Hubungan Struktur

dan Proses
Metabolisme Obat
Dina Pratiwi, S.Farm., M.Si
Manfaat studi tentang proses
metabolisme obat :
1. Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat
2. Merancang pengaturan dosis
3. Menaksir kemungkinan terjadinya resiko atau
bahaya dari zat pengotor
4. Mengevaluasi toksisitas bahan kimia
5. Mengembangkan BTM, pestisida dan herbisida,
dengan mengetahui proses metabolismenya pada
manusia, hewan dan tanaman
6. Dasar penjelasan terjadinya efek toksik, seperti
karsinogenik, teratogenik dan nekrosis jaringan
Respon Biologis
Obat aktif
Langsung berinteraksi
dengan reseptor

Pra-obat
Mengalami proses
metabolisme  obat
aktif  reseptor
Tujuan Metabolisme Obat
Mengubah obat menjadi metabolit tidak
aktif (bioinaktivasi) dan tidak toksik
(detoksifikasi), mudah larut dalam air dan
kemudian diekskresikan dari tubuh.

Metabolit
obat

Bersifat lebih Memiliki efek famakologis

yang berbeda dari senyawa
toksik induk
Bioaktivasi dan Bioinaktivasi

Protonsil rubrum
(antibakteri turunan sulfonamida)

Asetilsulfanilamid
Tereduksi (tidak aktif)

Terasetilasi

+
Sulfanilamid
1,2,4-triaminobenzen (lebih aktif)
Bioaktivasi dan Biotoksifikasi
Asetanilid dan Obat analgesik turunan
fenasetin para-aminofenol

Bioaktivasi

Parasetamol
(asetaminofen) Obat analgesik

Biotoksifikasi

Para-aminofenol Menyebabkan
dan turunan anilin
methemoglobin
Efek farmakologi berbeda dengan
senyawa induk

Iproniazid Isoniazid
Obat perangsang Obat
sistem saraf pusat antituberkulosis

N-dealkilasi
Beberapa senyawa tidak mengalami
metabolisme tetapi langsung
diekskresikan
Senyawa yang tidak larut dalam cairan
tubuh  Dikeluarkan melalui tinja
• Barium sulfat dan oleum ricinii

Senyawa yang larut lama cairan tubuh

 Dikeluarkan melalui urin
• Asam mendelat, asam sulfonat alifatik dan
aromatik
Pengertian Umum Metabolisme Obat

Mengubah senyawa yang

Metabolisme relatif non polar menjadi
senyawa yang lebih polar
obat sehingga mudah
dikeluarkan dari tubuh.
A. Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat (1)
Faktor genetik Perbedaan Perbedaan
/ keturunan spesies dan galur jenis kelamin
• Metbolisme • Fenilasetat pada • Tikus betina
isoniazid  manusia dewasa
proses N- terkonjugasi memetabolisme
asetilasi dengan glisin dan obat dengan
• Orang Jepang glutamin, pada kecepatan yang
dan Eskimo  kelinci dan tikus lebih rendah
astilator cepat terkonjugasi dibanding tikus
• Orang Eropa dengan glisin saja jantan.
Timur dan Mesir • Pada manusia
 asetilator belum diketahui
lambat perbedaan yang
signifikan
A. Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat (2)
Penghambatan enzim Induksi enzim
Perbedaan umur
metabolisme metabolisme
• Bayi dalam • Dikumarol, • Pemberian senyawa
kandungan dan baru kloramfenikol dapat secara bersama-
lahir memiliki menghambat enzim sama dapat
jumlah enzim yang memetabolisis meningkatkan
mikrosom hati yang tolbutamid  kenaikan kecepatan
relatif sedikit  respons glikemik metabolisme obat
lebih peka dan memperpendek
• Waktu paro waktu kerja.
tolbutamid, pada • Fenitoin
bayi ± 40 jam, meningkatkan
dewasa ± 8 jam kecepatan
metabolisme
kortisol dan obat
kontrasepsi
B. Tempat metabolisme obat
Metabolisme obat di hati
Metabolisme obat di usus
• Flora bakteri normal di usus halus dan usus
besar dapat memetabolisis obat dengan cara
yang sama seperti dengan enzim mikrosom hati.

Sejumlah konjugat glukuronida dikeluarkan

empedu ke usus.

• Konjugat glukuronida dihidrolisis oleh enzim beta

glukuronidase  obat lipofil  diserap usus 
peredaran darah  hati  konjugat hidrofil 
dikeluarkan melalui empedu
C. Jalur umum metabolisme obat
dan senyawa organik asing
Reaksi fasa I  Fungsionalisasi
• Memasukkan gugus fungsi yang bersifat polar
• OH, COOH, NH2 dan SH

Reaksi fasa II  Konjugasi

• Mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi
fasa I dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan polar
• Menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam
air  mudah diekskresikan
 Oksidasi

Reaksi
Reduksi
fasa I

Jalur umum metabolisme Hidrolisis

obat dan senyawa
organik asing Konjugasi

Reaksi
Asetilasi
fasa II

Metilasi
Jalur Proses Metabolisme Obat
D. Peranan Sitokrom P-450
dalam Metabolisme Obat
Enzim Sitokrom P-450

Heme-protein

Memiliki ion Fe3+M

Berperan sebagai enzim

oksidoreduktase
 1. Molekul substrat (R) berikatan
Metabolisme Obat dengan dengan Protein hem feri (Fe3+) 

Sitokrom P-450 menghasilkan suatu kompleks

substrat-enzim (Fe3+.R)
2. Kompleks substrat mengalami reduksi
menjadi substrat fero-sitokrom P450
(Fe2+.R) oleh suatu elektron yang
berasal dari NADPH dan dipindahkan
oleh flavoprotein, NADPH-sitokrom-
c-reduktase
3. Kompleks sitokrom P450 tereduksi
(Fe2+.R) bereaksi dengan oksigen
reduksi
membentuk kompleks oksisitokrom
P450 (Fe2+.O2.R)
4. Oksisitokrom P450 (Fe2+.O2.R)
reduksi tereduksi membentuk senyawa
turunan anion peroksid dari protein
hem yang terikat dengan substrat
(Fe2+.O2-.R)
5. Atom oksigen reaktif kemudian
ditransfer ke obat. hasil akhir berupa
produk obat yang teroksidasi, enzim
sitokrom kembali terpisah serta
melepaskan air
E. Reaksi Metabolisme Fasa I

Oksidasi

Reduksi

Hidrolisis
Oksidasi menjelaskan pelepasan elektron oleh
sebuah molekul, atom, atau ion

1. REAKSI OKSIDASI
Tipe Reaksi Oksidasi oleh Sitokrom P-450
Tipe Reaksi Oksidasi oleh Sitokrom P-450
Reaksi Oksidasi
• Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang
melibatkan reaksi oksidasi dengan batuan sitokrom P-450.
• Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan
metabolit arenol.
• Proses pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida)
yang segera mengalami penataulangan menjadi arenol.
Reaksi Oksidasi
• Senyawa yang mengandung cincin aromatik
seperti fenobarbital, fenitoin, fenilbutazon,
propanolol, dan amfetamin mengalami
hidroksilasi pada posisi para.
a. Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik
(Olefin)
a. Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik
(Olefin)
b. Oksidasi Atom C-Benzilik
c. Oksidasi Atom C-Alilik
d. Oksidasi Atom C𝝰-karbonil dan Imin
• Diazepan atom C𝝰-imin, menghasilkan metabolit 3-
hidroksidiazepam dan kemudian mengalami N-demetilasi
menjadi oksazepam, yang aktif sebagai penekan sistem
saraf pusat.
e. Oksidasi Atom C Alifatik dan
Alisiklik
e. Oksidasi Atom C Alifatik dan
Alisiklik
  Reduksi menjelaskan penambahan elektron
oleh sebuah molekul, atom, atau ion

2. REAKSI REDUKSI
2. Reaksi Reduksi
 Gugus alkohol
Metabolisme dan amin hasil
senyawa
reduksi akan
terkonjugasi
Gugus karbonil
 Menghasilkan
Gugus nitro senyawa hidrofil
(aldehida dan
dan azo
keton)
 Sehingga mudah
dieksresikan /
eliminasi
turunan
turunan amin
alkohol
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)
• Kortison tereduksi menjadi
kortisol (hidrokortison)
yang aktif sebagai
antiradang.
• Kortison dan kortisol
mempunyai 3 jalur utama
metabolisme, yaitu :
1. Reduksi ikatan rangkap
C4-5 menjadi 5𝛽-
pregnan
2. Reduksi gugus karbonil
3-on menjadi 3𝝰-ol
3. Reduksi karbonil 20-on
menjadi 20𝝰-ol
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)

N-deaminasi

Amfetamin
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)
a. Reduksi Gugus Karbonil
(Aldehida dan Keton)
b. Reduksi Gugus Nitro dan Azo
b. Reduksi Gugus Nitro dan Azo
c. Reaksi Reduksi Lain-lain
c. Reaksi Reduksi Lain-lain
 Kata "hidrolisis" berasal dari bahasa Yunani hydro "air" dan
lysis "pemisahan“.
 Hidrolisis adalah reaksi kimia yang memecah molekul air (H2O)
menjadi kation hidrogen (H+) dan anion hidroksida (OH−).
 Pada hidrolisis, molekul terpecah menjadi dua senyawa baru.

3. REAKSI HIDROLITIK
3. Reaksi Hidrolitik
3. Reaksi Hidrolitik