Pengembangan

Obat

TIM KIMIAMEDISINAL FFS UHAMKA

 Pengembangan obat
1. mencari senyawa penuntun
2. pengembangan senyawa penuntun
3. prosedur pengembangan obat
4. rancangan obat rasional
 Rancangan obat
usaha untuk mengembangan obat yang sudah ada, yang
sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya atas dasar pemikiran yang sistemastis dan
rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin

Diperoleh obat baru yang:

lebih baik
Efek samping minimal
Bekerja lebih selektif
Masa kerja lebih lama
Meningkatkan
kenyamanan
penggunaan obat
 Langkah-langkah dalam
rancangan obat:
1. Mencari senyawa penuntun
2. Manipulasi molekul/modifikasi
molekul/modifikasi
struktur
3. Merumuskan hubungan kuantitatif
sementara antara struktur dengan aktivitas
biologisnya
4. Evaluasi hasil analisis
 1. Mencari senyawa penuntun
(lead compound)
• senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak
modifikasi molekul
• senyawa yang memiliki aktivitas biologis tertentu
• Senyawa yang terlibat atau berpengaruh
terhadap proses biokimia dan patologi
Senyawa bersifat Kurang menguntungkan:
• Aktivitas lemah
• Kurang spesifik
• Efek samping besar
• Kurang stabil
• Masa kerja singkat
• Mempunyai bau dan rasa
kurang menyenangkan

Perlu dilakukan modifikasi

Pendekatan dalam mencari senyawa
penuntun
1. Penapisan acak senyawa produk alam
o Contoh: antikoagulan dikumarol, kokain dari Erythroxylon coca, morfin
dari Papaver somniverum

2. Penemuan secara kebetulan

o Contoh: Fleming (1929) menemukan efek antibakteri dari penisilin
karena
adanya pengotoran jamur pada media bakteri

3. Uji metabolit (dari prodrug) yang mungkin

memberikan aktivitas dijadikan
senyawa penuntun
o Ex: protonsil rubrum (prodrug) direduksi  sulfanilamid
(antibakteri) dijadikan sebagai senyawa penuntun dan
dikembangkan sulfadiazin, sulfaguanidin, sulfametoksazol
 Pro drug, metabolit aktif dan
aktivitas biologisnya
Pro drug Proses Metabolit aktif Aktivitas
metabolisme biologis
Azatiopren Konjugasi 6-merkaptopurin Antikanker
glutation
Klorpromazin Hidroksilasi 7-hidroksiklorpromazin Antipsikotik
aromatik
Kortison Reduksi keton Hidrokortison Antiradang

Prednison Reduksi keton Prednisolon Antiradang

Digitoksin Hidroksilasi Digoksin Kardiotonik

alisiklik
Propanolol Hidroksilasi 4-hidroksipropanolol Antihipertensi
aromatik
Metilfenobarbital N-demetilasi Fenobarbital Sedatif
Pendekatan dalam mencari senyawa
penuntun
con’t….

4. Studi biomolekul dan endokrinologi

5. Studi perbandingan biokimia
6. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
7. Efek samping
Efek samping memiliki mekanisme kerja yang terpisah
dapat dikembangkan menjadi senyawa penuntun
Contoh: prometazin, antihistamin dengan ES sedatif
kuat dikembangkan menjadi tranzquilizer poten
(klorpromazin)
8. Uji hasil antara proses sintesis obat
9. Hubungan struktur berdasarkan
 2. Modifikasi Struktur
• Mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun,
melakukan identifikasi struktur dan menguji
aktivitas biologisnya
• Gugus atau subtituen yang disubtitusikan dapat
dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode
pencarian Fibonacci, metode rangkaian optimisasi
simpleks atau analisis klaster

Jumlah senyawa yang disintesis

tergantung dari metode yang
digunakan
3. Merumuskan hubungan kuantitatif
struktur - aktivitas biologisnya

• Menggunakanmetodestatistikanalisisregresi,
umumnyadigunakan model LFER Hansch(model
ekstratermodinamik) atau model de novo Free-
Wilson
• Parameter yang digunakan model Hanscha.l:
o Parameter lipofilik: log P, 𝝅, f, Rm
o Parameter elektronik: pKa, σ, σi, σ*, F, dan R
o Parameter sterik: MR, [P], Es, L, B1-B5
 4. Evaluasi hasil analisis
Pencarian Senyawa Aktif

Penapisan Farmakologis Uji Toksisitas Akut

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Sub Akut

Uji Farmakologis Lanjut
Uji Farmakokinetik pada Uji Teratogenik &
Hewan Mutagenik
Uji Klinis Fase I
Pengembangan & Uji (Keamanan)
Stabilitas Bentuk
Sediaan
Uji Klinis Fase II Studi Toksisitas Klinik
(Efikasi)
Uji Farmakokinetik Pada
Manusia
Uji Klinis Fase III
(Efikasi Multi Centre)

Pemasaran Obat Baru

Uji Klinis Fase IV

(MESO)
Prosedur Pengembangan Obat
Ariens membagi prosedur pengembangan obat
berdasarkan perubahan struktur dan sifat fisika kimia
sebagai berikut:
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada
rantai samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting
dan mempertahankan gugus fungsi yang
ada
4. Melakukan penyederhanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia
fisika dari subtituen
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami
1. Pembuatan seri senyawa homolog

• Senyawa homolog dapat dibuat dengan

memperpanjang rantai hidrokarbon.
Perpanjangan rantai atom C akan mengubah
sifat fisika kimia senyawamempengaruhi
aktivitas biologisnya
• Contoh: seri homolog n-alifatik alkohol dan
n- alkil resorsinol sebagai antibakteri
2. Mengubah jenis atau kedudukan
subtituen pada rantai samping
• Contoh: tranil sipromin (senyawa penghambat
monoaamin oksidase, MAO) yang poten
diubah menjadi amfetamin (Senyawa perang
sang sistem saraf pusat yang poten dengan
aktivitas penghambat MAO 1/5000 dari
aktivitas tranil sipromin)
 3. Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada

• Contoh: pengembangan turunan sulfonamid dan turunan

penisilin
 O H
S CH3
R C t1/2 (menit) pada pH 1,3
N CH3
N H < OCH3 < < NH 3+
O
COO Cl (3,5) (660)
H
(77) (300)
R

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH Penisilin V
+ gugus penarik elektron
2
(O, N) pada posisi 
OCH2 CH2 Penisilin K rantai samping

Tahan thd asam lambung

CH Ampisilin

NH2  p.o. (+)

 4. Penyederhanaan struktur
Senyawa dari bahan alam biasanya mempunyai struktur
yang kompleks dan besar, sangat sukar dilakukan
sintesis/biaya terlalu mahal

Cari struktur yang menentukan

aktivitas rangkai menjadi struktur
molekul yang sederhana sehingga
bisa disintesis
• Contoh: penyederhanaan struktur
kokain (anestesi lokal) dari
benzokain dan prokain
 5. Konversi Produk Alami
• Agonis kemungkinan diubah menjadi antagonis
kompetitif dengan menghilangkan sifat-sifat
agonis yang penting untuk aktivitas intrinsik dan
memelihara afinitas obat terhadap reseptor
• Contoh: aktivitas α dan β adrenergik dari
turunan katekolamin

-Agonis dan -antagonis kemiripan struktur kecil,

karena mengikat reseptor pada sisi berbeda.
 6. Modifikasi dengan petunjuk
tetapan kimia fisika dari subtituen
• Hal ini merupakan sumbangan dari subtituen-subtituen
terhadap aktivitas senyawa induk
• Contoh: pengembangan turunan kloramfenikol
OH O
Struktur u m u m : R1 CH CH NH C R2

CH2 OH

R1 Nama obat
R2

NO2 CH2 -N=N N Azidamfenikol

NO2 CHCl2 Kloramfenikol

O
Setofenikol
C CH3 CHCl2
Tiamfenikol
SO2CH3 CHCl2
7. Penggunaan prinsip
isosterik
• Modifikasi isosterik adalah melakukan
penggantian gugus atau subtituen pada struktur
obat tanpa mengubah sifat fisika kima yang
penting. Gugus pengganti biasanya memilki sifat
sterik atau elektronik yang sama.
• Contoh: penggantian gugus ester (COO)
pada prokain (anestesi lokal) dengan gugus
amida (CONH) menghasilkan prokainamid
(antiaritmia)
8. Memisahkan campuran isomer
• Meskipun bukan modifikasi molekul,
pemisahan isomer seperti pada stereoisomer
cukup penting karena kedua isomer
kemungkinan berbeda intensitas aktivitasnya.
• Contoh:
• (+)α-propoksifen (analgesik) dengan (-)
α- propoksifen (antibatuk)
• Dekstromethorpan dengan
levomethorpan
 9. Pembentukan senyawa
kembar
Senyawa kembar adalah dua molekul
obat digabung menjadi satu melalui
ikatan kovalen
• Gabungan dua molekul obat yang sama
o Contoh: dua molekul asam salisilat salisilat salisilsalisilat

• Gabungan dua molekul obat yang

tidak sama
o Contoh: estradiol mustar
 10. Modifikasi molekul
secara alami
• Analisis senyawa biologis aktif produk
alam menunjukkan bahwa beberapa
diantaranya mengalami modifikasi
molekul secara alami
• Contoh: 8-azaguanin (antikanker) yang
disintesis tahun 1949 strukturnya didapatkan
identik dengan antibiotik patosidin yang
diisolasi dari Streptomyces albus (1961)
11. Transformasi mikroba
• Biosintesis antimikroba oleh mikroba
dipengaruhi oleh zat-zat yang
ditambahkan dalam medium
peragian
• Contoh:
o penambahan asam fenilasetat pada kultur
jamur Penicillium sp. Menghasilkan
benzilpenisilin (Penisilin G)
o Penambahan asam fenoksiasetat akan
menghasilkan fenoksimetilpenisilin (penisilin
V)
Rancangan Obat Rasional
Rasional, jika dapat dijelaskan:
• Mekanisme kerja dan sisi kerja obat
pada tingkat molekul dan elektronik
• Hubungan kualitatif dan kuantitatif
struktur kimia dan aktivitas biologisnya
• Model interaksi obat-reseptor
• Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
• Hubungan parameter sifat fisika kimia
dengan aktivitas biologisnya
 Metode dalam rancangan obat rasional
1. Rancangan obat dengan bantuan komputer
(Computer Assisted Drug Design=CADD)
o BIOCES, CoMFA, EMIL, MMMS

2. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui

bentuk konformasi dan model molekul senyawa
sebagai petunjuk dalam rancangan analog
o 3D-CG, LHASA, OCCS, PROPHET

3. Pengenalan pola (Pattern Recognition) untuk

seleksi senyawa-senyawa yang diinginkan
o ADAPT

4. Kesesuaian reseptor (Receptor-fit) untuk karakterisasi

reseptor farmakologis dan melihat model interaksi
obat- reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan
kimia yang terlibat di dalamnya.