-Proses/Fase Biofarmasi

- Faktor-faktor yang mempengaruhi proses biofarmasi

- Konsep Membran Biologis & Mekanisme Transport

Fitrianti Darusman, S.Si., M.Si., Apt.

FASE BIOFARMASETIK
Suatu fase yang mengambarkan proses obat dari mulai proses
pemberian obat sampai terjadinya penyerapan zat aktif

Pelepasan Disolusi
Difusi Transfer Absorbsi
(Liberasi) (Pelarutan)
Liberasi → Pembebasan ZA
 Liberasi adalah proses lepasnya zat aktif dari sediaan obat

 Proses liberasi ini dipengaruhi oleh:

 Bentuk sediaan
 Kondisi/keadaan zat aktif dalam sediaan
 Rute pemberian/kondisi biologis tempat masuknya obat 
gerak peristaltik membantu proses liberasi
Pengaruh bentuk sediaan terhadap proses
pelepasan zat aktif  tablet salut

TABLET SALUT

PELARUTAN BAHAN PENYALUT

TABLET INTI (TIDAK BERSALUT)

DISINTEGRATION I

GRANUL

DISINTEGRATION II (LIBERATION)
POWDER (DRUG AND EXIPIENT)
FASE BIOFARMASETIK BERBEDA MENURUT
BENTUK SEDIAAN

DISINTEGRATION I

DISINTEGRATION II (LIBERATION)

SUSPENSION
DISSOLUTION

DRUG DISSOLVED IN G.I.T. MEDIUM

Untuk
suspensi
ABSORPTION
tidak ada
DRUG IN BLOOD CIRCULATION proses
liberasi
Kondisi zat aktif dalam sediaan
Mekanisme yang terjadi tergantung keadaan zat aktif dalam sediaan:
 Zat aktif tercampur secara fisik (bentuk sediaan padat: tablet)
 Zat aktif terlarut dalam pembawa (supositoria, salep)
 Zat aktif terdispersi (suspensi, emulsi)
Macam-macam Mekanisme penghancuran Tablet
 Pengembangan bahan penghancur (contoh: amilum,
acdisol, dll)
 Reaksi kimia (pembebasan gas CO2)  asam +
natrium bikarbonat dalam effervescent
 Pengikisan  tablet hisap
Mekanisme Pelepasan Supositoria
Basis lemak :
 Hancurnya pembawa dengan cara meleleh pada suhu tubuh
 Partisi dari lelehan pembawa ke cairan rektal

Basis larut :
 Hancurnya pembawa dengan cara melarut dalam cairan
rektum
 Difusi dalam pembawa
 Partisi dari pembawa ke cairan rektal
Disolusi → Pelarutan ZA
 Disolusi atau proses larutnya zat aktif merupakan proses
yang harus terjadi agar zat aktif dapat di absorbsi
 Proses pelarutan terjadi pada zat aktif yang belum
terlarut
 Proses pelarutan dapat terjadi pada :
 Cairan saluran cerna
 Pada pembawanya (contoh untuk sediaan semisolida topikal
untuk diserap zat aktif harus larut dalam basis)
Teori Laju Disolusi
Jumlah obat yang terlarut per satuan luas per waktu

dC D. A
Hukum noyes dan whitney :  (Cs  C )
dt h
k '.T
Hukum Stoke-Einstein : D
6 .r.
dC/dt = laju disolusi
D = koefisien difusi
h = tebal lapisan difusi
k’= tetapan Boltzman
T= suhu mutlak medium
r = jari-jari molekul
= kekentalan/viskositas medium
Cs-Ct = gradien konsentrasi, Cs : kelarutan, Ct : konsentrasi zat terlarut
Faktor yang mempengaruhi Disolusi
 Luas permukaan (A)  ukuran partikel
 Tebal lapisan difusi (h) berkaitan dengan kecepatan
pengadukan
 Kelarutan (jenuh) suatu zat (Cs)
 Konsentrasi zat aktif yang sudah terlarut (C)  berkaitan
dengan volume medium
 Gradien konsentrasi (Cs-Ct)
 Koefisien difusi (D)
 Suhu (T)
 Jari-jari molekul  ukuran molekul (r)
 Viskositas medium
Difusi → Perpindahan ZA
 Proses perpindahan zat aktif yang terlarut dalam suatu
medium dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah
 Hukum fick : dm  k .S (Cs  C )
dt
 Hukum stokes einstein : k '.T
D
K = koefisien difusi
6 .r.
S = luas permukaan
Transfer/Partisi → Pindah tempat ZA

 Perpindahan zat dari suatu medium ke medium lain

berdasarkan perbedaan konsentrasi dan koefisien partisi.
 Terjadi pada antar-permukaan
 Contonya : Transfer dari cairan saluran cerna ke membran
absorbsi, atau transfer dari basis krim ke stratum korneum
PROSES BIOFARMASI DIALAMI OLEH OBAT
YANG PEMBERIANNYA DILAKUKAN SECARA
EKSTRA-VASKULAR

 Oral
 Rektal
 Percutan
 Intra-nasal
 Intra-okular (optalmik)
 Intra-pulmonar
 Intra-muskular
Faktor-faktor yang mempengaruhi proses
Biofarmasi

Sifat fisikokimia zat aktif

PROSES
BIOFARMASETIK
Faktor formulasi
(LIBERASI,
Faktor teknologi/teknik pembuatan DISOLUSI, DIFUSI,
TRANSFER,
Faktor fisiologis organ ABSORBSI)
 Kelarutan

Sifat Ukuran
asam basa Partikel

SIFAT FISIKO
KIMIA ZAT AKTIF

dll Bentuk
kristal
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT

1. Sifat permukaan (hidrofilik, hidrofob)

2. Kelarutan
3. Ukuran partikel
4. Bentuk kristal
5. Ukuran molekul/atom/ion
6. Stabilitas
 SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
1. Sifat Permukaan
 Permukaan hidrofil  dapat dibasahi dengan
mudah
 Permukaan hidrofob perlu tambahan surfaktan
untuk dapat terbasahi

Sifat permukaan ini akan berpengaruh terhadap

proses LIBERASI dan DISOLUSI
 Padatan BAF yang merupakan
KANAL
senyawa asam atau basa
lemah dihasilkan melalui proses
sintesis dan diakhiri oleh
kristalisasi menggunakan
bahan pelarut organik,
konsekuensinya memiliki sifat
sukar larut di dalam air dan
bersifat hidrofobik.
RONGGA
Padatan BAF yang diperoleh
SAKU berupa bongkahan polikristalin
yang dihancurkan melalui
proses penggilingan dan
Semakin banyak rongga-kanal-saku yang
mendominasi bidang-bidang muka kristal, penyayakan untuk memperoleh
maka akan semakin polar, atau kristal obat berukuran < 1mm.
sebaliknya.
 SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
2. Kelarutan
 Kelarutan akan berpengaruh terhadap proses biofarmasi terutama proses disolusi
zat aktif
 Untuk meningkatkan kelarutan dapat dilakukan dengan beberapa cara seperti:
1. Cara Kimia : dibuat dalam bentuk garam, ester
2. Fisika
 Perubahan bentuk kristal
 Modifikasi polimorf
 kokristal
 solid dispersion
 kompleks inklusif
 mikro/nanoteknologi
3. Farmaseutik
 Kosolvensi
 Solubilisasi miselar
 Salut hidrofil (enkapsulasi)
 Teori kelarutan

Kelarutan (Martin, 1990) :

konsentrasi zat terlarut dalam larutan jenuh pada temperatur tertentu (kuantitatif)
interaksi spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler yang homogen (kualitatif).

Batasan kelarutan menurut kompendia :

Very soluble <1 Slightly soluble 100 – 1,000
Freely soluble 1 - 10 Very slightly soluble 1,000 – 10,000
Soluble 10 – 30 Practically insoluble/ > 10,000
Sparingly soluble 10 - 100
 SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
3. Ukuran partikel
 Ukuran partikel kecil, luas permukaan besar laju disolusi
meningkat  kereaktifan meningkat

 Terkadang digunakan ukuran partikel yang lebih besar untuk :

 Aksi obat diperpanjang (depo terapi)
 Aksi lokal
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
4. Bentuk Kristal (apa perbedaannya?)
 amorf – kristal
 stabil – metastabil
 solvat – hidrat
Amorf vs Kristalin

amorf : a=tidak, morf=bentuk

kristalin/hablur : teratur, dengan pola berulang secara 3 dimensi

PowderX-Ray Difraction
Stabil vs Metastabil

Form I Form II
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
5. Ukuran molekul/atom/ion
 berguna untuk transport secara filtrasi  membran biologis
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
6. Stabilitas
 pH ekstrim (pH lambung : 1,2-4,5-6,8 s.d pH usus 8-12)
 Enzim (mis : pencernaan)
SIFAT FISIKO-KIMIA SENYAWA OBAT
 Asam – Basa
 berdasarkan prinsip Handerson Hasselbach
 Faktor
formulasi

Jenis Jumlah
eksipien eksipien
FAKTOR FORMULASI (BAHAN PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan tablet :

 Bahan penyalut
 Bahan pengisi
 Bahan penghancur
 Bahan pengikat
 Bahan pelincir
 Bahan tambahan tertentu/khusus
FAKTOR FORMULASI (BAHAN PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan supositoria :

 Pembawa : kelarutan, titik leleh, viskositas,
kemampuan melarutkan zat aktif
 Senyawa lain yang ditambahkan
FAKTOR FORMULASI (BAHAN PEMBANTU)

Contoh untuk sediaan kulit :

 Pembawa : kelarutan, titik leleh, viskositas,
kemampuan melarutkan zat aktif
 Senyawa lain yang ditambahkan
FAKTOR TEKNOLOGI
FAKTOR TEKNOLOGI

Contoh untuk sediaan tablet :

 Cara pembuatan : cetak langsung atau granulasi
berpengaruh pada tahap pelepasan obat
 Kekuatan pencetakan  perubahan bentuk kristal
 Bentuk sediaan (luas permukaan)
 Lama pencampuran dengan massa hidrofob
FAKTOR TEKNOLOGI

Contoh untuk sediaan krim :

 Kekuatan pengadukan (ukuran fase dalam)
 suhu
suhu tinggi  viskositas rendah ukuran globul kecil
FAKTOR PATO-FISIOLOGIS ORGAN
FAKTOR PATO-FISIOLOGI ORGAN

FAKTOR FISIOLOGI
 Luas permukaan absorpsi
 Kapasitas cairan tubuh (volume mempengaruhi
konsentrasi obat yang terlarut)
 Karakteristik cairan tubuh (pH, viskositas/konsistensi,
tegangan permukaan dll)
 Isi saluran cerna yang dapat mengubah zat aktif
 Waktu kontak antara obat dengan tempat absorpsi
 Gerakan yang ada
FAKTOR FISIOLOGI ORGAN
 Isi saluran cerna yang mengubah zat aktif
 Mucin, dapat membentuk kompleks dengan zat aktif,
memperlama waktu tinggal obat di mukosa lambung
(senyawa amonium kuarterner)
 Garam empedu, surfaktan alami (menurunkan tegangan
permukaan, pelarutan miselar)
 Flora usus, menghasilkan enzim (β- laktamase)
 Enzim; merusak zat aktif peptida, merangsang pembentukan
metabolit aktif
 MODEL MEMBRAN MOZAIK

- Terdiri atas 2 lapisan lipid protein globular yang tidak

berkesinambungan dan saling menyesuaikan.
- Gugusan polar terletak pada permukaan yang kontak dengan
cairan intra atau ekstraselular, gugus non polar menghadap ke arah
dalam.
 Filtrasi
PASIF
(Tanpa bantuan
energi dan tau
pembawa)
Difusi Pasif

MEKANISME
LINTAS Transport
Aktif
MEMBRAN
Difusi
AKTIF Terfasilitasi
(Dengan bantuan energi
dan atau pembawa)
Pinositosis

Transport oleh
Pasangan ion
MEKANISME SECARA PASIF
 FILTRASI
 Filtrasi (disebut juga difusi secara
konvensional) adalah proses
masuknya senyawa melalui pori-
pori suatu membran (saluran pada
bagian protein dari membran)
 Proses tranfer hanya terjadi pada
senyawa yang larut dalam
air/hidrofil yang ukurannya lebih
kecil dari pori
 Misal : membran selular dan epitel
usus halus berukuran kecil (4-7
Angstrom) hanya dapat dilalui oleh
molekul dengan BM < 150 (untuk
Perlintasan Membran Secara Filtrasi senyawa bulat) atau BM < 400
(untuk molekul rantai panjang)
 DIFUSI PASIF
• Senyawa yang dapat larut dalam
komponen penyusun membran
(dalam bentuk bebas)
• Fraksi zat aktif yang tak terion
dan larut lemak
• Kompleks zat aktif protein tidak
dapat melalui membran karena
BM >>>
• Penembusan karena adanya
perbedaan konsentrasi (tidak
memerlukan energi), sehingga
mencapai keseimbangan di kedua
sisi membran
• Waktu yang diperlukan untuk
mencapai keseimbangan, Perlintasan Membran secara Difusi Pasif
Mengikuti Hk. Fick
 DIFUSI PASIF

 P tetapan permeabilitas tergantung

pada membran dan molekul obat V  P(Ce  Ci )
 D koefisien difusi berhubungan DAK
dengan ukuran molekul, molekul yang V (Ce  Ci )
berukuran kecil yang akan berdifusi X
lebih cepat dibandingkan dengan yang
V = kecepatan difusi (flux)
berukuran lebih besar P = tetapan permeabilitas
 K koefisien partisi antara fase lipida Ce – Ci = perbedaan konsentrasi
da fase air yang terletak di kedua sisi D = koefisien difusi
K = koefisien partisi
membran => bila molekul semakin
A = luas permukaan membran
larut-lemak, maka koefisien partisinya X = tebal membran
semakin besar dan difusi
transmembran menjadi lebih mudah
 DIFUSI PASIF

 Banyaknya ZA berupa basa/asam organik, dalam keadaan terlarut 

sebagian molekul berada dalam bentuk terionkan, dan sebagian lagi dalam
bentuk tak terionkan.
 Hanya fraksi ZA yang tak terionkan dan larut lemak yang dapat melalui
membran dengan cara difusi pasif
 ZA berupa garam dari asam kuat/basa kuat (elektrolit kuat) mengalami
ionisasi sempurna sehingga sulit menembus membran lipid
 ZA berupa garam dari asam/basa lemah (elektrolit lemah) mengalami ionisasi
sebagian, maka difusi melintasi membran tergantung dari kelarutan bentuk
tak terionkan di dalam lemak.
Untuk asam :
pH = pKa + log konsentrasi bentuk terionkan (I)
konsentrasi bentuk tak terionkan (NI)

Untuk basa :
pH = pKa + log konsentrasi bentuk tak terionkan (NI)
konsentrasi bentuk terionkan (I)
• Setiap molekul obat, berbeda-beda pada perjalanan lintas-membrannya, karena
pH saluran cerna beragam antara 1-3, 5 untuk lambung, 5-6 untuk duodenum dan
±8 untuk ileum.

• ZA yang bersifat asam lemah pada lambung akan menghasilkan bentuk tak
terionkan dalam jumlah besar, sehingga penyerapan menjadi efektif, sedangkan
ZA yang bersifat basa lemah pada lambung akan terionisasi lebih besar dan
menyebabkan difusi akan berkurang, penyerapan kecil.
MEKANISME SECARA AKTIF
 Transport Aktif

 Diperlukan adanya pembawa (transporter), dapat berupa enzim atau senyawa

protein dengan molekul yang dapat membentuk kompleks pada permukaan
membran.
 Kompleks melintasi membran dan selanjutnya molekul dibebaskan pada
permukaan lainnya , lalu transporter kembali menuju permukaan asalnya.
 Transport selalu terjadi searah, pd bagian usus perlintasan terjadi dari mukosa
ke serosa.
 Bersifat jenuh, artinya jika semua molekul pembawa telah digunakan maka
kapasitas maksimalnya tercapai.
 Membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisa ATP
 Tidak bergantung pada konsentrasi
TRANSPORT AKTIF
TRANSPORT OLEH PASANGAN ION

 Untuk senyawa yang sangat

mudah terionkan pada pH
fisiologis
 Terjadi pembentukan
kompleks netral dengan
senyawa endogen (ex ;
mucin)
 Terjadi difusi pasif
kompleks netral
DIFUSI TERFASILITASI
 Cara perlintasan membran
yang memerlukan suatu
pembawa dengan
karakteristik tertentu
(kejenuhan, spesifik,
kompetitif)
 Terjadi akibat gradien
konsentrasi dan tanpa
pembebasan energi
 Terjadi pada penetrasi
glukosa ke bagian dalam sel
darah.
PINOSITOSIS

 Proses perlintasan
membran untuk molekul-
molekul besar (molekul
tidak larut)
 Pembentukan bintil
(vesikula yang melewati
membran)
Latihan Soal 1

 DiketahuiGlimepirid bersifat asam lemah

dengan nilai pKa= 6,2

 Tentukan jumlah molekul yang terionisasi

dan tidak terionisasi dari glimepirid bila
berada pada lambung bagian bawah yaitu pH
6,2 dan di duodenum pada pH 7,4 !
 Latihan Soal 2

 Fenobarbital diketahui memiliki kelarutan dalam air 1 :

1000 dengan nilai pKa1 = 7,4 dan pKa2 = 11,8

 Tentukanlah besarnya perbandingan antara senyawa

yang terionisasi (I) dengan yang tidak terionisasi (NI)
dari fenobarbital pada kedua nilai pKa, bila zat
tersebut dilarutkan dalam larutan dapar asetat 0,01 M
pH 4,4 dan larutan dapar fosfat 0,01 M pH 7,4