformasi baru  memicu
modifikasi fungsi organ khas  respons biologis (+).
Respon biologis merupakan perbedaan utama antara
interaksi khas dan interaksi yang tidak khas.

21
 afinitas efikasi
O + R Kompleks (OR) Respons biologis
Obat Reseptor

Reseptor Nama Obat Respons Biologis

Adenil siklase Epinefrin Adrenergik
Timidilat sintetase 5-Fluorourasil Antikanker
ADN Mekloretamin Antikanker
ADN Klorokuin Antimalaria
Transfer kompleks ARN-asam amino Tetrasiklin Antibiotik
Ribosom 30 S Streptomisin Antibiotik
Ribosom 50 S Kloramfenikol Antibiotik
Dihidropteroat sintetase Sulfonamida Bakteriostatik
Dihidrofolat reduktase Pirimetamin Antimalaria
Dihidrofolat reduktase Metotreksat Antileukemia
Transpeptidase Penisilin Antibiotik
Transpeptidase Sefalosporin Antibiotik
Prostaglandin sintetase Asetosal Analgesik
Suksinat dehidrogenase Tiabendazol Anthelmintik
22
 Hubungan Struktur, Sifat Kimia
Fisika dengan Ekskresi Obat

1. Ekskresi Obat melalui Paru

tergantung P darah/udara.
2. Ekskresi Obat melalui Ginjal
a. Penyaringan Glomerulus
b. Reabsorpsi Pasif pada Tubulus Ginjal
c. Transpor aktif.
3. Ekskresi Obat melalui Empedu
23
 Obat
(per oral)
Ekspirasi
E Obat
Penyerapan

Paru

K Saluran cerna

S Hati Peredaran darah

Ginjal

R Empedu Glomerulus

E Penyaringan ultra
( obat terionisasi,
S Hidrofilik
Siklus enterohepatik
sukar larut lemak )

I bakteri

Tubulus
Lipofilik
Ekskresi
O Usus besar
( transpor aktif )

B Reabsorpsi

A ( obat tak terionisasi,

mudah larut lemak )

24
Tin ja Urin
Obat (elektrolit lemah) pada urin normal (pH = 4,8-7,5)
terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut
dalam lemak  mudah direabsorpsi oleh tubular.
Obat asam lemah : as. salisilat, fenobarbital, nitrofurantoin,
asam nalidiksat, asam benzoat dan sulfonamida, ekskresi 
bila pH urin dibuat basa, dan  bila pH urin dibuat asam.
Contoh : t1/2 sulfaetidol (asam lemah) pada pH urin 5 
11,5 jam, pada pH urin = 8  t1/2  menjadi 4,2 jam.
Obat basa lemah, ekskresi  bila pH urin dibuat asam,
dan  bila pH urin dibuat basa.
Contoh : kuinakrin, klorokuin, prokain, meperidin, kuinin,
amfetamin, imipramin, amitriptilin dan antihistamin.
Asam kuat dengan pKa < 2,5 , dan basa kuat dengan pKa
> 12, terionisasi sempurna pada pH urin  eksresi tidak
terpengaruh oleh perubahan pH.
25