Pengembangan

Obat

TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

 CAPAIAN
PEMBELAJARAN
• Sub-CPMK-1
Mampu menjelaskan konsep pengembangan obat dari bahan alam dan/atau
sintesis
• CPMK-2
Mahasiswa mampu menjelaskan konsep obat, tubuh manusia, dan
mekanisme kerja obat
• CPL-3
Menguasai pengetahuan dalam mencari dan/atau menelusur kembali hasil
riset bidang kefarmasian, informasi mutakhir terkait obat, pengobatan
dalam upaya promotif dan preventif kesehatan dan sediaan farmasi lainnya
• CPL-4
Mampu melakukan perancangan struktur kandidat obat
INTEGRASI KEILMUAN
 Pengembangan obat
1. mencari senyawa penuntun
2. pengembangan senyawa penuntun
3. prosedur pengembangan obat
4. rancangan obat rasional
 Rancangan obat
usaha untuk mengembangan obat yang sudah ada, yang
sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya atas dasar pemikiran yang sistemastis dan
rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin

Diperoleh obat baru yang:

lebih baik
Efek samping minimal
Bekerja lebih selektif
Masa kerja lebih lama
Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
Biaya yang layak
 Langkah-langkah dalam
rancangan obat:
1. Mencari senyawa penuntun
2. Manipulasi molekul/modifikasi molekul/modifikasi
struktur
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara
struktur dengan aktivitas biologisnya
4. Evaluasi hasil analisis
 1. Mencari senyawa penuntun
(lead compound)
• senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi
molekul
• senyawa yang memiliki aktivitas biologis tertentu
• Senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses
biokimia dan patologi
Senyawa bersifat Kurang menguntungkan:
• Aktivitas lemah
• Kurang spesifik
• Efek samping besar
• Kurang stabil
• Masa kerja singkat
• Mempunyai bau dan rasa kurang menyenangkan

Perlu dilakukan modifikasi

Pendekatan dalam mencari senyawa penuntun

1. Penapisan acak senyawa produk alam

o Contoh: antikoagulan dikumarol, kokain dari Erythroxylon coca, morfin
dari Papaver somniverum

2. Penemuan secara kebetulan

o Contoh: Fleming (1929) menemukan efek antibakteri dari penisilin
karena adanya pengotoran jamur pada media bakteri

3. Uji metabolit (dari prodrug) yang mungkin

memberikan aktivitas dijadikan senyawa
penuntun
o Ex: protonsil rubrum (prodrug) direduksi  sulfanilamid
(antibakteri) dijadikan sebagai senyawa penuntun dan
dikembangkan sulfadiazin, sulfaguanidin, sulfametoksazol
 Pro drug, metabolit aktif dan
aktivitas biologisnya
Pro drug Proses Metabolit aktif Aktivitas
metabolisme biologis
Azatiopren Konjugasi 6-merkaptopurin Antikanker
glutation
Klorpromazin Hidroksilasi 7-hidroksiklorpromazin Antipsikotik
aromatik
Kortison Reduksi keton Hidrokortison Antiradang

Prednison Reduksi keton Prednisolon Antiradang

Digitoksin Hidroksilasi Digoksin Kardiotonik

alisiklik
Propanolol Hidroksilasi 4-hidroksipropanolol Antihipertensi
aromatik
Metilfenobarbital N-demetilasi Fenobarbital Sedatif
Pendekatan dalam mencari senyawa penuntun
con’t….

4. Studi biomolekul dan endokrinologi

5. Studi perbandingan biokimia
6. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
7. Efek samping
Efek samping memiliki mekanisme kerja yang terpisah dapat
dikembangkan menjadi senyawa penuntun
Contoh: prometazin, antihistamin dengan ES sedatif kuat
dikembangkan menjadi tranzquilizer poten (klorpromazin)
8. Uji hasil antara proses sintesis obat
9. Hubungan struktur berdasarkan famakofor
 2. Modifikasi Struktur
• Mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun,
melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas
biologisnya
• Gugus atau subtituen yang disubtitusikan dapat
dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode
pencarian Fibonacci, metode rangkaian optimisasi
simpleks atau analisis klaster

Jumlah senyawa yang disintesis tergantung

dari metode yang digunakan
3. Merumuskan hubungan kuantitatif
struktur - aktivitas biologisnya

• Menggunakan metode statistik analisis regresi,

umumnya digunakan model LFER Hansch(model
ekstra termodinamik) atau model de novo Free-
Wilson
• Parameter yang digunakan model Hanscha.l:
o Parameter lipofilik: log P, , f, Rm
o Parameter elektronik: pKa, σ, σi, σ*, F, dan R
o Parameter sterik: MR, [P], Es, L, B1-B5
 4. Evaluasi hasil analisis
Pencarian Senyawa Aktif

Penapisan Farmakologis Uji Toksisitas Akut

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Sub Akut

Uji Farmakologis Lanjut
Uji Farmakokinetik pada Uji Teratogenik &
Hewan Mutagenik
Uji Klinis Fase I
Pengembangan & Uji (Keamanan)
Stabilitas Bentuk
Sediaan
Uji Klinis Fase II Studi Toksisitas Klinik
(Efikasi)
Uji Farmakokinetik Pada
Manusia
Uji Klinis Fase III
(Efikasi Multi Centre)

Pemasaran Obat Baru

Uji Klinis Fase IV

(MESO)
Prosedur Pengembangan Obat
Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan
struktur dan sifat fisika kimia sebagai berikut:
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi
yang ada
4. Melakukan penyederhanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami
11. Transformasi mikroba
1. Pembuatan seri senyawa homolog

• Senyawa homolog dapat dibuat dengan

memperpanjang rantai hidrokarbon.
Perpanjangan rantai atom C akan mengubah
sifat fisika kimia senyawamempengaruhi
aktivitas biologisnya
• Contoh: seri homolog n-alifatik alkohol dan n-
alkil resorsinol sebagai antibakteri
2. Mengubah jenis atau kedudukan
subtituen pada rantai samping
• Contoh: tranil sipromin (senyawa penghambat
monoaamin oksidase, MAO) yang poten
diubah menjadi amfetamin (Senyawa perang
sang sistem saraf pusat yang poten dengan
aktivitas penghambat MAO 1/5000 dari
aktivitas tranil sipromin)
 3. Mengganti bagian yang kurang penting dan

mempertahankan gugus fungsi yang ada

• Contoh: pengembangan turunan sulfonamid dan turunan

penisilin
 O H
CH3
S
R C N t1/2 (menit) pada pH 1,3
CH3
N
O H < OCH3 < Cl < NH3+
COOH
(3,5) (77) (300) (660)
R

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH2 Penisilin V
+ gugus penarik elektron (O, N)
pada posisi a rantai samping
OCH2 CH2 Penisilin K

Tahan thd asam lambung

CH Ampisilin

NH2  p.o. (+)

 4. Penyederhanaan struktur
Senyawa dari bahan alam biasanya mempunyai struktur
yang kompleks dan besar, sangat sukar dilakukan
sintesis/biaya terlalu mahal

Cari struktur yang menentukan

aktivitas rangkai menjadi struktur
molekul yang sederhana sehingga bisa
disintesis Kokain
• Contoh: penyederhanaan struktur
kokain (anestesi lokal) dari benzokain
dan prokain
Benzokain
 5. Konversi Produk Alami
• Agonis kemungkinan diubah menjadi antagonis
kompetitif dengan menghilangkan sifat-sifat agonis
yang penting untuk aktivitas intrinsik dan memelihara
afinitas obat terhadap reseptor
• Contoh: aktivitas α dan β adrenergik dari turunan
katekolamin

-Agonis dan -antagonis kemiripan struktur kecil, karena

mengikat reseptor pada sisi berbeda.
 6. Modifikasi dengan petunjuk
tetapan kimia fisika dari subtituen
• Hal ini merupakan sumbangan dari subtituen-subtituen
terhadap aktivitas senyawa induk
• Contoh: pengembangan turunan kloramfenikol
OH O
Struktur umum : R1 CH CH NH C R2

CH2OH

R1 R2 Nama obat

NO2 CH2-N=N N Azidamfenikol

NO2 CHCl2 Kloramfenikol

O
C CH3 CHCl2 Setofenikol

SO2CH3 CHCl2 Tiamfenikol

7. Penggunaan prinsip isosterik
• Modifikasi isosterik adalah melakukan
penggantian gugus atau subtituen pada struktur
obat tanpa mengubah sifat fisika kima yang
penting. Gugus pengganti biasanya memilki sifat
sterik atau elektronik yang sama.
• Contoh: penggantian gugus ester (COO) pada
prokain (anestesi lokal) dengan gugus amida
(CONH) menghasilkan prokainamid
(antiaritmia)
8. Memisahkan campuran isomer
• Meskipun bukan modifikasi molekul,
pemisahan isomer seperti pada stereoisomer
cukup penting karena kedua isomer
kemungkinan berbeda intensitas aktivitasnya.
• Contoh:
• (+)α-propoksifen (analgesik) dengan (-) α-
propoksifen (antibatuk)
• Dekstromethorpan dengan levomethorpan
 9. Pembentukan senyawa
kembar
Senyawa kembar adalah dua molekul obat
digabung menjadi satu melalui ikatan
kovalen
• Gabungan dua molekul obat yang sama
o Contoh: dua molekul asam salisilat salisilat salisilsalisilat

• Gabungan dua molekul obat yang tidak

sama
o Contoh: estradiol mustar
 10. Modifikasi molekul
secara alami
• Analisis senyawa biologis aktif produk alam
menunjukkan bahwa beberapa diantaranya mengalami
modifikasi molekul secara alami
• Contoh: 8-azaguanin (antikanker) yang disintesis tahun
1949 strukturnya didapatkan identik dengan antibiotik
patosidin yang diisolasi dari Streptomyces albus (1961)
11. Transformasi mikroba
• Biosintesis antimikroba oleh mikroba
dipengaruhi oleh zat-zat yang
ditambahkan dalam medium peragian
• Contoh:
o penambahan asam fenilasetat pada kultur jamur
Penicillium sp. Menghasilkan benzilpenisilin
(Penisilin G)
o Penambahan asam fenoksiasetat akan
menghasilkan fenoksimetilpenisilin (penisilin V)
Rancangan Obat Rasional
Rasional, jika dapat dijelaskan:
• Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada
tingkat molekul dan elektronik
• Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur
kimia dan aktivitas biologisnya
• Model interaksi obat-reseptor
• Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
• Hubungan parameter sifat fisika kimia dengan
aktivitas biologisnya
 Metode dalam rancangan obat rasional
1. Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer
Assisted Drug Design=CADD)
o BIOCES, CoMFA, EMIL, MMMS
2. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk
konformasi dan model molekul senyawa sebagai
petunjuk dalam rancangan analog
o 3D-CG, LHASA, OCCS, PROPHET

3. Pengenalan pola (Pattern Recognition) untuk seleksi

senyawa-senyawa yang diinginkan
o ADAPT

4. Kesesuaian reseptor (Receptor-fit) untuk karakterisasi

reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-
reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia
yang terlibat di dalamnya.
 TUGAS
• Cari sejarah penemuan antibiotic golongan Cephalosporin dan
mengapa antibiotic tersebut bisa dilakukan modifikasi dan
penemuan sampai generasi ke-4!
• Berikan contoh obat yang mempunyai stereoisomer namun
memiliki aktivitas yang berbeda di tiap isomernya!