HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA

DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

Materi
 Macam-macam ikatan kimia:
 Ikatan kovalen
 Ikatan ion
 Ikatan ion-dipol
 Ikatan hydrogen
 Ikatan van der waal’s
 Ikatan hidrofob

 Transfer muatan
 Pendahuluan
 Sebagaimana diketahui, respon biologis merupakan
akibat interaksi molekul obat dengan gugus
fungsional molekul resptor. Ikatan ini dapat
berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
 Pada umumnya ikatan obat-reseptor bersifat
reversibel sehingga obat akan segera meninggalkan
reseptor jika kadar obat dalam cairan luar sel
menurun
 Pada interaksi obat reseptor, senyawa dapat
menggabungkan beberapa ikatan yang lemah 
secara total menghasilkan ikatan yang kuat dan
stabil (untuk obat antikanker dan AB)
No. Tipe ikatan Kekuatan ikatan (kkal/mol) contoh
1 Kovalen 40-140
H3C-CH2-CH3
2 Ion-ion saling 10
memperkuat

3 Ion 5

4 Hidrogen 1-7

5 Ion-dipol 1-7

6 Dipol-dipol 1-7

7 Transfer muatan 1-7

8 Van der Waal’s 0,5-1

Hidrofob 1 Dibahas tersendiri

 IKATAN KOVALEN
 Terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan
sepasang elektron secara bersama-sama
 Ikatan kimia paling kuat denan rata-rata kekuatan
ikatan 100 kkal/mol
 Pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan
hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator
enzim tertentu
 Ikatan obat-reseptor melalui ikatan kovalen
menghasilkan kompleks yang cukup stabil
 Berikut adalah contoh obat yang mekanisme kerjnya
melibatkan ikatan kovalen
 a. Turunan nitrogen mustar
 Merupakan senyawa pengalkilasi yang umumnya
digunakan sebagai antikanker
 Contoh: mekloretamin, klrambusil, siklofosfamid dan
tiotepa
 Mekanisme kerja:
senyawa melepaskan ion Cl- membentuk kation antara
yang tidak stabil diikuti pemecahan cincin membentuk
ion karbonium yang reaktif. Ion ini bereaksi melalui Rx
alkilasi dengan gugus-gugus elektron donor (gugus
karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada asam amino, asam
nukleat dan protein)
 Keterangan:
R dan R’ : gugus karboksilat asam amino protein
atau gugus fosfat dan adenil asam nukleat
b. Turunan AB β-laktam
Turunan penisilin dan sefalosporin mengandung cincin
β-laktam dan merupakan pengasilasi kuat dan
memiliki spsifisitas yang tinggi terhadap gugus
aminoserin enzim transpeptidase (enzim yang
mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel
bakteri) dinding sel bakteri mejadi lemah, mudah
lisis kematian bakteri

cincin β-laktam protein reseptor

 IKATAN ION
 Merupakan ikatan yang dihasilkan dari gaya tarik
menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya
berlawanan
 Makromolekul dalam sisitem biologis yang berfungsi
sebagai target adalah protein dan asam nukleat
(memiliki kationgugus amino dan anion
karboksilat)

Anion sel bakteri Kation obat Garam stabil

Contoh: AB golongan akridin
 Pada pH 7,3 suhu 37 akridin terdapat dalam bentuk
terionisasi sebanyak 60%  aktif sebagai AB
 Penambahan subtituen amin pada C3, C6dan C9 
meningkatkan aktivitas

Struktur umum akridin 4-aminoakridin Ion 9-aminoakridin

Ion-ion 3 aminoakridin
INTERAKSI ION-DIPOL & DIPOL-DIPOL

Perbedan keelektronegatifan atom C dan atom lain

seperti O dan N akan membentuk distribusi elektron
tidak simetrik atau dipol, yang mampu berikatan
dengan ion atau dipol lain
Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara
lain gugus karbonil, ester, amida, eter dan nitril.
Contoh: Turunan Metadon
 Senyawa narkotik analgesik
 Strukturnya mengandung N basa dan karbonil
 Dalam larutan dapat membentuk siklik akibat daya
tarik menarik dipol-dipol
 Dalam bentuk siklik senyawa berinteraksi dengan
reseptor analgesik
 Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti  aktivitas
analgesik senyawa akan hilang. Karena daya tarik
menarik dipol-dipol dan kemampuan membentuk
siklik juga akan hilang senyawa tidak dapat
berinteraksi dengan reseptor analgesik
IKATAN HIDROGEN
 Adalah ikatan antara atom H dengan atom lain
yang bersifat elektronegatif dan mempunyai
sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap, ex:
O, N dan F

 Macam ikatan hidrogen:

 Ikatan hidrogen intramolekul, terjadi dalam satu
molekul (kekuatan > inter)
 Ikatan hidrogen intermolekul, terjadi antar molekul
Pengaruh ikatan hidrogen
 Ikatan hidrogen mempengaruhi sifat fisika kimia
senyawa
 titik didih
 titik lebur

 kelarutan dalam air

 kemampuan membentuk kelat

 Keasaman

 pengaruh terhadap aktivitas biologis obat

 Contoh (1): Turunan pirazolon
Ikatan intermolekul yang besar
Terjadi perubahan sifat fisika kimia:
kenaikan titik lebur (127 oC),
kelarutan dalam pelarut nonpolar <<
 sukar menembus BBB  tidak
menimbulkan efek analgesik
Polimer 1-fenil-3-metil-5-pirazolon

Metil pada posisi N2 menyebabkan

hilangnya ikatan hidrogen
intermolekul dan lemahnya tenaga
ikat antar molekul
titik lebur (112 oC), kelarutan dalam
pelarut nonpolar >>  mudah
menembus BBB  menimbulkan efek
analgesik
1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon
Contoh (2): Turunan asam hidroksibenzoat
 pKa 3
 Membentuk ikatan hidrogen intramolekul
 Kelarutan dalam air <<
 Koefisien partisi benzen/air 300x > asam-p-
hidroksibenzoat  mudah menembus BBB 
menimbulkan efek analgesik
Asam-o-hidroksibenzoat

Polimer Asam-p-hidroksibenzoat

 pKa 4,5. Membentuk ikatan hidrogen intermolekul

 Kelarutan dalam air >> sukar menembus BBB  tidak
menimbulkan efek analgesik
 Contoh (2): Turunan ester asam hidroksibenzoat
 Metil ester o-hidroksibenzoat
 Membentuk ikatan hidrogen
intramolekul
 Gugus hidroksil fenol terlindungefek
antibakterinya lemah

Metil salisilat

Bentuk dimer dari nipagin

 Metil ester p-hidroksibenzoat (nipagin)

 Membentuk ikatan hidrogen intermolekul
 Gugus hidroksil fenol masih bebas  berfungsi sbg antibakteri
 IKATAN VAN DER WAAL’S
 Merupakan tarik menarik antar molekul atau atom yang
tidak bermuatan
 Letaknya berdekatan ±4-6Å
 Meskipun secara individu ikatannya lemah, tapi hasil
penjumahan ikatan van der waal’s merupakan faktor
pengikat yang cukup bermakna, t.u untuk senyawa
dengan BM >>
 Terlibat pada:
 interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor
 Interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein
atau reseptor
Contoh: Turunan isatin-β-tiosemikarbazon
Subtituen Radius Aktivitas relatif
(Å) Posisi 5 Posisi 6
- 1,2 100 100
F 1,35 35,5 43,1
Cl 1,80 4,2 11,7
Br 1,95 3,1 10,5
Isatin-β-tiosemikarbazon
CH3 2,0 0 0,3
I 2,5 0 3,9

 Merupakan antivirus
 Aktivitas dipengaruhi oleh radius senyawa
 Radius semakin >  aktivitas semakin <
IKATAN HIDROFOB
 adalah ikatan yang
terjadi karena
penggabungan
daerah non polar obat
dengan daerah non
polar reseptor melalui
ikatan hidrogen 
membentuk struktur
quasi-crystalline
(iceberg)
 TRANSFER MUATAN
 Menurut Baker, kompleks transfer muatan
dikelompokkan menjadi 2, yaitu senyawa yang
berfungsi sebagai donor elektron dan asptor
elektron
 Sebagai donor elektron adalah:
 Senyawa kaya π elektron seperti alkena, alkuna dan
senyawa aromatik yang tersubtitusi dengan gugus
elektron donor
 Senyawa yang memiliki sepasang elektron sunyi seperti
R-O:-H, R-O:-R, R-S:-R, R-I:, R3N:, dan R-S:-S-R, yang
juga dapat berfungsi sebagai aseptor proton dalam
ikatan hidrogen
 TRANSFER MUATAN

 Sebagai aseptor elektron adalah:

 Senyawa yang kekurangan π elektron seperti 1,3,5-
trinitrobenzen, tetrasianoetilen dan
tetraklorobenzokuinon
 Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah
seperti Br3C-H, R-O-H, Ar-O-H, R-S-H dan imidazol-H, yang
juga dapat berfungsi sebagai donor proton dalam ikatan
hidrogen
 Dalam sistem biologis??
 Makromolekul sistem bologis bekerja sebagai
komponen reseptor mempunyai gugus protein atau
asam amino yang dapat membentuk kompleks
melalui transfer muatan.
 Donor elektron: aspartat, glutamat, sistin, metionin, dan
tirosin (hanya cincin aromatik)
 Aseptor elektron: sistein, arginin, lisin

 Donor dan aseptor elektron: histidin, asparagin, glutamin,

serin, treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya
gugus OH) dan fenilalanin (hanya cincin aromatik)
Contoh:
 Beberapa obat halusinogen, psikomimetik,
psikotropik dan turunan indol bersifat sebagai
donor elektron, dapat membentuk kompleks melalui
transfer muatan dengan reseptor yang bersifat
aseptor elektron
 Senyawa dengan derajat spesifisitas tinggi dapat
menggabungkan beberapa ikatan lemah seperti ik.
hidrogen, ion, ion-dipol, dipol-dipol, dan ik. Van der
waal’s secara total akan menghasilkan ikatan
yang cukup kuat dan stabil
  a: ik. Van der waal’s
atau ikatan hidrofob
 b: ik. dipol-dipol
 c: ik. ion
Ikatan asetilkolin dengan asetilkolin esterase

 a: ik. Van der waal’s

atau ikatan hidrofob
 b: ik. ion-dipol
 c: ik. Hidrogen
 d: ik. Ion
 e: transfer muatan Ikatan prokain dengan reseptor
Any Questions?????