SEDIAAN PER ORAL g.
Isi Saluran Cerna yang dapat Mengubah Aksi Zat Aktif
(faktor fisiologik – patologik)
FAKTOR FISIOLOGIK
a. Permukaan Penyerap
• Lambung lebih merupakan organ penggetahan dibandingkan dengan organ
penyerap.
• Mukosa lambung dapat menyerap obat yang diberikan per oral dan
tergantung keadaan dan lama kontak
• Usus halus mempunyai luas permukaan penyerap 40 – 50 m2. Penyerapan
pasif terjadi pada daerah tertentu tanpa mengabaikan peranan pH yang akan
mengionisasi zat aktif atau menyebabkan pengendapan.
• Sehingga harus dirancang bentuk sediaan dengan pelepasan dan pelarutan
zat aktif yang cepat.
b. Umur
 Pada bayi dan anak-anak, sebagian system enzim belum berfungsi sempurna
sehingga dapat terjadi dosis-lebih pada zat aktif tertentu proses
detoksifikasi metabolic sehingga penyerapan yg tidak sempurna
 area gangguan saluran cerna sbg akibat adanya bahan tambahan tertentu yg
tidak dapat diterima.
 Pada penderita lansia, terlihat penurunan penyerapan dan kecenderungan
menurunnya HCl lambung sehingga mengurangi penyerapan asam lemah.
c. Laju Transit dan Waktu tinggal Dalam Lambung
 Laju transit dan waktu tinggal di lambung dapat mempengaruhi intensitas
penyerapan.
 zat aktif yg sukar diserap di lambung tidak tinggal lama di lambung,
sehingga diusahakan waktu pengosongan lambung lebih cepat. Kecepatan
transit di lambung tak dapat dikontrol selama waktu makan.
 bila transit di usus berjalan lambat, menguntungkan bagi zat aktif yg
hanya diserap pada bagian tertentu saluran cerna (transpor aktif)
 Contoh : Riboflavin yg diserap pada bagian atas usus halus. Bila obat dalam
keadaan terlarut melewati daerah penyerapan terlalu cepat maka
penyerapannya menjadi sangat sedikit.
 Co lain : tetrasiklin, penisilin, griseofulvin dan garam-garam besi.
Faktor yang dapat meningkatkan waktu pengosongan lambung adalah :Volume
(Keasaman), Konsistensi (Hipertonisitas), Keadaan emosi (Posisi berbaring pada
sisi kanan), Kandungan bahan-bahan tertentu yg berada di saluran cerna
Transit di usus halus : Adanya makanan mengaktifkan transit di usus halus, pagi
hari sewaktu puasa transit tersebut menjadi lebih lambat.
Pengeluaran empedu dirangsang oleh system saraf otonom sehingga gangguan
pada saraf berpengaruh pada pengeluaran empedu.
d. pH dan perubahan pH karena Formulasi
 Derajat keasaman pH cairan saluran cerna antara 1 – 8, sehingga dapat
terjadi pelarutan sebagian besar zat aktif pada daerah tertentu di saluran
cerna. pH dapat mempengaruhi seluruh proses penyerapan.
 Perbedaan pH di sepanjang saluran cerna pembuatan sediaan yg tahan
cairan lambung atau sediaan dengan aksi terkendali.
e. Tegangan Permukaan
 Tegangan permukaan pada cairan usus menurun karena adanya garam
empedu.
 Pengurangan tegangan permukaan akan memudahkan pembasahan dan
pelarutan partikel yg belum larut.
f. Kekentalan
o Kekentalan relative dari cairan cerna berpengaruh pada proses penyerapan
dengan cara : menghambat pembasahan partikel, menekan laju pelarutan,
menghambat proses difusi molekul zat aktif saat proses pelarutan di mukosa
penyerap, menghambat proses transit dan meningkatkan waktu tinggal
dalam lambung, Bahan pengental yg digunakan dalam formulasi juga akan
meningkatkan viskositas cairan cerna.
 Musin
Senyawa ini merupakan polisakarida alami yg melapisi saluran cerna,
membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat proses penyerapan.
Contohnya
streptomisina, dihidrostreptomisin, antikolinergik dan penurun tekanan darah
golongan ammonium kuartener
 Garam empedu
Konsentrasi garam empedu, bahan penurun tegangan permukaan fisiologik
berada di atas konsentrasi misel kritik (CMC).
Contoh penyerapan meningkat pada monogliserida, asam lemak dan vitamin
larut – lemak, sulfadiazine, dan steroid tertentu.
 Flora Usus : Flora usus mengeluarkan enzim misalnya penisilinase yg
menginaktifkan zat aktif tertentu.
 Enzim
Enzim dapat merusak zat aktif tertentu misalnya zat aktif peptide yg akan
dirusak oleh enzim proteolitik (insulin, ositosin).
Enzim dapat merangsang pembentukan metabolit aktif yg semula tidak
aktif misalnya esterase menghidrolisa kloramfenikol palmitat menjadi
kloramfenikol aktif.
Enzim menyebabkan peningkatan pelepasan obat dan mempengaruhi sifat
sediaan yg tahan asam atau sediaan lepas lambatlipase usus akan
menghidrolisa penyalut lemak tahan – asam.
FAKTOR PATOLOGI
Faktor patologi berpengaruh terhadap 3 hal utama yaitu penggetahan, pergerakan
dan penyerapan.
1. Gangguan Fungsi Penggetahan
 Pengeluaran getah lambung meningkat pada keadaan tukak duodenum,
kelebihan asam dapat merusak aktivitas enzim pankreatik.
 Pengeluaran getah lambung berkurang pada keadaan pH yg meningkat
akibat tukak lambung, gastritis kronis, dan diabetes.
2. Gangguan Transit
 Waktu tinggal dalam lambung akan meningkat pada keadaan :
 penyempitan pylorus, tukak lambung pada bagian juxta pylorus, kelainan
pembuluh darah tertentu, peradangan kelenjar (myxcodemia)
 Waktu tinggal di lambung akan berkurang pada keadaan :
o duodenal, kecemasan dan meningkatnya aktivitas.
3. Gangguan Penyerapan
 Pengurangan luas permukaan penyerap karena:
pembedahan / Gastrectomie (berpengaruh pada luas permukaan
penyerap),
pemotongan bagian distal sependek apapun akan berpengaruh pada
penyerapan vitamin B12,
pertumbuhan mikroba.
 Perubahan media usus karena:
penambahan senyawa anti mikroba atau anti parasit dapat memutuskan
ikatan konjugasi garam empedu dan merusak zat aktif sebelum diserap
(vitamin B12).
Adanya antibiotika berspektrum luas dapat mengganggu keseimbangan
flora usus misalnya neomisin dapat merintangi kerja lipase pankreatik
dan garam empedu.
 Hambatan pada pembuluh darah balik atau pembuluh getah bening (tumor).
 SEDIAAN PER ORAL (faktor teknologi - formulasi)
FAKTOR TEKNOLOGI DAN FORMULASI YANG
BERPENGARUH
PELEPASAN ZAT AKTIF DARI SEDIAAN ORAL
Tujuan utama
 Diharapkan zat aktif dapat dilepaskan sesuai dengan kinetic yg dikehendaki baik
lambat atau cepat hingga mencapai tempat tertentu di dalam tubuh pada titik
penyerapan optimal.
 Pelepasan obat harus terjadi pada waktu yg menguntungkan yaitu setelah
melewati lambung bila sediaan peka terhadap asam atau enzim lambung.
 Pelepasan harus cepat terjadi bila zat aktif dikehendaki diserap secara selektif
di duodenum atau jejunum bagian atas, misalnya riboflavin dan beberapa
alkaloida yg mengendap pada pH yg relative tinggi.
BENTUK SEDIAAN CAIR
1. Zat Aktif Terlarut
Bentuk sediaan mempunyai penyerapan optimal bila memenuhi kriteria :
 berada dalam bentuk aktif
 terlarut
 tak terionkan, bila senyawa diserap secara aktif.
Diharapkan zat aktif dapat bercampur dengan air hingga akhirnya bercampur
dengan cairan cerna dan dapat melapisi mukosa penyerap secara merata
 Banyak bahan obat yg sukar larut dalam air atau yg tidak stabil dalam pembawa
berair.
 Kelarutan zat aktif tersebut dapat ditingkatkan dengan cara :
mengubah tetapan dielektrik bahan pembawa dengan penambahan pelarut
campur – air yg dapat bercampur (PEG, propilen glikol, gliserin dll).
Melarutkan zat aktif yg sangat larut lemak dalam pembawa bertipe minyak yg
teresterifikasi.Larutan yg teremulsi dengan halus akan mempunyai
penyerapan yg lebih baik contohnya vitamin larut lemak.
Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang lebih larut air
Dengan penggaraman, pembentukan garam HCl atau garam asam organic
(sitrat, oksalat, askorbat dan garam natrium dari asam dikarboksilat)
Pembentukan berbagai interaksi (kafeina-Na benzoate, riboflavin – kafeina).
Pelarutan miselar dengan penambahan surfaktan
2. Zat Aktif Terdispersi
A. Zat Aktif dalam Sediaan Emulsi
 Pada umumnya fase luar emulsi adalah fase air. Fase air tersebut
bercampur dengan getah saluran cerna dan selanjutnya dapat membasahi
mukosa penyerap dengan mudah.
 Zat aktif yg teremulsi dapat :
 merupakan fase yg terdispersi (emulsi lipida, emulsi minyak ikan)
 terlarut dalam fase minyak yg terdispersi (vitamin A atau K sintetik)
Predisposisi zat aktif dari sediaan emulsi oral di dalam tubuh terjadi dengan
beberapa cara yaitu :
1. Difusi zat aktif dari fase dalam (terdispersi) menuju fase luar (pendispersi).
2. Difusi fraksi zat aktif yg terlarut dalam fase luar dan melintasi membrane
biologic.
B. Zat Aktif dalam sediaan Suspensi
 Zat aktif bentuk padat akan tersebar dan terbasahi sempurna oleh media
berair dan tercampur dengan cairan cerna.
 Predisposisi suspensi obat di dalam tubuh terjadi dalam dua tahap yaitu :
pelarutan zat aktif dan penyerapan zat aktif terlarut.
Kelarutan zat aktif dipengaruhi oleh: kekentalan, ukuran partikel (tidak hanya
harus halus tetapi juga tidak berubah). Pertumbuhan kristal selama penyimpanan
sediaan akan menghambat laju pelarutan.
C. Zat Aktif cair (Larutan atau suspensi) atau setengah padat dalam kapsul
lunak
 Kapsul lunak yg mengandung cairan merupakan bentuk peralihan
antara sediaan oral cair dan padat.
Kapsul lunak dibedakan atas empat jenis yaitu :
 Zat aktif terlarut : dalam pembawa lemak dan dalam pembawa yg tercampur
dengan air (PEG).
 Zat aktif tersuspensi : dalam pembawa lemak dan dalam pembawa yg
tercampur dengan air (PEG).
 Waktu yg diperlukan untuk pembukaan selubung gelatin adalah kurang
dari 10 menit ( 4 – 7 menit).
 Selubung gelatin akan melarut perlahan, berlubang lalu robek dan selanjutnya
cairan kapsul berdifusi keluar.
 Faktor-faktor yg berpengaruh terhadap waktu pecah selubung gelatin adalah :
o tipe gelatin (A atau B) dan kemampuannya membentuk gel : semakin tinggi
kemampuan tersebut maka makin pelan pelarutannya.
o Laju pelarutan gelatin dalam media asam lebih cepat. Saat puasa (pH
mendekati 1) saat sebelum atau sesudah makan (pH antara 3 – 5).
o Pepsin mempercepat pecahnya kapsul yg sudah lama. Pada kapsul lunak yg
telah disimpan lama akan terjadi penurunan laju pelepasan zat aktif sebagai
akibat dari pembentukkan lapisan film.
BENTUK SEDIAAN PADAT
Bentuk sediaan padat dapat berupa :
bentuk serbuk yg harus dapat terbasahi agar zat aktif dapat terlarut
bentuk kapsul atau bentuk terselubung yg cangkang atau selubungnya harus
dapat dirusak terlebih dahulu.
Tablet atau tablet – salut yg strukturnya harus dapat dirusak agar sediaan berada
dalam bentuk serbuk (peluruhan).
Kapsul keras atau kapsul
Predisposisi zat aktif dari sediaan kapsul di dalam tubuh terjadi dengan beberapa
tahap :
 Pembukaan kapsul gelatin : begitu kapsul tiba di lambung maka gelatin mulai
melarut, cangkang kapsul terinhibisi cairan lalu rusak dan lepas menjadi dua
bagian dalam waktu sekitar 3 – 5 menit.
Isi kapsul mulai terlepas dan memasuki media sebelum cangkang terlarut
sempurna dan cairan lambung mulai merembes ke isi kapsul yg belum mengalami
desaglomerasi.
 Beberapa factor yg mempengaruhi pembukaan kapsul yaitu :
 Ukuran kapsul : berukuran besar akan lebih lama
 pH lambung : pembukaan dan pelarutan penyalut pada pH asam terjadi lebih
cepat
 Suhu : waktu pembukaan penyalut pada suhu 35 – 37 C adalah 10 – 15
menit.
 Interaksi gelatin dan isi kapsul : dapat menyebabkan peningkatan kekerasan
kapsul dan peningkatan waktu pembukaan kapsul, misalnya pada aspirin.
 Waktu dan kondisi penyimpanan sediaan : waktu dan keadaan penyimpanan
sediaan dapat memperpanjang waktu pembukaan kapsul terutama bila
terjadi reaksi anata gelatin dan isi kapsul.
Zat Aktif Terkempa : Tablet
 Predisposisi zat aktif dari sediaan tablet di dalam tubuh memerlukan perusakan struktu
 Pada saat tablet hancur, gaya adhesi yg diperoleh selama pengempaan akan dihancurka
 Bila air mampu menembus dengan cepat dan homogen maka pemecahan makin cepat
molekul berukuran kecil dan pelarutan zat aktif makin cepat.
 Sehingga diutamakan menggunakan bahan pemecah yg bersifat hidrofil.
 FAKTOR FISIOLOGIK DAN PATOLOGIK SEDIAAN 2. Fisiologi
PARENTERAL TERUTAMA DALAM PROSES ABSORBSI OBAT
• Aliran Darah dari area yg disuntikan  kecepatan absorbsi.
FISIOLOGI-ANATOMI • Pengaruh suatu obat terhadap obat lainnya (interaksi obat).
Contoh: obat yg menyebabkan vasokontriksi / vasodilatasi.
1. INTRA VENA Pada Odontologi:
o bius lokal yg diberikan bersama Nor-adrenalin (Vasokontriktor)
• Biasanya vena di daerah Antecubital (dibagian depan siku). membatasi absorbsi dan memperpanjang efek pd tempat penyuntikan.
o Sebaliknya Vasodilator Metakolin  meningkatkan absorbsi obat yg
- Pembuluh darah Vena : besar, di permukaan, dan mudah dilihat. diberikan bersamanya.
• Cara memasukan jarum: o Gerakan, meningkatkan dan mempercepat absorbsi z.a yg disebabkan
oleh peningkatan pengaliran darah setempat.
- Ujung yg miring hadap ke atas & ujung yg tajam hadap ke vena.
o Tempat injeksi (terutama i.m).
- Dengan teknik aseptis
Laju penyerapan z.a yg disuntikkan secara s.c tergantung pd:
• Bahaya:
 permeabilitas kapiler darah.
- Terbentuknya trombus (gumpalan darah) akibat rangsangan
jarum pd dinding vena terutama bila cairan obat mengiritasi.  aliran darah dr area yg disuntikkan.
- Trombus  embolus  Emboli  kepadatan jaringan di tempat penyuntikan dan di sisi lain tergantung laju
pelepasan z.a sediaan.
- Embolisme  penyumbatan pembuluh darah oleh embolus (zat asing) yg
terbawa mll aliran darah. Mekanisme Difusi Pasif menentukan proses penyerapan molekul yg larut-lemak
(sampai BM 3.000) dan yg intensitasnya merupakan fungsi dari koefisien partisi
• Bisa untuk volume besar/kecil. lemak-air.
• Volume tetesan : 2 – 3 ml/menit. 3. Formulasi
2. INTRA MUSKULAR
Efek tidak secepat IV, biasanya lebih lambat.
Absorbsi larutan > suspensi & sediaan air > minyak. SEDIAAN PARENTERAL
Pada otot rangka. FAKTOR TEKNOLOGI FORMULASI
Dibentuk oleh otot bergaris & mempunyai vaskularisasi yg sangat byk (setiap 20
mm3 otot terdiri atas 200 otot bergaris dan 700 kapiler darah). SEDIAAN PARENTERAL
• Aliran darah tergantung pd posisi anatomik otot di tempat penyuntikan   Sediaan steril yg dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi, infus, atau
distribusi obat mjd lbh sempurna bila aliran darah bertambah besar. implan dalam tubuh.
Contoh: kadar Lidokain dlm plasma setelah penyuntikan i.m di otot lengan  Contoh rute  iv, sc, & im
lbh tinggi dibandingkan bila penyuntikan di otot kaki.
KEUNTUNGAN RUTE PEMBERIAN PARENTERAL
• Jumlah serabut saraf pada jaringan muskuler lebih sedikit dibanding
jaringan s.c  penyuntikan i.m kurang terasa sakit dibandingkan 1. Memberikan efek yg cepat.
penyuntikan s.c.
2. Tidak melalui First Pass Effect.
Biasanya di otot gluteus maksimus (pantat), otot deltoid (lengan atas).
3. Dapat diberikan pd pasien tidak sadar, atau tdk dapat dgn cara pemberian lain /
• Pada bayi, otot di gluteus blm berkembang dgn baik  i.m di otot deltoid, per oral.
otot midlateral (di paha).
4. Kadar obat dalam darah hasilnya lebih bisa diramalkan.
• Kerusakan akibat i.m: hematoma, emboli, terkelupasnya kulit, kerusakan
saraf. 5. Dapat untuk obat yg rusak bila diberikan secara per oral (ketidakstabilan obat
dlm sal. cerna atau peruraian obat oleh enzim pencernaan dlm usus.
• Volume penyuntikan umumnya 5 ml (di gluteal), 2 ml (di deltoid).
contoh:
3. SUB KUTAN (SC)
o Insulin diberikan sc / im (protein drug).
• Di bawah permukaan kulit. o Eritropoetin & hormon pertumbuhan (somatrophin) diberikan im.
• Umumnya di jaringan interstitial dgn struktur yg kendor atau berlapis KERUGIAN RUTE PEMBERIAN PARENTERAL
(lengan bawah, paha, atau pantat).
1. Susah dikeluarkan apabila sudah masuk ke dalam tubuh, terutama jika tjd kasus
• Membentuk suatu berkas serabut kolagen dan serabut elastik yg toksisitas.
mengandung byk Elastin.
2. Harga relatif lebih mahal.
• Obat yg mengiritasi, larutan suspensi kental sebaiknya tidak dengan sc 
menimbulkan sakit, lecet, abses. KARAKTERISTIK SEDIAAN PARENTERAL

• Aliran darah di jaringan SC rendah (sekitar 1 ml/100gram jaringan/menit) 1. STERIL

Volume suntikan jarang > 2 ml.  Bebas dari mikroorganisme, a.l: pyrogen/bakteri.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS  Efek farmakologis yg ditimbulkan jika ada kontaminasi pyrogen/bakteri, a.l:
fever, malaise, headache
1. Fisikokimia
2. BEBAS DARI PARTIKEL YG BERUKURAN BESAR (FREE FROM
PARTICULATE MATTER)

 yi: partikel yg melayang (mobile), tidak larut dlm sediaan parenteral.

 Idealnya sediaan parenteral  jernih dan tidak tdk ada partikel yg dpt dilihat
dgn mata telanjang.
  Standar USP, perhitungan partikel dilakukan dgn electronic liquid-borne  Aluminium oleat.
particle counter with light-obscuration sensor
 Aluminium monopalmitat.
Pada sediaan volume kecil (<100ml) tidak lebih dari 1000 partikel
perkontainer dgn diameter 10 µm dan/atau diameter 25 µm.  Kalsium dan magnesium stearat

Pada sediaan volume besar tidak lebih 50 partikel per-ml dengan diameter  Aluminium aralkilfosfat.
10 µm dan/atau diameter 25 µm.
 Metilsellulose.
3. STABIL SECARA FISIKA DAN KIMIA DALAM KURUN PERIODE
TERTENTU  pektin

Hal ini menentukan bahwa sediaan steril akan berada dalam bentuk cair atau PENGENDAPAN ZAT AKTIF PADA TEMPAT PENYUNTIKAN
serbuk
 dikarenakan:
Larutan IV dpt diberikan sbg:
a. pengaruh perbedaan pH antara pembawa dgn cairan biologik.
o IV bolus (diinjeksikan semua sekaligus).
o Infus IV lambat (drip) melalui suatu vena ke dalam plasma. b. Pengaruh pengenceran sediaan oleh cairan interstitial.

JENIS SEDIAAN  Pengendapan memperpanjang aksi zat aktif.

 CAIR contoh: anestesi lokal. ukuran partikel tdk dpt dikendalikan dan campuran
pelarut organik sering menyebabkan terjadinya peradangan.
- contoh : Cairan infus (NaCl 0,9% (normal saline), Neurobion injeksi,
Lidocaine) EVALUASI BIOFARMASETIK OBAT YG DIBERIKAN PARENTERAL

 SERBUK 1. menentukan waktu aksi yg diharapkan (fungsi dr karakteristik farmakokinetik

senyawa dan tujuan pengobatan)
- harus direkonstitusi terlebih dahulu 2. mempertimbangkan faktor yg berpengaruh yaitu; pemilihan bahan pembawa
yg memberikan hasil yg lebih mendekati harapan dan ketercampuran fisiko-
- contoh: Antibiotika (Ampicillin , Cefadroxil) kimia bahan tambahan dgn molekul z.a.
3. kontrol in vivo peningkatan kadar dlm darah pd hewan dan dilanjutkan dgn
 TABLET SUSUK / IMPLAN pengujian pd manusia.

PENGARUH PEMBAWA THD KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN EVALUASI

PARENTERAL
1. Uji Stabilitas Fisiko-kimia
1. LARUTAN DALAM AIR (Aqueous Solution)
 Penampilan fisik spt: warna, bau, rasa, konsistensi
 Penambahan bhn makromolekul larut air ke dalam larutan dgn pelarut air,
memperlama waktu-aksi zat aktif.  Viskositas, homogenitas

contoh:  Perubahan kandungan zat

 Polivinilpirolidon memperlama aksi Insulin dan Gonadotropin korionat. Diuji pd rangkaian kondisi spesifik tertentu (suhu, pH, intensitas cahaya, dan
konsentrasi obat pd selang waktu tertentu)
 Gelatin dan karboksimetilsellulosa
2. Uji Mikrobiologi
 Makromolekul meningkatkan kekentalan cairan  menghambat laju difusi 3. Uji Invivo
z.a ke cairan interstitial, dgn cara :

- membentuk kompleks yg sukar larut / sukar diserap.

- menghambat metabolisme senyawa oleh enzim proteolitik.
2. SUSPENSI DALAM AIR (Aqueous Suspension)
 penyuntikan suspensi dlm air dpt memperlama aksi obat (tergantung ukuran
partikel)  makin besar diameter partikel (sampai 100 µm), waktu-aksi
obat makin panjang.
 Partikel berukuran yg lebih besar menyulitkan penyuntikan dan
menimbulkan rasa sakit.
SEDIAAN TOPIKAL- faktor teknologi formulasi
Absorbsi obat perkutan dipengaruhi oleh:
1. Struktur kulit
 stratum corneum dpt menjadi depot/reservoir untuk obat yg diberikan secara
topikal; ini telah dibuktikan dengan pemberian secara topikal
glukokortikosteroida, terutama fluorokortikosteroid.
 Lamanya stratum corneum berfungsi sebagai depot yakni 7-8 hari.
2. Difusi pasif

 penambahan makromolekul yg larut air ke dlm suspensi dpt meningkatkan Pergerakan / penembusan molekul obat melalui kulit sebagian besar dengan
stabilitas sediaan  akan menambah waktu-aksi. cara difusi pasif

contoh: 3. Karakteristik kelarutan obat

 Bahan obat untuk dapat diabsorbsi secara perkutan ialah bahan yg larut
metilsellulosa, Na-karboksimetilsellulosa, Na-alginat, gelatin dan dekstran dalam lemak dan dalam air (koefisien partisi lemak/air).
--> meningkatkan kekentalan sediaan.  Kecepatan difusi obat untuk melewati kulit tergantung pada koefisien partisi
lemak/air; kecepatan difusi paling besar bila ratio distribusi lemak (atau
 peningkatkan kekentalan sediaan  memudahkan penyuntikan krn suspensi pelarut lemak) dan air antara 1 & 2.
mjd lebih cair ketika flakon dikocok. 4. Konsentrasi obat dalam bentuk sediaan
3. LARUTAN DAN SUSPENSI DALAM MINYAK (Oleaginous solution and Penetrasi obat melalui kulit dipengaruhi oleh konsentrasi obat dalam
Oleaginous suspension) sediaannya, disamping koefisien difusi dari molekul obat dan kelarutan obat
dalam vehicle atau bahan pembawa yg dipergunakan untuk formulasi obat.
 pelepasan z.a dari larutan dan suspensi dlm pembawa minyak lebih sulit
dibandingkan dgn pembawa air. 5. Hidrasi kulit
 Dalam hal penetrasi obat melalui kulit, hidrasi secara fisik mengubah
 Kekentalan larutan sediaan bertambah. jaringan kulit dan mengakibatkan perubahan dalam koefisien difusi serta
aktivitas obat yg akan berpenetrasi, sehingga mempercepat obat melalui
contoh: kulit.
 Rintangan utama penetrasi obat melalui kulit terletak pada lapisan keratin
 Aluminium stearat pd penisillin.
dari stratum corneum.
  Salep yang mengandung cukup air untuk hidrasi lapisan keratin : misalnya
dasar emulsi minyak air (o/w) akan meningkatkan penetrasi perkutan dari
obat-obat tertentu.
6. Basis pembawa obat
Perpindahan obat dari basis ke epidermis selain dipengaruhi oleh koefisien
partisi dari obat antara fase lemak air juga ada pengaruh aktivitas
termodinamik, difusifitas dan kelarutan obat dalam basis dan kulit.
7. Kondisi Kulit
Kondisi atau keadaan kulit sangat menentukan penetrasi obat. Kulit yg rusak
karena luka, tergores, lecet, melepuh akan menyebabkan obat lebih mudah
melewati epidermis dibanding kulit yg normal/utuh.
Permeabilitas meningkat dengan adanya luka pada kulit.
8. Kehadiran bahan/zat pendorong penetrasi
 Pada formulasi obat luar bila dikehendaki adanya penetrasi, sering
ditambahkan suatu bahan/zat yg dapat mendorong/meningkatkan penetrasi
obat melalui kulit masuk ke dalam tubuh.
 Diantaranya adalah :
o DMSO: dimetilsulfoksida
o DMA: dimetilasetamida
o DMF: dimetilformamida
o solven organik spt alkohol, benzena, ether  bahan-bahan ini dpt
melarutkan lemak di stratum corneum.
 Ionoforesis (Ionophoresis)
 penyerapan perkutan senyawa kimia dpt terdisosiasi dan dpt ditingkatkan
secara Ionoforesis, yakni pengaliran listrik (0,5 – 1 mA/cm2) secara terus
menerus melintasi kulit yg diolesi.
 Elektroda aktif yg diletakkan pd daerah pengolesan adalah anoda untuk
molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekul bermuatan negatif.
 Meningkatkan penyerapan ion-ion (kalsium, fosfat, natrium, fluor), juga
obat-obat seperti pilokarpin dan tiroksin.
Contoh obat yg efektif diberikan secara transdermal
 Nitrogliserin untuk profilaksis angina pectoris;
 Steroid seperti Oestradiol;
 Klonidin untuk hipertensi;
 Analgesik seperti Piroksikam, metilsalisilat, Niflumic Acid;
 Skopolamin transdermal dpt ditempelkan pd kulit di belakang telinga untuk
mencegah mual pada mabuk kendaraan, dll.
OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN PERKUTAN
1. SIFAT FISIKO-KIMIA
Kemampuan penembusan dan penyerapan obat perkutan tergantung pada sifat
fisiko kimia.
Faktor-faktor fisiko-kimia:
1. Tetapan Difusi
Tetapan difusi suatu membran berkaitan dgn tahanan yg menunjukkan
keadaan perpindahan. Tetapan difusi merupakan fungsi bobot molekul
senyawa dan interaksi kimia dengan konstituen membran, juga tergantung
pada kekentalan media dan suhu. Senyawa dgn BM rendah akan berdifusi
lebih cepat dibanding senyawa dgn BM tinggi, paling tidak karena membentuk
ikatan dgn konstituen membran  jumlah yg diserap akan lebih banyak.
Contoh : trimetilfosfat BM 140, diserap 3x lebih banyak dibandingkan
triisopropilfosfat BM 224.
Tetapan difusi berkurang bila polaritas molekul meningkat (oestron dan
oestradiol). Gugus polar mendorong pembentukan ikatan berenergi cukup
besar antara molekul dgn komponen membran (ikatan kovalen, elektrostatik,
ionik, hidrogen, van der waals)  jumlah yg diserap lebih sedikit.
contoh :
molekul asam stearat, pembentukan ikatan bersifat irreversibel 
proses penyerapan dihambat, senyawa bergerak ke permukaan kulit
(pengelupasan).
 molekul dodesil sulfat, steroid anti radang dan organofosfat, ikatan
bersifat reversibel, secara perlahan molekul dibebaskan menuju ke
lapisan yg lebih dalam.
2. Konsentrasi zat aktif
Bila zat aktif dgn konsentrasi tinggi di oleskan pd permukaan kulit, maka dpt
tjd perubahan struktur membran  kemungkinan tjd perubahan koefisien
partisi antara pembawa dgn sawar kulit.
3. Koefisien partisi
Koefisien partisi ditentukan dari percobaan dgn menggunakan campuran dua
fase, yaitu air dan pelarut organik yg tdk campur dgn air
Koefisien partisi yg mendekati satu menunjukkan molekul bergerak dlm
jumlah yg sama menuju lapisan tanduk dan pembawa.
Senyawa yg mempunyai afinitas sangat tinggi terhadap pembawanya tidak
dapat berdifusi dlm lapisan tanduk.
2. PEMILIHAN PEMBAWA
Tujuan :
1) Dapat mengubah struktur sawar kulit dan meningkatkan penyerapan senyawa yg
terkait.
2) Pemilihan pembawa yg sesuai  bahan aktif dpt berdifusi dgn mudah ke dlm
struktur kulit.
1) Kelarutan dan Keadaan Termodinamika
Kelarutan
 Etanol yg larut dlm air mpy tetapan permeabilitas yg lbh tinggi bila dicampur dgn pembawa
berminyak, dan mpy afinitas yg lebih rendah dibandingkan bila berada dlm pembawa berair.
 Afinitas suatu molekul thd pembawanya akan lebih kecil bila konsentrasi pembawanya mjd
lebih tinggi.
contoh: pelepasan yg lebih sedikit dari isopropil miristat senyawa fluosinolon asetonida dlm
campuran propilen glikol-air yg dipekatkan dgn Carbopol-934/isopropanolamin.
Keadaan termodinamika
 Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk dapat dinyatakan sbg
fungsi koefisien aktivitas termodinamika.
 Diharapkan senyawa yg dioleskan pd kulit mempunyai aktivitas termodinamika yg besar
agar jumlah yg diserap dapat maksimal.
 Bila molekul obat berbentuk kompleks yg larut dalam pembawa, misalnya kompleks asam
salisilat dan propilen glikol, maka aktivitas termodinamikanya sangat rendah dan jumlah yg
diserap sangat kecil.
2) Surfaktan dan Emulsi
Surfaktan
 Penembusan ke dlm struktur lapisan tanduk beberapa senyawa antibakteri dapat
ditingkatkan dgn penambahan surfaktan anionik.
 Contoh : Pemakaian sabun yg mengandung heksaklorofen (antibakteri topikal) dpt
meningkatkan retensi epidermis bakterisida tsb, namun retensinya berkurang bila digunakan
sabun padat tanpa deterjen  terjadi perubahan cara penembusan heksaklorofen yaitu
penembusan melalui kulit yg dikendalikan oleh folikuler dan kelenjar sebasea 
menyebabkan iritasi yg diikuti kerusakan sawar kulit.
 Lapisan tanduk merupakan sawar yg efektif dalam mencegah penembusan sebagian besar
surfaktan. Surfaktan kationik dan non-ionik praktis tidak diserap, namun surfaktan anionik
spt Natrium lauril sulfat dpt melintasi sawar kulit; alkohol-bensena sulfonat terikat dlm
lapisan tanduk tanpa diikuti penembusan ke lapisan kulit yg lebih dalam.
Emulsi
 Keterserapan senyawa obat berkaitan dengan:
pengaruh basis emulsi, terutama sistem emulsi minyak/air (m/a) atau air/minyak (a/m).
.
Koefisien partisi zat aktif dalam emulsi dan lapisan tanduk
 Penyerapan fluosinolon bermakna bila digunakan salep dgn dasar vaseline, makin
berkurang penyerapannya bila digunakan dgn dasar emulsi, krim, dan propilen glikol.
3) Bahan Peningkat Penembusan Zat Aktif
 Pelarut aprotik :
Dimetil-sulfoksida (DMSO)
 Dimetilasetamida (DMA)
Dimetilformamida (DMF)
 DMSO, mempercepat penembusan air, eserin, fluosinolon asetonida,
griseofulvin, hidrokortison.
 DMSO memudahkan penimbunan steroid di dlm lapisan tanduk, selain itu
memberikan efek seperti heksaklorofen (bakterisida).
SEDIAAN TOPIKAL FAKTOR PATOFISIOLOGI
ANATOMI FISIOLOGI KULIT
EPIDERMIS Merupakan lapisan epitel, tebal rata-rata 200µm, dgn sel-sel yg
berdiferensiasi bertahap dari bagian yg lebih dalam menuju ke permukaan dengan
proses keratinisasi.
Dua bagian:
1. Lapisan malfigi  bagian yg hidup, menempel pd dermis.
2. Lapisan tanduk (stratum Corneum)  sekumpulan sel-sel mati yg mengalami
keratinisasi.
DERMIS DAN HIPODERMIS
o Dermis, merupakan jaringan penyangga berserat dgn ketebalan 3-5 mm,
berperan utama sebagai pemberi nutrisi pd epidermis. Anyaman pembuluh darah
dan pembuluh getah bening terletak pada daerah papiler dgn kedalaman 100-200
µm.
o Hipodermis dan jaringan penyangga kendor, mengandung sejumlah kelenjar
lemak dan juga mengandung glomerulus kelenjar keringat.
ANEKSA KULIT
Terdiri atas sistem polisebasea dan kelenjar sudoripori.
 Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada folikel rambut kecuali pada
beberapa daerah yg berbulu jarang dan terletak pada jarak sekitar 500 µm dari
permukaan kulit (kelenjar eksokrin, holokrin dan getah sebum).
Absorbsi obat mll kulit (perkutan/transdermal) terjadi bila obat berpenetrasi masuk
ke dalam kulit dan melalui kulit masuk ke dalam tubuh.
Jalurnya ialah:
1. Celah antara sel dari stratum corneum : terjadi difusi melalui matriks stratum
corneum.
2. Melalui dinding folikel rambut (aneksa kulit).
3. Melalui kelenjar keringat (kelenjar sudoripori).
4. Melalui kelenjar sebum (polisebasea).
5. Menembus sel stratum corneum.
I. SEDIAAN DI TEMPAT ABSORBSI PENYERAPAN/ABSORBSI
Faktor-faktor yg dapat mengubah ketersediaan hayati zat aktif dalam
sediaan yg dioleskan pada kulit:
1. Lokalisasi sawar
Kulit mengandung sejumlah bentukan bertumpuk dan spesifik yg dpt mencegah
masuknya bahan-bahan kimia, disebabkan adanya:
1) Lapisan tipis Lipida pd permukaan kulit.
2) Lapisan tanduk
3) Lapisan epidermis malfigi
2. Jalur Penembusan
 Kulit, penembusan molekul obat dari luar ke bagian dalam kulit terjadi secara
difusi melalui lapisan tanduk (stratum corneum) dan melalui kelenjar
sudoripori atau organ polisebasea.
 Aneksa kulit dlm hal ini folikel rambut, kurang efektif dibanding lapisan
tanduk. Folikel rambut tidak mempunyai epitel tanduk luar kecuali pd bagian
atas, mulai dari kelenjar sebasea hingga bagian dasar folikel.
 Kelenjar sudoripori, tidak terlibat secara nyata dlm proses penembusan.
Kulit telapak tangan dan kaki dlm jumlah yg sangat byk 500-800 setiap cm2,
tidak lebih permeabel dibandingkan dgn bagian tubuh yg lain 200-250 setiap
cm2.
 Polisebasea, Senyawa yg dapat berdifusi mpy bobot molekul kecil dan
bersifat lipofil dengan cepat dapat tersebar dalam lapisan tanduk dan dalam
lipida yg terdapat dalam kelenjar sebasea.
3. Penahanan dalam struktur permukaan kulit dan penyerapan perkutan.
 penumpukan senyawa yg digunakan setempat pd struktur kulit, terutama pd
lapisan tanduk (stratum corneum).
 Disebabkan karena dlm struktur kulit terdapat suatu daerah depo (lapisan
tanduk epidermis, dermis dan hipodermis), dan dari tempat itulah zat aktif
dilepaskan perlahan.
III. FAKTOR FISIOLOGIK YANG MEMPENGARUHI PENYERAPAN
PERKUTAN
Keadaan dan Umur Kulit
Kulit utuh merupakan suatu sawar difusi yg efektif dan efektivitasnya
berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan sel-sel tanduk.
Pada keadaan dermatosis dgn eksim, psoriasis, dermatosis seborheik, maka
permeabilitas kulit akan meningkat.
Kadar hidrokortison yg melintasi kulit akan berkurang bila lapisan tanduk
berjamur dan lain meningkat pd kulit dengan eritematosis.
Difusi kulit juga tergantung pd umur subyek, kulit anak-anak lebih permeabel
dibandingkan kulit orang dewasa.
Aliran Darah
Perubahan debit darah ke kulit secara nyata mengubah kecepatan penembusan
molekul.
Bila kulit luka atau bila zat aktif digunakan secara Ionoforesis, jumlah yg
menembus jauh lebih byk dan peranan debit darah mjd faktor yg menentukan.
Pemakaian setempat kortikosteroid  penyempitan pembuluh darah kulit 
mengurangi kapasitas alir darah  mendorong efek depo.
Penyerapan perkutan testosteron berkurang dengan nyata bila digunakan
setelah pengolesan 6-metil prednisolon.
Tempat Pengolesan
Jumlah yg diserap untuk suatu molekul yg sama, akan berbeda tergantung
pada anatomi tempat pengolesan : kulit dada, punggung, tangan, atau lengan.
Perbedaan ketebalan terutama disebabkan ketebalan lapisan tanduk (stratum
corneum), berbeda pd setiap bagian tubuh, tebalnya beragam antara 9 µm
untuk kulit kantung zakar sampai 600 µm untuk kulit telapak tangan dan kaki.
beragamnya ketebalan membran pada satu sisi menyebabkan peningkatan
waktu laten yg diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi pd
lapisan tanduk, di sisi lain menyebabkan pengurangan aliran darah.
Permeabilitas kulit terhadap suatu senyawa akan meningkat secara berurutan
setelah pengolesan pada kulit telapak tangan dan kaki, di atas kulit lengan,
kulit perut dan akhirnya kulit rambut atau kulit kantung zakar.
Kelembaban Suhu
 Kandungan air dlm lapisan tanduk rendah 5-15%, dapat ditingkatkan sampai
50% dgn pengolesan suatu bhn pembawa yg dpt menyumbat : vaselin, minyak
atau plester impermeabel.
 Stratum corneum yg lembab mempunyai afinitas yg sama thd senyawa-
senyawa yg larut dlm air atau dlm lipida. Hal ini disebabkan oleh struktur
histologi sel tanduk dan terutama oleh helai-helai keratin yg dpt mengembang
dlm air dan pd media lipida amorf yg meresap di sekitarnya.
 Penggunaan plester impermeabel menyebabkan peningkatan luas permukaan
kulit sebesar 17%, juga peningkatan suhu setempat dan kelembaban relatif 
meningkatkan retensi kulit dan penyerapan perkutan beberapa obat.
 Secara in vivo, suhu kulit yg diukur pd keadaan normal relatif tetap dan tidak
berpengaruh pd penyerapan.
 Secara in vitro, pengaruh suhu dpt diatur untuk meningkatkan penyerapan.