A.

Pengertian Desain Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah
diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan
aktivitas biologi yang menarik (Siswandono. et al, 1998)
Desain Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah
diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan
rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin (Siswandono. et al, 1998)

B. Tujuan dari Desain obat

Pada awalnya tujuan Desain obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan
obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang
lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat (Siswandono. et al, 1998)
Desain obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk
mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan
efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada,
melalui manipulasi molekul (Siswandono. et al, 1998)

C. Langkah-langkah Desain obat

1. Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu senyawa yang digunakan sebagai
pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat
menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis,
hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia
dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan (Siswandono. et al, 1998)

2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur), yaitu mensintesis

sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas
biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan
metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau
Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang
digunakan(Siswandono. et al, 1998)
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara strktur-aktivitas biologis dari
senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada
tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model
de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model
Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, π, f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,
∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B1-B5 (Siswandono. et
al, 1998)

4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk

mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin
bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan ”terbaik” secra hipotesis
(Siswandono. et al, 1998)

5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6. Merancang aturan dosis yang sesuai

7. Evaluasi Klinik

Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain seperti
farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran (Siswandono. et al, 1998).

D. Langkah Penting dalam Pengembangan Obat (Siswandono. et al, 1998).

a. Mencari Senyawa Penuntun
Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound,
parent compound) antara lain:

1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal
dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur
kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo)
sehingga didapatkan senyawa penuntun.

2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara Tidak Sengaja atau Kebetulan
Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium atau klink oleh
ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.
Contoh :
Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk
pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid, yang ternyata mempunyai
efek antipiretik.

3. Uji Metabolit Obat yg Mungkin Memberikan Aktivitas

Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses
metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai
obat atau dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia,
merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin
dapat dijadikan senyawa penuntun.
Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi
biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada Desain obat.
Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein
pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat
mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.
Contoh :
a. Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN
melalui reaksi alkilasi
b. Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi
ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada dobel heliks ADN.

5. Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum
menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari
mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal inistudi perbandingan proses biokimia sangat
penting karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan
dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe
reseptornya.
Contoh ; aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom
N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas α-adrenergik, sedang inti
katekol berhubungan dengan aktivitas β-adrenergik.

7. Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.
Contoh ;
Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat
dikembangkan lebih lanjut melalui Desain obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti
klorpromazin.

8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat

Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada
reaksi sintesis.
A+B 
 C (senyawa antara) + D (produk akhir)
Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan
mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai
senyawa penuntun.
 9. Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan Aktivitas Biologis
Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian
dilakukan penapisan aktivitas biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa
diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.
Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru, diperlukan penapisan lebih kurang
500.000 senyawa kimia. Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan rasional
dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih
kurang 14.000 senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara lain adalah
asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau fenasitin , sikloguanil dari klorguanid,
desipramin, dari imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon dari fenilbutazon.
b. Pengembangan Senyawa Penuntun (Siswandono. et al, 1998).
Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk
digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan
tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan
efek samping minimal, tujuan perubahan spektrum aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman,
dan efek samping minimal.
2. Pengubahan spektrum aktivitas
Contoh :
a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.
b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam molekul
c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
d. Memperkecil efek samping obat
e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu
3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis
senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.
a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengatur hubungan antara dosis obat
dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat. Contoh:
 pengembangan turunan benzil penisilin sehingga tahan terhadap asam lambung dan dapat
diberikan peroral, seperti ampisilin.
b. Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat sedian depo atau sediaan lepas
lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama,atau dibuat sediaan intravena bila diinginkan
efek obat yang cepat.
1. Ester dari hormon steroid yang sangat lipofili,seperti hidroksi progesteron kaproat dan
medroksi progesteron asetat, obat kontrasepsi yang bila diberikan secara intramuskular,efektif
selama lebih kurang tiga bulan.
2. Bentuk garam sodium dari deksametason dapat dibuat sediaan intravena,yang digunakan bila
diinginkan efek obat secara cepat.
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat
sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan efek pada kompartemen
tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam bentuk hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau
hemisuksinil amida(suksisnilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi dalam saluran cerna,sehingga
efektif untuk poengobatan infeksi saluran cerna.

c. Prosedur Pengembangan Obat

Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan stuktur dan sifat
kimia fisika sebagai berikut:
1. Pembuatan sediaan homolog.
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus
fungsi yang ada. Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan
turunan penisilin.
4. Melakukan penyederhanaan struktur.
Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan benzokain dan
prokain.
5. Konversi produk alami.
Contoh : aktivitas α dan β-adrenergik dari turunan katekolamin
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.
Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol
 7. Penggunaan prinsip isosterik
Contoh : penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa anestesi setempat,
dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami.
11. Transformasi mikroba

d. Desain Obat Rasional

Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat membuat obat yang aktif secara
farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui Desain rasional yang benar.
Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut :
a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik.
b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis
c. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi
d. Model interaksi obat reseptor
e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan aktivitas
biologis
g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup
i. Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit

Metode yang digunakan dalam Desain obat rasional antara lain adalah :

a. Desain obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama
berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat,hubungan
kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul

Program komputer untuk Desain obat rasional antara lain :

1) BIOCES : Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa protein dan Kimia
Medisinal
2) CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis (SYBYL).
3) EMIL : Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencari evolusi atau
Desain analog.
4) MMMS : untuk model molekul, Desain obat dan perhitungan kimia kuantum.
5) GREEN : untuk studi struktur reseptor
6) RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor
7) MMS-X : untuk Desain obat, mapping reseptor dan analisis konformasi

Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas biologis

antara lain :
1) ALS : Adaptive Least Square
2) LDA : Linear Discriminant Analysis
3) SIMCA :Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis
4) LLM ;Linear Learning Machine
5) SAS : Statitistical Analysis System
6) HANSCH : metode Hansch,regresi linear.
7) QSAR : analisis regresi dan de novo

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

1) CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,
13C
NMR, 1HNMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.
10. CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program DENDRAL, untuk
membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer, rangka terpen, dan senyawa
produk alam

Program komputer untuk Desain sintesis organik

- SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk
menentuka jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur
b. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul
senyawa sebagai petunjuk dalam Desain analog.

Program komputer yang digunakan antara lain ;

a. 3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .
b. LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organik
c. OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organik
d. PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi, graphics, dan analisis statistik data
farmakologis
e. MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik

c. Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-senyawa yang diinginkan.

Program komputer yang digunakan: ADAPT

d. Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan

melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia
yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Contoh obat yang diketemukan melalui Desain rasional antara lain ;

1. Pralidoksin, senyawa reaktivator kolinesterase,digunakan sebagai obat penunjang atropin
pada pengobatan keracunan oleh senyawa organofosfat.
2. Asiklovir, senyawa antivirus yang efektif terhadap herpes; dapat mengikat secara kuat dan
spesifik enzim timidikinase pada virus herpes
3. Brokresin, penghambat histidin dekarboksilase, enzim yang berperan pada biosintesis
histamin; sehingga dapat bekerja sebagai antihistamin yang poten
4. Kaptopril, suatu penghambat enzim pengubahangiotensin (ACE inhibitor), yang
digunakan sebagai antihipertensi.
5. α-Metildopa, suatu penghambat enzim l-asam amino aromatik dekarboksilase, yang
digunakan untuk pengobatan hipertensi.
 Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas, modifikasi molekul dan
Desain obat secara rasional merupakan cara yang sekarang banyak dilakkukan dan
dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran, dan farmakologi dalam usaha
membuat obat-obat baru.
Dengan kemajuan teknologi komputer, maka diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih
banyak diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimens, sehingga diketahui cara kerja
obat pada tingkat molekul dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi
obt-reseptor. Hal tersebut akan lebih mendorong ditemukannya molekul obat baru yang
dirancang secara rasional.

Pembagian
Structure base drug design
Structure base drug design / SBDD (atau desain obat langsung) bergantung pada
pengetahuan tentang struktur tiga dimensi dari target biologis yang diperoleh melalui metode
seperti kristalografi sinar-x atau spektroskopi NMR . Jika struktur eksperimental target tidak
tersedia, dimungkinkan untuk membuat model yang homolog dari target berdasarkan struktur
eksperimental dari protein terkait. Menggunakan struktur target biologis, obat kandidat yang
diperkirakan untuk mengikat dengan tinggi afinitas dan selektivitas untuk target dapat
dirancang menggunakan grafis interaktif dan intuisi dari ahli kimia obat . Atau berbagai
prosedur komputasi otomatis dapat digunakan untuk men yarankan calon obat baru. Struktur
3D target biomolekuler diperoleh dari kristalografi sinar-X dan NMR.
Secara paralel, informasi tentang dinamika struktural dan sifat elektronik tentang ligan
yang diperoleh dari perhitungan. Hal ini telah mendorong perkembangan pesat dari desain obat
berbasis struktur.
SBDD dapat mengungkapkan informasi penting tentang hubungan aktivitas struktur
dari serangkaian kimia, terutama pada fase optimasi,ketika modifikasi yang sangat akurat yang
diperlukan untuk menyesuaikan profil ADME.

Pendekatan berbasis ligan (LBDD)

Pendekatan berbasis ligan (misalnya, CoMFA dan metode berbasis pharmacophore)
dimaksudkan untuk menangkap dan / atau memanfaatkan pola yang luar biasa, terdeteksi
terutama dari superposisi empiris satu set pengikat dan non-pengikat senyawa eksperimental
diidentifikasi. Dengan teknik ini skrining perpustakaan maya cenderung untuk mengambil set
besar senyawa (ratusan hingga ribuan) yang biasanya lebih disaring berdasarkan pertimbangan
empiris, termasuk senyawa obat dan mengandalkan 'keberuntungan' untuk mengidentifikasi
baru pengikat dalam senyawa yang tersisa.
Daftar Pustaka
Siswandono, Soekardjo B. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga
University Press.
Valère L., Tina R., Jan K., Ross M., Robert P., Bywater, Nicolas F. 2013. Computational And
Structural Biotechnology Journal. Current Progress In Structure-Based Rational Drug
Design Marks A New Mindset In Drug Discovery.